專利名稱：苯并呋喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并呋喃衍生物，它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。首先，本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物(例如水合物)或可代謝的不穩(wěn)定酯
其中R1表示氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或COR2的基團(tuán);
Ar表示基團(tuán)
R2表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán);
R3表示選自-CO2H、-NHSO2CF3或C-連接的四唑基的基團(tuán);
R4和R5彼此可以相同或不同，表示氫原子或鹵原子或C1-6烷基;
Het表示基團(tuán)
當(dāng)以順時(shí)針或逆時(shí)針方向標(biāo)明時(shí)，A表示選自以下的基團(tuán)
R6表示氫原子或選自C1-6烷基、C2-4鏈烯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷基的基團(tuán);
R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分別表示氫原子或鹵原子或選自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、氟代C1-6烷基、-(CmH2m)R9、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12的基團(tuán);
R8a和R8b可以相同或不同，分別表示氫原子或選自C1-6烷基、C3-6鏈烯基、-COR13、-SO2R13或-(CH2)qR14的基團(tuán);
R9表示羥基或C1-6烷氧基;
R10表示氫原子或選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán);
R11表示氫原子或C1-6烷基;
R12表示氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán);
R13表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán);
R14表示選自羥基、C1-6烷氧基、-CO2R17或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán)R15和R16可以相同或不同，分別表示氫原子或C1-4烷基或-NR15R16可形成一個(gè)具有5或6個(gè)環(huán)原子并在環(huán)上任意地含有一個(gè)氧原子的飽和雜環(huán);
R17表示氫原子或C1-6烷基;
m表示1-6的整數(shù);
n表示零或1-4的整數(shù);
p表示1-4的整數(shù);和q表示1-4的整數(shù)。
當(dāng)通式(Ⅰ)化合物是光學(xué)活性化合物時(shí)，所述式(Ⅰ)包含所有對映體、非對映異構(gòu)體及其含有外消旋物的混合物。當(dāng)本發(fā)明化合物含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵時(shí)，它們可以順式或反式構(gòu)型存在。另外，當(dāng)存在此種幾何異構(gòu)體時(shí)，式(Ⅰ)包括其混合物。
本發(fā)明還包括在其范圍內(nèi)的通式(Ⅰ)化合物的溶劑化物，特別是其水合物。
當(dāng)上述定義中，作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的術(shù)語“烷基”、“烷氧基”或“烷硫基”意思是基團(tuán)可是直鏈或支鏈的。作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的術(shù)語“鏈烯基”意思是基團(tuán)是直鏈或支鏈的并且至少含有一個(gè)碳-碳雙鍵。另外，當(dāng)R8a或R8b表示C3-6鏈烯基時(shí)，碳-碳鍵不應(yīng)與通式(Ⅰ)中Het表示的基團(tuán)共軛。作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的術(shù)語“環(huán)烷基”可以是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語“鹵素”意思是指氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語“氟代C1-6烷基”意思是指其中一或多個(gè)氫原子被氟原子取代的C1-6烷基，例如，-CH2CF3。
術(shù)語-(CmH2m)R9意思是指在基團(tuán)的任一碳原子上可被R9表示的取代基取代的直鏈或支鏈的烷基，例如，-CH2R9、-CH2CH2R9、-CH(CH3)R9或-C(CH3)2R9。基團(tuán)中的R9位于末端碳原子上，例如，-CH2R9、-CH2CH2R9或-CH2CH2CH2R9，在此處也可以用基團(tuán)-(CH2)mR9表示。
在上述定義中，當(dāng)-NR15R16表示飽和雜環(huán)時(shí)，其可含有5或6個(gè)環(huán)原子，其中的一個(gè)可以是氧原子。合適的雜環(huán)基是1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-嗎啉基。
特別優(yōu)選的一組通式(Ⅰ)化合物是其中R6表示氫原子或C1-5烷基、C3-5鏈烯基、C1-5烷氧基、C3-5環(huán)烷基或C3-5環(huán)烷基C1-2烷基的化合物。特別優(yōu)選的是那些其中R6是C2-4烷基(特別是乙基、正丙基或正丁基)的化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的一組通式(Ⅰ)化合物是其中R1表示氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基基團(tuán)的并且特別是鹵原子，尤其是溴的化合物。
優(yōu)選的另外一組通式(Ⅰ)化合物是其中A表示選自下列基團(tuán)的化合物。
特別優(yōu)選的是A表示下列基團(tuán)的通式(Ⅰ)化合物
進(jìn)一步優(yōu)選的一組通式(Ⅰ)化合物是其中R7a、R7b、R7c和R7d分別表示氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、-(CH2)mR9或-(CH2)nCOR10的基團(tuán)的化合物。特別是，R9表示羥基或C1-6烷氧基并且優(yōu)選地是羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，尤其是羥基或甲氧基。特別是，R10表示氫原子或羥基、C1-6烷氧基或-NR15R16基團(tuán)(特別是其中R15和R16分別表示氫原子或C1-4烷基)，并且優(yōu)選地是氫原子或羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，尤其是氫原子或羥基或甲氧基，并且m是1或2和n是零、1或2。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)例中，R7a、R7b、R7c和R7d、分別表示氫或氯原子或選自甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2和-CONHCH3的基團(tuán)。
進(jìn)一步優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是其中R7a、R7b、R7c和R7d分別表示氫或氯原子或選自甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2、-CONHCH3-CH(CH3)OH或更優(yōu)選地是-C(CH3)2OH基團(tuán)的化合物。
較合適地是，在通式(Ⅰ)化合物中，基團(tuán)Het-CH2-連接在苯并呋喃環(huán)的5-位或6-位上，特別是在5-位上。
更合適地是，通式(Ⅰ)化合物中，R4和R5可分別表示氫原子或鹵原子。特別是R4和R5分別表示氫原子。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔-3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
及其生理上可接受的鹽、溶劑化物以及可代謝的不穩(wěn)定酯。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物包括3-〔〔3-溴-2-(2-羧苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;
N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2，2，2-三氟甲基氨磺酰;
3-〔〔3-溴-2-(2-羧苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
及其生理上可接受的鹽、溶劑化物以及可代謝的不穩(wěn)定酯。
本發(fā)明更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物包括3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5-羥甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;
2-(3-溴-5-〔(2-乙基-5-羥甲基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
及其生理上可接受的鹽、溶劑化物以及可代謝的不穩(wěn)定酯。
式(Ⅰ)化合物生理上可接受的酸加成鹽可以由無機(jī)或有機(jī)酸衍生出來。這種鹽的實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、甲基磺酸鹽或三氟乙酸鹽。
化合物也可以與合適的堿形成鹽。這種鹽的實(shí)例是堿金屬(例如鈉或鉀)、堿土金屬(例如鈣或鎂)、銨和取代的銨(例如二甲基銨、三乙基銨、2-羥乙基二甲基銨、哌嗪鎓、N，N-二甲基哌嗪鎓、四乙基銨、哌啶鎓、1，2-亞乙基二銨和膽堿)。
可以理解，在藥物上應(yīng)用時(shí)，上述所指的鹽應(yīng)是生理上可接受的，而其它的鹽可用于例如通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽的制備上。
更可以理解的，通式(Ⅰ)化合物可被化學(xué)改性成在體內(nèi)(例如通過酶攻擊)能提供通式(Ⅰ)母體化合物的化合物形式。這種前藥可以是例如生理上可接受的可代謝的不穩(wěn)定的酯衍生物。
例如，通式(Ⅰ)化合物母體中的任意的羧基，可先對分子中含有的其它反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，然后對其進(jìn)行酯化得到。這種酯的實(shí)例包括低級(jí)烷基酯(例如甲基或乙基酯)、鏈烯基酯(例如乙烯基或烯丙基酯)、鏈炔基酯(例如乙炔基或丙炔基酯)、烷氧基烷基酯(例如甲氧甲基或2-甲氧乙基酯)，烷硫基烷基酯(例如甲硫甲基酯)，鹵代烷基酯(例如2-碘乙基或2，2，2-三氯乙基酯)，鏈烷酰氧烷基酯(例如乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基或新戊酰氧甲基酯)、烷氧羰氧基烷基酯(例如1-乙氧羰氧乙基或1-甲氧羰氧乙基酯)，芳酰氧基烷基酯(例如苯甲酰氧甲基或1-苯甲酰氧乙基酯)、取代或未取代的芳烷基酯(例如芐基或4-酰氨基芐基酯)，取代或未取代的氨基烷基酯(例如氨基乙基或2-N，N-二甲氨乙基酯)或羥基烷基酯(例如2-羥乙基或2，3-二羥丙基酯)。
除了上述酯衍生物外，本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的其它的生理上可接受的等價(jià)物形式的通式(Ⅰ)化合物，即如可代謝的不穩(wěn)定酯的在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰ)母體化合物的生理上可接受的化合物。
其次本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯在治療上的應(yīng)用。
特別是，本發(fā)明化合物可用于高血壓(例如原發(fā)性、惡性或抵抗性高血壓，口服避孕藥、主動(dòng)脈縮窄或腎血管疾病引起的高血壓)以及肺高血壓的治療或預(yù)防。
本發(fā)明化合物還可用于充血性心力衰竭、急性或慢性心力衰竭、主動(dòng)脈瓣閉鎖不全或心機(jī)能不全、心肌梗塞形成后、腎機(jī)能不全和腎衰竭(例如作為受糖尿病影響的腎病、腎小球性腎炎、硬皮病或腎危象的結(jié)果)、蛋白尿癥、Batter綜合癥、繼發(fā)性醛甾酮過多綜合癥、Reynaud綜合癥、腦血管閉鎖不全、末梢血管疾病、受糖尿病影響的視網(wǎng)膜病、動(dòng)脈粥樣化形成的治療或預(yù)防以及可用于改善血管的順應(yīng)性。
它們也有可能用于識(shí)別障礙如癡呆(例如阿爾茨海默病)和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如焦慮癥、精神分裂癥、抑郁癥以及酒精或藥物(例如可卡因)依賴性的治療。
另一方面，本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯在治療上述疾病，特別是治療高血壓上的應(yīng)用。
另一方面，本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯用于生產(chǎn)治療上述疾病，特別是治療高血壓的治療劑。
另一方面，本發(fā)明提供了治療上述疾病，特別是治療高血壓的方法，此方法包括給需要此種治療的患者施予治療有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯。
可以理解的是，通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩(wěn)定酯較有利地是可以與一種或多種其它治療劑結(jié)合，此治療劑例如利尿藥和/或不同的抗高血壓藥如β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑或血管緊張素酶抑制劑。顯然，這種結(jié)合治療構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
更可以理解的是，此處所指的治療可以引伸為預(yù)防以及治療和減輕所確認(rèn)的病癥。
當(dāng)通式(Ⅰ)化合物可作為原料藥施用成為可能時(shí)，較優(yōu)選地是作為藥劑的活性成分存在。
通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽、溶劑化合和可代謝的不穩(wěn)定酯可以配制成適于施用的任何一種常規(guī)形式，并且在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括適用于人或用作獸藥的包括至少一種通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯的藥物組合物。此種組合物可以以常規(guī)方法與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑混合的形式使用。一種或多種載體必須是“可接受的”，其含義是可與制劑中其它成分相容并對其受者無害。
這樣，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以配制成適于口服、面頰用藥、非腸道或直腸給藥或適合于吸入法或吹入法給藥形式的藥劑。優(yōu)選的是口服。
適于口服的片劑和膠囊可含有常規(guī)的賦形劑如粘合劑，例如淀粉膠漿或聚乙烯吡咯烷酮;填充劑，例如乳糖、微晶纖維素或玉蜀黍淀粉;潤滑劑，例如硬脂酸鎂或硬脂酸;崩解劑，例如馬鈴薯淀粉、croscarmellose sodium或淀粉羥乙酸鈉;或潤濕劑如十二烷基硫酸鈉。根據(jù)本專業(yè)公知的方法可以將片劑包衣?？诜后w制劑可以是例如水或油狀懸浮劑、溶液、乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者可以以使用前再與水或其它合適的載體組成的無水制品存在。此液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑如懸浮劑，例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿或羧甲基纖維素;乳化劑，例如，山梨聚糖單油酸酯;非水載體(其可包括食用油)，例如丙二醇或乙醇;和防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨醇酸?；衔锘蛩鼈兊柠}或酯也可以配制成例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑。用于面頰用藥的組合物可以是用常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
適宜地，片劑以及膠囊可以制成持續(xù)釋放劑的形式，例如在數(shù)小時(shí)內(nèi)，它們可以提供可控制連續(xù)釋放的本發(fā)明化合物。
通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽、溶劑化物和可代謝的不穩(wěn)定酯可被配制成可通過集合藥團(tuán)注射或連續(xù)灌輸非腸道給藥的配劑并且其可以以在安瓿中的單位劑量形式或以在添加了防腐劑的容器中的多重劑量形式存在。組合物可以是在油或水的載體中的懸浮劑、溶液或乳劑形式，并可以含有如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配劑。另外，活性成分也可以是在使用前與合適的載體例如無菌的無熱原的水再構(gòu)成的粉末形式。
對于吸入法給藥，較便利地是，本發(fā)明化合物與所用合適的推進(jìn)劑一起由加壓的容器或噴霧器給藥的氣溶膠噴霧劑形式釋放出，推進(jìn)劑例如二氯二氟代甲烷、三氯代氟甲烷、二氯四氟乙烷或其它合適的氣體。至于加壓的氣霧劑的劑量可以通過閥測量的釋放量而確定。
另外，對于吸入法或吹入法給藥，本發(fā)明化合物可以是干粉劑組合物的形式，例如化合物和合適的粉劑基質(zhì)如乳糖或淀粉混合的粉劑。粉劑組合物可以單位劑量形式存在，例如明膠膠囊或彈射劑，或可借助于吸入器施用粉劑的發(fā)泡藥包。
本發(fā)明的藥物配劑也可以含有其它活性成分如抗菌劑或防腐劑。
可以理解的是，用于治療中所需通式(Ⅰ)化合物的量不僅隨著所選擇的具體化合物而不同，還隨著用藥途徑、被治療疾病的種類以及患者的年齡和條件而不同并且基本上由主治醫(yī)師或獸醫(yī)而定。但通常，當(dāng)組合物由劑量單位構(gòu)成時(shí)，較優(yōu)選地是每一單位含有5mg-500mg，當(dāng)口服化合物時(shí)，有利地是服用25mg-400mg活性化合物。對于成人治療上所用日劑量優(yōu)選地是在5mg-3g范圍，更優(yōu)選地是25mg-1g范圍，其可以以1-4次/日劑量施用。
本發(fā)明化合物可以通過下述的許多方法制備，其中除非另有說明，各基團(tuán)如通式(Ⅰ)中定義。
因而，本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)化合物的制備方法(A)，其包括將通式(Ⅱ)化合物
(其中L是離去基團(tuán)，例如鹵原子如氯、溴或碘，或烴基磺酰氧基如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸约癛1和Ar如通式(Ⅰ)中定義)用式(Ⅲ)的咪唑處理
(其中R6和A如通式(Ⅰ)中定義)隨后如下所述，除去其中存在的任何保護(hù)基。
反應(yīng)優(yōu)選地是在堿性條件下進(jìn)行，例如在氫化鈉、碳酸鉀或甲醇鈉存在下進(jìn)行。反應(yīng)較便利地是在溶劑中，如乙腈或如四氫呋喃或二噁烷的醚，如丁酮或甲基異丁基酮的酮，或如二甲基甲酰胺的取代酰胺中，在0℃至溶劑的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行。
在另一個(gè)常規(guī)方法(B)中，通式(Ⅰ)化合物可以通過將通式(Ⅳ)的被保護(hù)的中間體脫保護(hù)獲得
(其中R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定義，條件是至少有一個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)被保護(hù)基保護(hù))。
保護(hù)基可以是任意的常規(guī)保護(hù)基，例如Theodora Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley和Sons Inc.，1981)中所述的。羧基保護(hù)基的實(shí)例包括C1-6烷基如甲基或叔丁基，或C7-10芳烷基如芐基。
當(dāng)R3是四唑基時(shí)，其可以用例如三苯甲基基團(tuán)-C(苯基)3，或?qū)ο趸S基或1-乙氧基乙基保護(hù)。
生成通式(Ⅰ)化合物的去保護(hù)反應(yīng)可以用常規(guī)方法進(jìn)行。例如，芳烷基可以在合適的有機(jī)溶劑中，如醇例如乙醇，在貴重金屬催化劑如鈀或其氧化物在如碳的載體上的存在下，和較合適地是在室溫和常壓下通過氫解反應(yīng)解離。如烷基的羧基保護(hù)基可以在合適的溶劑(例如含水醇如甲醇或乙醇)中，在最高至回流溫度的任意合適的溫度下用如堿金屬氫氧化物的堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)通過水解反應(yīng)解離。另外，對叔丁基保護(hù)基，其可以在合適的溶劑中，如二氯甲烷，用強(qiáng)酸(例如三氟乙酸)處理除去。對于用三苯甲基保護(hù)的四唑基的去保護(hù)反應(yīng)可以在合適的溶劑中，如乙醇，較便利地是在室溫下用三氟乙酸或無機(jī)酸如鹽酸通過酸水解反應(yīng)完成。另外，如果可能，四唑基的脫保護(hù)反應(yīng)可以通過上述的催化氫化作用完成。
在另一個(gè)常規(guī)方法(C)中，通式(Ⅰ)化合物其中基團(tuán)Ar中的取代基R3表示C-鍵合的四唑基，可以由通式(Ⅰa)化合物
(其中，除了基團(tuán)Ar中，R3表示氰基并且在基團(tuán)Het中，R7a、R7b、R7c和R7d中的任一個(gè)都不表示氰基外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定義)通過與合適的疊氮化物的反應(yīng)制得，疊氮化物如疊氮化鈉和疊氮化銨(優(yōu)選地是由疊氮化鈉和氯化銨就地制得)，三烷基-(如三乙基)疊氮化銨(優(yōu)選地是由疊氮化鈉和三烷基胺鹽(例如三乙基胺鹽酸鹽)就地制得)，三烷基甲硅烷基疊氮化物(例如三甲基甲硅烷基疊氮化物)或三烷基錫疊氮化物如三丁基錫疊氮化物，反應(yīng)較便利地是在溶劑中于升高的溫度下如溶劑的回流溫度下1-10天內(nèi)完成，所用溶劑例如二甲苯，醚，例如二甲氧基乙烷或四氫呋喃，或取代的酰胺，例如二甲基甲酰胺。當(dāng)疊氮化物是三丁基錫疊氮化物時(shí)，反應(yīng)通常是在無溶劑存在下于室溫至180℃之間的溫度下完成。此反應(yīng)將遺留下用三丁基錫基團(tuán)保護(hù)的四唑基，其可以很容易地用含水的堿或酸除去。當(dāng)用含水的堿來完成此去保護(hù)反應(yīng)時(shí)，化合物可以用含水的酸處理以生成游離的四唑基。
通式(Ⅰa)化合物可以由式(Ⅸ)化合物和相應(yīng)的苯并呋喃中間體通過在此描述的相似的方法制得。
通式(Ⅰa)中間體化合物及其酸加成鹽是新的并且構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
在另一個(gè)常規(guī)方法(D)中，通式(Ⅰ)化合物，其中基團(tuán)Ar中取代基R3表示-NHSO2CF3，可以由通式(Ⅰb)化合物
(其中，除了基團(tuán)Ar中，R3表示氨基并且在基團(tuán)Het中，R7a、R7b、R7c和R7d中的任一個(gè)都不表示醇基外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定義)在合適的溶劑中，如鹵代烴，例如二氯甲烷或氯仿，在例如三乙胺的堿存在下通過與三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反應(yīng)制備。
通式(Ⅰb)化合物可以由式(Ⅹ)化合物和相應(yīng)的苯并呋喃中間體通過在此描述的相似的方法制得。
或者，通式(Ⅰb)化合物可以在如三乙胺的堿存在下并在如醇(例如叔丁醇)的溶劑中通過用二苯基磷?；B氮化物將其中基團(tuán)Ar中R3是-CO2H的式(Ⅰ)化合物(條件是此羧基是分子中唯一的未保護(hù)羧基)庫爾提斯(Curtius)重排以形成氨基甲酸酯，隨即用常規(guī)方法，例如用鹽酸在如乙醇的溶劑中通過酸水解將氨基去保護(hù)制得。
通式(Ⅰb)的中間體化合物及其酸加成鹽是新的并且構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
在另一個(gè)常規(guī)方法(E)中，通式(Ⅰ)化合物可通過將式(Ⅰc)化合物
(其中R1和Ar如通式(Ⅰ)中定義和Het′表示基團(tuán)
其中R6如通式(Ⅰ)中定義和R18和R19分別表示-CO2R17和NH2;NH2和-CO2R17;-CONH2和-NH2;-NH2和-CONH2或-CO2R17和-CO2R17)用式(Ⅴ(a))-(Ⅴ(d))的化合物中的一種處理(a)R8a-N＝C＝O;
(b)R8a-NH-CONH2;
(c)R7a-C(C1-4烷氧基)3;
(d)H2NNH2(其中R7a和R8a如通式(Ⅰ)中定義)，隨即，如上所述除去其中存在的保護(hù)基而獲得。
可以理解的是，對于本專業(yè)技術(shù)人員，選擇式(Ⅰc)化合物中的取代基R18和R19與已給出結(jié)構(gòu)的式(Ⅴ)相結(jié)合能夠合成出通式(Ⅰ)中由A表示的幾種基團(tuán)。
例如，其中Het表示
的通式(Ⅰ)化合物可以在升高的溫度下通過式(Ⅰc)化合物(其中R18和R19分別表示-CO2R17和NH2或-NH2和-CO2R17)與式(Ⅴ(a))化合物反應(yīng)，或者式(Ⅰc)化合物(其中R18和R19分別表示-CONH2和-NH2或-NH2和-CO2NH2)與式(Ⅴ(b))化合物反應(yīng)制得。
其中Het表示
的通式(Ⅰ)化合物可以在乙酸酐或二甲基甲酰胺存在下通過式(Ⅰc)化合物(其中R18和R19分別表示-CONH2和-NH2或-NH2和-CONH2)與式(Ⅴ(c))化合物反應(yīng)制得。
其中Het表示
的通式(Ⅰ)化合物可以通過將式(Ⅰc)化合物(其中R18和RR19分別表示-CO2R17)與式(Ⅴ(d))化合物反應(yīng)，隨即用例如NaOBr或2，3-二氯代-5，6-二腈基醌(DDQ)將1，2-亞肼基中間體氧化制得。
在上述方法(A)、(B)、(C)、(D)和(E)中，通式(Ⅰ)化合物可以是鹽的形式，通常是生理上可接受的鹽的形式得到。如果需要，用常規(guī)方法可以將此種鹽轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離酸或游離堿。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽可以通過在合適的溶劑存在下，此溶劑例如乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯或醇如甲醇、乙醇或異丙醇，將通式(Ⅰ)化合物與合適的酸或堿反應(yīng)制得。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽也可以用常規(guī)方法由通式(Ⅰ)化合物的其它的鹽，包括其其它的生理上可接受的鹽制得。
通式(Ⅱ)的中間體化合物可以用本領(lǐng)域公知的可將6-元環(huán)上甲基轉(zhuǎn)變成基團(tuán)-CH2L(其中L如上定義)的任何合適的試劑由式(Ⅵ)化合物制得。
例如，當(dāng)L是鹵原子時(shí)，用N-氯代酰胺，叔丁基次氯酸鹽或N-溴代琥珀酰亞胺可將式(Ⅵ)化合物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅱ)化合物。側(cè)鏈的鹵化反應(yīng)可以通過光催化，反應(yīng)可以用合適的人工光源作照明裝置，并且較優(yōu)選地是在如偶氮二異丁腈(AIBN)或過氧化苯甲酰的游離基引發(fā)劑存在下催化。
其中R1是鹵原子，例如溴原子的式(Ⅵ)化合物可以在合適的溶劑如鹵代烴，例如四氫化碳中用例如溴將其中R1表示氫原子的式(Ⅵ)化合物鹵化制得。
式(Ⅵ)化合物可以通過式(Ⅶ)化合物
(其中R1a表示氫原子或選自C1-6烷基C2-6鏈烯基或氟代C1-6烷基的基團(tuán))與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)制得
(其中Z表示溴或碘原子或基團(tuán)-OSO2CF3，R4和R5如通式(Ⅰ)中定義和R3a如通式(Ⅰ)中R3的定義或是其被保護(hù)的衍生物。
式(Ⅶ)化合物首先在降低的溫度下，例如-100℃-0℃之間的溫度，在如醚(例如四氫呋喃)的溶劑中用如正丁基鋰的烷基鋰化合物處理。然后，混合物用如三乙基錫氯化物的三烷基錫鹵化物處理以生成式(Ⅶa)化合物。另外，鋰化物前體可以用如三異丙基硼酸酯的三烷基硼酸酯并且便利地是在至多升高到室溫的溫度下處理，隨即，加入水并將混合物用如硫酸的無機(jī)酸處理生成式(Ⅶa)化合物
(其中Y表示三烷基錫(例如三甲基錫)或硼酸基)。
然后，在如四(三苯膦)鈀(O)的鈀(O)化合物存在下，在如醚(例如二甲氧基乙烷)的溶劑中，并且在如碳酸鈉或氫氧化鉈的堿存在下，將式(Ⅶa)的中間體化合物與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)。反應(yīng)較便利地是在升高的溫度下，如在溶劑的回流溫度下完成。
其中基團(tuán)Ar中取代基R3表示C-鍵合的四唑基的式(Ⅵ)化合物可以用方法(C)中描述的試劑和條件由其中R3表示腈基的式(Ⅵ)化合物的前體制得。
相似地，其中R3a表示C-鍵合的四唑基的式(Ⅷ)中間體可以用例如方法(C)中描述的，本領(lǐng)域公知的方法由式(Ⅸ)化合物制得
(如果必要，隨后可將反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù))。
其中基團(tuán)Ar中取代基R3是-NHSO2CF3的通式(Ⅵ)化合物可以用方法(D)中描述的試劑和條件由其中取代基R3是胺基的式(Ⅵ)化合物前體制得。
相似地，其中R3a表示-NHSO2CF3的式(Ⅷ)中間體可以用如方法(D)中描述的本領(lǐng)域公知的方法由式(Ⅹ)化合物制得
(如果必要，隨后可將反應(yīng)性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù))。
式(Ⅵ)化合物也可以在如氫化鈉或碳酸鉀的堿存在下，通過式(Ⅺ)化合物
(其中R1除了不是鹵素、CHO和COR2外，此處的R2是C1-6烷氧基或-NR12R13，R1如上述定義)與合適取代的式(Ⅻ)的苯反應(yīng)制得
(其中L如上述定義和R3b除了-CO2H和-NHSO2CF3外如式(Ⅷ)中R3a的定義或者是適于隨后轉(zhuǎn)變成四唑基的腈基或者是適于轉(zhuǎn)變成-NHSO2CF3的硝基)。生成式(Ⅵ)化合物的反應(yīng)是兩步反應(yīng)，其每一步都需要至多一當(dāng)量的堿。但是，可以理解地是為了不必分離中間體，反應(yīng)可以在兩當(dāng)量堿的存在下完成。反應(yīng)較便利地是在溶劑中，如醚例如四氫呋喃;醇例如乙醇或者取代的酰胺例如二甲基甲酰胺，在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行。
式(Ⅲ)中間體既是已知化合物也可以利用與已知化合物制備方法相似的方法制得(例如，見“Comprehensive Heterocylic Chemistry”編輯A R Katritzky和C W Rees.)。
通式(Ⅰc)化合物可以用與此處描述的方法(A)相似的方法制得。
可以理解地是，其中R1表示氫或鹵原子的式(Ⅵ)化合物也可以用本領(lǐng)域公知的方法轉(zhuǎn)變成其中R1表示甲基(通過曼尼斯堿的氫解)、-CHO或-COR2(其中R2如通式(Ⅰ)中定義)的式(Ⅵ)化合物，例如在J.A.Joule和G.F.Smith所著“Heterocyclic Chemistry”Van Nostrand Reinhold Company，London(1972)中，在A.Albert所著“Heterocyclic Chemistry”第2版，The Athlone Press，London(1968)中，在A.Mustafa所著“Heterocyclic Compound”，Vol.，29，John Wiley and Sons Inc.，New York(1974)中，在R.C.Elderfield所著“Heterocyclic Compound”，Vol.2，John Wiley and Sons Inc.，New York(1951)中和在A.R.Katritsky和A.J.Boulton所著“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Vol.29，Academic Press，New York(1981)中所描述的方法。
式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)的中間體既是已知化合物也可以用與已知化合物制備方法相似的方法制得。
下列實(shí)施例說明了本發(fā)明。溫度是℃?！案稍锏摹笔侵赣昧蛩徭V干燥。薄層色譜(T.l.c.)是在硅膠上以及柱色譜是用硅膠(除非另有說明，Merck 9385)采用下列其中的一種溶劑系統(tǒng)進(jìn)行，溶劑系統(tǒng)A-乙醚∶己烷，B-乙醚∶石油醚，C-二氯甲烷∶乙醇∶氨，D-二氯甲烷∶乙醚，E-乙酸乙酯∶乙酸，F(xiàn)-乙酸乙酯∶己烷，G-二氯甲烷∶甲醇，H-二氯甲烷∶己烷或1-甲醇∶乙酸乙酯。
所用下列縮寫THF-四氫呋喃;DME-二甲氧基乙烷;AIBN-偶氮二異丁腈，DMF-二甲基甲酰胺;TMEDA-四甲基-1，2-亞乙基二胺;NBS-N-溴代琥珀酰亞胺;DMAP-4-二甲氨基吡啶;DEAD-二乙基疊氮二羧酸酯。
實(shí)例表中所用縮寫Me＝甲基;Et＝乙基;t-Bu＝叔丁基;Tet＝1H-四唑;Tet-p＝2-(三苯甲基)-2H-四唑基;t-BOC＝N-叔丁氧羰基。
中間體15-甲基苯并呋喃-2-硼酸將正丁基鋰(1.7M，35.16ml)滴加到攪拌的TMEDA(9.58ml)和5-甲基苯并呋喃(8.22g)的乙醚(250ml)溶液中，始終維持溫度低于-60℃在45分鐘內(nèi)將溶液溫?zé)嶂良s-10℃并于此溫度下攪拌30分鐘。溫?zé)釙r(shí)形成沉淀，將懸浮液冷卻并加入三異丙基硼酸酯(43ml)，維持溫度低于-60℃。溶液逐漸溫?zé)嶂潦覝睾笥?N Hcl(70ml)停止反應(yīng)?；旌衔镉靡颐?3×50ml)萃取并將合并的有機(jī)萃取液用2N HCl(4×30ml)、水(2×30ml)洗滌，干燥后蒸發(fā)，得橙色固體標(biāo)題化合物(12.75g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶1)，Rf0.3。
中間體22-(5-甲基-2-苯并呋喃基)芐腈于氮?dú)夥罩谢亓鳁l件下，將中間體1(20g)加到攪拌的2-溴芐腈(10.34g)和四(三苯膦)鈀(O)(1.5g)的DME(200ml)和8%NaHCO3(50ml)溶液中。再加入催化劑(1.5g)，繼續(xù)反應(yīng)過夜。將反應(yīng)冷卻至室溫并用乙醚(200ml)稀釋，分出有機(jī)層，用水(3×100ml)洗滌并干燥。過濾并蒸發(fā)，得一白色固體，將其通過色譜法純化，用體系A(chǔ)(1∶9)洗脫，得到白色固體標(biāo)題化合物(10.58g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶9)Rf0.45。
中間體2也可以通過另外的兩步反應(yīng)制備a)2-羥基-5-甲基苯甲醛在氮?dú)夥障乱阅芫S持慢慢回流的速度(約30分鐘)將干無水THF(100ml)中的對甲苯酚(100g)滴加到機(jī)械攪拌下的新制得的乙基溴化鎂〔鎂(25.0g)和溴代乙烷(75ml)〕的THF(500ml)溶液中。30分鐘后加入甲苯(1.21)，隨即加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(125ml)和聚甲醛(70g)，然后將混合物加熱回流16小時(shí)，混合物通過蒸餾濃縮，然后加入鹽酸水溶液(2M，600ml)，加入水(600ml)并將混合物通過“hyflo”過濾。分離有機(jī)相，干燥、過濾后減壓濃縮得棕色油。此油用蒸氣蒸餾，產(chǎn)物用乙醚(1升)從蒸餾物中提取。有機(jī)提取液干燥，過濾并真空濃縮，給出淺黃色淤漿，將其冷至-10℃，用乙醚(預(yù)先冷至-78℃，100ml)研制，迅速過濾并用乙醚(預(yù)先冷至-78℃)洗滌，得到無色針狀標(biāo)題化合物(131.4g)T.l.c.體系A(chǔ)(1∶5)Rf0.5。
b)2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)芐腈氮?dú)夥障聦⒉襟E(a)的產(chǎn)物(130g)的無水DMF(400ml)溶液滴加到機(jī)械攪拌的甲醇鈉(56.2g)的乙醇(400ml)溶液中。20分鐘后，滴加2-(溴甲基)芐腈(182.2g)的無水DMF(400ml)溶液，然后將混合物加熱至75℃30分鐘，令溶液冷卻1小時(shí)，加入甲醇鈉(56.2g)的無水DMF(100ml)淤漿并將混合物加熱回流1.5小時(shí)?；旌衔镉谡婵諠饪s并傾入冰水中，濾集固體，然后用甲醇研制，得到米色固體標(biāo)題化合物(149.4g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶9)Rf0∶4中間體35-〔2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-1H-四唑氮?dú)夥障聦⒅虚g體2(94g)的三正丁基錫疊氮化物(268g)的懸浮液于100-125℃加熱1.25小時(shí)。然后于氮?dú)夥障聦@得的溶液于155-160℃加熱2小時(shí)，然后傾入氫氧化鈉水溶液(0.8N，3070ml)中。此溶液用乙醚萃取，水相用5N鹽酸酸化至pH 1 并過濾獲得的沉淀，用水洗滌并真空干燥。將固體溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌并干燥。蒸除溶劑，得淡黃色固體標(biāo)題化合物(100.3g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶1)，Rf0.2。
中間體45-〔2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-1H-四唑于室溫氮?dú)夥障聦?58g)的四氯化碳(140ml)溶液于35分鐘內(nèi)滴加到機(jī)械攪拌的中間體3(50g)的干燥二噁烷(2090ml)溶液中。于室溫將獲得的溶液攪拌3小時(shí)，然后加入環(huán)己烷(63ml)。按照上述相同的規(guī)模同時(shí)制備另一份產(chǎn)物，此步驟時(shí)將它們合并。蒸發(fā)溶劑并將殘余的棕色油(260g)于乙醚和氫氧化鈉水溶液之間分配，堿性溶液用鹽酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)，得到淡黃色固體(125g)，將其用熱甲苯研制，冷卻并過濾，得到奶油色固體標(biāo)題化合物(101.8g)。
T.l.c.乙醚/石油醚/乙酸(50∶50∶1)，Rf0.27中間體55-〔2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑于室溫氮?dú)夥障聦⑷野?57.4g)加到機(jī)械攪拌的中間體4(101g)的干燥的二氯甲烷(2.9升)懸浮液中。室溫下加入三苯基氯甲烷(79.3g)后，隨即加入DMAP(1.0g)并于氮?dú)夥障聦⒒旌衔飻嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水洗滌，然后用鹽水洗滌并干燥。將混合物過濾并濃縮至體積約1.2升，然后置于硅膠柱上(Merck 9385，直徑14cm柱)，用二氯甲烷洗脫，得到無色固體(158.4g)，將其用乙醚研制并過濾，得到無色固體標(biāo)題化合物(147.9g)。
T.l.c.體系H(1∶1)，Rf0.28。
中間體65-〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑通過將懸浮液加熱至回流將中間體5(74g)溶于四氯化碳(2050ml)中。令獲得的無色溶液冷卻至50℃，然后加入NBS(22.1g)，隨即加入過氧化苯甲酰(1.1g)。氮?dú)夥障拢瑢⒎磻?yīng)混合物于回流下加熱3.25小時(shí)，然后令其冷至室溫。反應(yīng)混合物用水然后用鹽水洗滌。按照上述相同的規(guī)模同時(shí)制備另一份產(chǎn)物，此步驟時(shí)將它們合并并干燥。蒸發(fā)溶劑，得到無色固體(168g)，將其用乙醚/甲醇(1∶1)研制并過濾，得到無色固體標(biāo)題化合物(160.8g)。
T.l.c.體系H(1∶1)，Rf0.15。
中間體71-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-3-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-苯并咪唑?qū)?-丁基-1H-苯并咪唑(630mg)的DMF(50ml)溶液用甲醇鈉(0.2g)處理并將混合物攪拌0.5小時(shí)。加入中間體6(2g)并將溶液于20℃攪拌過夜并于60℃攪拌5小時(shí)。加入另外的中間體6(0.5g)并將溶液于60℃攪拌2小時(shí)。將溶液冷卻，然后傾入水，(300ml)中。將固體過濾，用水洗滌并溶于乙醚中。將干燥的溶劑蒸發(fā)，得到白色泡末(2g)，將其通過柱色譜法純化，用乙醚洗脫，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(1g)。
T.l.c.乙醚Rf0.6中間體8N-(5-氨基-4-嘧啶基)戊酰胺氮?dú)夥障聦?，5-二氨基嘧啶(2.77g)和戊酸酐(18.84g)的混合物回流4小時(shí)。將混合物傾入2N氫氧化鈉溶液(200ml)中并將其于20℃攪拌過夜，混合物用乙酸乙酯(8×200ml)萃取，將合并的萃取液干燥并真空濃縮，得到白色固體(3.74g)。將其用冷乙酸乙酯研制，得到白色固體狀標(biāo)題化合物(3.53g)。
T.l.c.體系C(50∶8∶1)Rf0.46
中間體98-丁基-7H-嘌呤氮?dú)夥障聦⒅虚g體8(1.17g)于220℃二苯醚(15ml)中加熱過夜。將黑色溶液冷卻并用汽油(200ml)稀釋，將沉淀過濾并干燥，得到淺棕色固體標(biāo)題化合物(747mg)。
T.l.c.體系c(50∶8∶1)Rf0.56。
中間體107-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-8-丁基-7H-嘌呤氮?dú)夥障聦⒓状尖c(230mg)加到攪拌的中間體9(500mg)的無水DMF(10ml)溶液中。令混合物攪拌30分鐘，然后加入中間體6(2.63g)，于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。加入另外的DMF(100ml)并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入水(100ml)和鹽水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥并真空濃縮，得到棕色油(3.750g)，將其通過短程色譜法(Short Path Chromatography)純化，得到奶油色固體標(biāo)題化合物(74mg)。
T.l.c.體系G(15∶1)Rf0.51。
中間體116-氯-2，3-吡啶二胺冷卻下，將氯化錫(Ⅱ)(21.8g)的濃鹽酸(30ml)溶液加到6-氯-3-氨基-2-硝基吡啶(5g)中并將此懸浮液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將pH調(diào)至pH12(40%NaOH)并于真空下除去溶劑。殘余物通過快速柱色譜法純化，用體系c(100∶8∶1)洗脫，得到黃色固體標(biāo)題化合物(3.29g)。T.l.c.體系c(100∶8∶1)Rf＝0.21。
中間中125-氯-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將中間體11(14g)、丙酸(0.95ml)和多磷酸(350g)的混合物于130℃攪拌18小時(shí)。冷卻后，將pH調(diào)至pH9(NH4OH)并將獲得的懸浮液過濾。濾餅用水(800ml)、二二氯甲烷(300ml)和乙醚(300ml)洗滌，剩下淺黃褐色固體標(biāo)題化合物(16.1g)。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.33。
相似地制得中間體135-氯-2-環(huán)丙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.50由中間體11和環(huán)丙基甲酸酯的混合物制得。
中間體145-溴-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在100℃下，氮?dú)夥罩?，將中間體12(3.2g)和含30%溴化氫的乙酸(20ml)的混合物攪拌加熱19小時(shí)。再加入另一份含30%溴化氫的乙酸(30ml)，于100℃下再攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物傾到冰(200ml)上，中和(NH4OH)，以乙酸乙酯提取(5×100ml)。有機(jī)部分合并，干燥，真空移去溶劑得淺黃褐色固體(3.6g)標(biāo)題化合物。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.32中間體153-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將中間體12(150mg)的DMF(5ml)溶液加到攪拌的氫化鈉(40mg)的DMF(3ml)懸浮液中。將混合物于室溫下攪拌20分鐘，然后冷卻，并加入中間體6(660mg)，將反應(yīng)攪拌18小時(shí)。加入水(1ml)并將混合物于真空濃縮，殘余物在乙酸乙酯(30ml)和鹽水(40ml)之間分配，水層用乙酸乙酯(3×20ml)洗滌。將合并的有機(jī)相干燥并于真空下除去溶劑。殘余物通過快速柱色譜法純化，用體系F(2∶1)洗脫，得到無色固體標(biāo)題化合物(280mg)。
T.l.c.體系F(2∶1)Rf＝0.47相似地制得中間體163-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-環(huán)丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.l.c.乙醚∶己烷∶二氯甲烷(2∶2∶1)Rf＝0.23由中間體13和中間體6制得。
中間體175-溴-3-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.l.c.體系F(1∶1)Rf＝0.43以中間體14和中間體6制備中間體185-溴-1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.170-174℃以中間體6和中間體14制備中間體192-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-腈將氰化銅(2.035g)加到中間體14(5.0g)的N-甲基吡咯烷酮(70ml)溶液中，所得的混合物于氮?dú)庀拢?00℃攪拌5小時(shí)。冷卻混合物，傾之于35%的氨水溶液(200ml)和乙酸乙酯(200ml)中，所得的兩相混合物激烈攪拌30分鐘。移去有機(jī)相，水溶液進(jìn)一步以乙酸乙酯(5×100ml)提取。合并的有機(jī)提取液以飽和鹽水(100ml)洗滌，干燥，濃縮得粗產(chǎn)物(1.0g)。經(jīng)快速色譜純化，以體系c(98∶2∶1)洗脫得標(biāo)題化合物黃色固體(400mg)。
T.l.c.體系c(96∶4∶0.5)Rf＝0.27中間體203-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-腈根據(jù)中間體15的方法，以中間體6和中間體19制備。
T.l.c.體系F(1∶1)Rf＝0.30中間體213-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺將氫氧化鉀(40mg)和中間體20(0.1g)于叔丁醇(8ml)中的混合物加熱回流30分鐘。冷卻溶液，加入碘甲烷(0.04ml)。所得的混合物再加熱回流4小時(shí)，冷卻，加入水(40ml)?；旌衔镆远燃淄?3×40ml)提取，干燥合并的有機(jī)提取液，過濾，蒸發(fā)得標(biāo)題化合物(80mg)。
T.l.c.體系c(96∶4∶5)Rf＝0.3中間體223-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶根據(jù)中間體15的方法，以中間體6和5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于1990年12月5日公開的EP-A-0400974中)制備。
T.l.c.體系F(1∶1)Rf＝0.30中間體231，1-二甲乙基2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯將2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸(描述于EP-A-0434249)(2.0g)，對甲苯磺酰氯(2.5g)，叔丁醇(10ml)和吡啶(3ml)的混合物在0℃攪拌，可讓其熱至室溫。繼續(xù)攪拌72小時(shí)?；旌衔锶缓笠砸颐?100ml)稀釋，以2M鹽酸(75ml)洗滌，接著用1M的碳酸氫鈉水溶液(75ml)洗滌。水溶液進(jìn)一步用乙酸乙酯(100ml)提取。將合并的有機(jī)提取液干燥，真空濃縮。經(jīng)快速色譜純化。以二氯甲烷∶己烷(3∶7)洗脫得標(biāo)題化合物(0.6g)無色膠。
T.l.c.體系H(1∶2)Rf＝0.3中間體241，1-二甲乙基2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯根據(jù)中間體6的方法，以中間體23制得。
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶10)Rf＝0.4中間體251，1-二甲基乙基2-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯根據(jù)中間體15的方法，以中間體24和5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)制得T.l.c.乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)Rf＝0.55。
中間體261，1-二甲基乙基〔2-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯在5分鐘內(nèi)將氫化鈉(0.2g)分批加到5.7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)(1.0g)于無水DMF(25ml)的混合物中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫?cái)嚢琛?0分鐘后，溶液冷至0-5℃，5分鐘內(nèi)滴加1，1-二甲乙基〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯(描述于1991年6月26日公開的EP-A-0434249A中)(3.45g)。所得的混合物可熱至室溫，攪拌18小時(shí)。加入水(1ml)，真空濃縮混合物。加入二氯甲烷(50ml)，混合物以水(100ml)洗，干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)快速柱色譜純化，以體系D(10∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物(2.0g)無色泡沫狀物。
T.l.c.體系D(10∶2)Rf＝0.3。
中間體273-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺中間體20(250mg)，叔丁醇(20ml)和氫氧化鉀(100mg)的混合物氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌回流40分鐘。冷卻后，加水(60ml)，混合物以二氯甲烷(3×60ml)提取。干燥有機(jī)提取液，真空濃縮得標(biāo)題化合物白色固體(150mg)。
T.l.c.體系c(96∶4∶0.5)Rf＝0.33中間體285-溴-2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和5-溴-2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將60%的氫化鈉(2.5g)加到攪拌下的5-溴-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(11.2g)的無水DMF(150ml)溶液中。起泡停止后，攪拌30分鐘，加入對甲氧基氯芐(7.5ml)，攪拌混合物過夜。加入水(200ml)，混合物以乙酸乙酯(3×100ml)和飽和鹽水(100ml)提取，干燥，真空濃縮得棕色固體，以體系A(chǔ)(1∶3)(100ml)研制得標(biāo)題化合物(區(qū)域異構(gòu)體)混合物淺棕色固體(15.3g)。
T.l.c.乙醚Rf＝0.33和0.12中間體292-乙基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯中間體28(15.3g)區(qū)域異構(gòu)體的無水DMF(160ml)和甲醇(120ml)的溶液的氮?dú)鈴氐浊逑?，加入三乙?14.4ml)，二乙酸鈀(3.2g)和雙(二苯基膦)丙烷(5.75g)。裝置以一氧化碳清洗(×4)，于85℃，一氧化碳正壓下加熱過夜。混合物冷卻，加入水(500ml)。所得的混合物以乙酸乙酯(4×250ml)提取，合并的提取液以水(3×250ml)和飽和鹽水(250ml)洗滌，干燥，真空濃縮得棕色焦油。經(jīng)快速硅膠色譜純化得標(biāo)題化合物，單一的區(qū)域異構(gòu)體為棕色油，經(jīng)結(jié)晶得淺棕色粉末(11.1g)。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.47
中間體302-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯中間體29(11.0g)于三氟乙酸(30ml)中的混合物加熱回流36小時(shí)后蒸發(fā)至干。向其中加入8%W/V的碳酸氫鈉水溶液(280ml)，以乙酸乙酯(4×500ml)萃取。合并的萃取液以飽和食鹽水(500ml)洗滌，干燥，加入硅膠(Merck9385，50g)，所得的混合物真空濃縮?？焖僦V以含10%乙醇的乙醚洗脫得標(biāo)題化合物白色粉末(4.2g)。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.15。
中間體312-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸乙酯向攪拌和冷卻(-10℃)下的丙酮酸乙酯(22ml)中滴加入過氧化氫(30%W/W的水溶液;14ml)。上述混合物和七水硫酸亞鐵(37.5g)的水(45ml)溶液同時(shí)滴加入攪拌和冷卻(-10°)下的2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(7.1g)的水(23ml)溶液和濃硫酸(7.5ml)中。所得的混合物傾于冰上，然后向其中加入二水合檸檬酸三鈉(40g)。上述混合物以固體碳酸氫鈉中和，于氯仿(×3)和水中配分。合并有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)。柱色譜以含10%甲醇的乙醚洗脫得棕色固體，將其于乙醚中研制得淺黃色標(biāo)題化合物固體(1.9g)，m.p.151-153℃。
中間體323-〔〔3-溴-2-〔2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯將無水DMF(25ml)中的中間體30(210mg)和碳酸鈉(250mg)混合物于室溫下攪拌30分鐘，其后，向其中加入中間體24(0.70g)，所得的混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。向其中加入水(100ml)，以乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物。合并的提取液以水(3×100ml)，飽和食鹽水(100ml)洗滌、干燥，真空濃縮得一棕色油(900mg)?？焖僦V以體系F(2∶1)洗脫得白色粉末標(biāo)題化合物(300mg)。
T.l.c.體系F(2∶1)Rf＝0.41表1中的中間體33到37以中間體32(反應(yīng)式1)的方法制得
反應(yīng)式1
中間體383-〔〔3-溴-2-〔2-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸氫氧化鉀(150mg)，中間體32(300mg)，THF(10ml)和水(4ml)組成的混合物室溫下激烈攪拌過夜。向其中加入飽和氯化銨水溶液(50ml)，所得的混合物以乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的提取液干燥，真空濃縮得標(biāo)題化合物精細(xì)白色粉末(280mg)。
n.m.r.(CDCl3)δ1.27(s，9H)，1.43(t，3H)，2.92(q，2H)，5.65(s，2H)，7.11(dd，1H)，7.35-7.77(m，5H)，7.94(dd，1H)，8.21、8.26(AB，2H)。
類似地以中間體36和氫氧化鉀制得中間體393-〔〔3-溴-2-〔2-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸T.l.c.體系G(10∶1)Rf＝0.4中間體403-〔〔3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯中間體33(348mg)以二氯甲烷(4ml)中的三氟乙酸(1ml)處理，并在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)得一棕色膠，將其于二氯甲烷和碳酸氫鈉(8%)溶液中配分。合并的有機(jī)相以鹽水洗滌，干燥。蒸發(fā)得無色玻璃體標(biāo)題化合物(280mg)。
T.l.c.甲醇∶乙醚(1∶9)Rf0.50。
類似地，以中間體35和三氟乙酸制得中間體413-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸乙酯T.l.c.乙醚Rf＝0.30。
根據(jù)中間體15的方法，可制備中間體42和43中間體421，1-二甲基乙基 2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯T.L.C.體系G(20∶1)Rf＝0.3用中間體24和2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)的混合物在氫化鈉的存在下制得。
中間體433-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.L.C.體系G(16∶1)Rf＝0.81
在氫化鈉存在下，用中間體6和2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)的混合物制得。
中間體443-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇將中間體34(200mg)，硼氫化鈉(30mg)，叔丁醇(5ml)和THF(5ml)的混合物加熱回流8小時(shí)。將甲醇(0.5ml)的叔丁醇(2ml)溶液滴加其中(與此同時(shí)反應(yīng)仍處于回流中)，冷卻上述混合物，將其傾于水(50ml)中。所得的混合物以乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并的提取液以飽和鹽水(100ml)洗滌，干燥和真空濃縮得一泡沫膠。以二氯甲烷∶乙醇(40∶1)對快速色譜進(jìn)行洗脫得標(biāo)題化合物無色油(110mg)。
T.L.C.乙醚Rf＝0.15根據(jù)中間體44的方法(反應(yīng)式2)制得表2中的中間體45到中間體47。
反應(yīng)式2中間體481，1-二甲基乙基 2-〔3-溴-5-〔(5-氨基羰基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯向攪拌下的中間體38(110mg)的無水四氫呋喃(10ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(93mg)。將上述混合物在氮?dú)庀率覝叵聰嚢?小時(shí)，其后向其中加入飽和的氨THF(5ml)，所得的溶液室溫保持過夜。此混合物蒸發(fā)至干得一白蠟。以體系G(19∶1)洗脫快速柱色譜得標(biāo)題化合物白色粉末(25mg)。
T.L.C.體系G(19∶1)Rf＝0.34。
類似地，以無水THF中的N，N-羰基二咪唑和中間體39制得中間體491，1-二甲基乙基 2-〔3-溴-5-〔(5-氨基羰基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯T.L.C.體系G(10∶1)Rf＝0.65中間體501-〔3-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-三苯甲基-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-基〕-1-甲基-乙醇無水THF(2ml)中的中間體34(44mg)在氮?dú)庀吕鋮s至0℃。向其中加入甲基溴化鎂溶液〔1.5M于無水的甲苯-THF75∶25;100μl〕，此混合物可以升至室溫。加熱至50℃3小時(shí)后，再加入同樣的甲基溴化鎂溶液(50μl)，繼續(xù)加熱2小時(shí)。冷卻后，以飽和氯化銨溶劑驟冷混合物，且在乙酸乙酯(X3)和水中配分。有機(jī)層合并，以鹽水洗滌，干燥，經(jīng)柱色譜純化，以乙醚洗脫得標(biāo)題化合物(25mg)無色玻璃體。
T.L.C.乙醚Rf＝0.22。
中間體51三甲基(5-甲基-2-苯并呋喃基)錫烷向于氮?dú)庀拢?70℃攪拌下的5-甲基苯并呋喃(14g)于無水THF(150ml)的溶液中滴加正丁基鋰(1.57M于己烷中，75ml)，歷時(shí)45分鐘。此溶液然后可熱至-55℃，其后向其中滴加三甲基氯化錫(23g)的無水THF(70ml)溶液。此溶液溫度升至-32℃。移去冷浴，將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。溶液以乙酸乙酯(250ml)稀釋，水(200ml)洗滌干燥有機(jī)層，真空濃縮得到黃色液體(32g)。此液體經(jīng)Kugerohr蒸餾得標(biāo)題化合物(23.3g)無色液體，b.p.115°/7mbar。
中間體522-氟-6-碘苯甲酸甲酯將濃硫酸(0.5ml)加到2-氟-6-碘苯甲酸(1.03g)的甲醇(35ml)溶液中。攪拌回流5天，在此期間的1和2天后分別再加入濃硫酸(1ml)，溶液放冷。反應(yīng)混合物以乙酸乙酯(200ml)稀釋后，以水(2×80ml)，8%的碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)洗滌，干燥，真空濃縮。用體系A(chǔ)(1∶3)洗脫經(jīng)色譜純化得到標(biāo)題化合物(0.72g)橙色油。
T.L.C.體系A(chǔ)(1∶1)Rf＝0.6。
中間體532-氟-6-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯將四(三苯基膦)鈀(O)(0.19g)加到攪拌下的中間體51(1.2g)和中間體52(0.95g)的甲苯(30ml)溶液中。冷卻前將溶液攪拌回流3小時(shí)，乙酸乙酯(35ml)稀釋，水(1×50ml)洗，干燥，真空濃縮得一紅色油(1.7g)。以體系A(chǔ)(1∶9)洗脫，經(jīng)色譜法(Merck 7734)純化得到標(biāo)題化合物(0.83g)黃色油。
實(shí)測值C，71.9;H，4.35C17H13FO3計(jì)算值C，71.8;H，4.6%。
中間體542-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)-6-氟苯甲酸甲酯它是用中間體4的方法，用中間體53制得的。
T.L.C.體系A(chǔ)(1∶3) Rf＝0.5中間體552-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯根據(jù)中間體6的方法，從中間體54制得。
T.L.C.體系A(chǔ)(1∶3) Rf＝0.4中間體562-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯以中間體32的方法，用2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974，公開于1990年12月5日)和中間體55制得。
T.L.C.乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.4中間體571，1-二甲基乙基 2-氟-6-碘苯甲酸酯將N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛(3.8ml，3.2g)加入攪拌下的2-氟-6-碘苯甲酸(1.25g)于甲苯(25ml)的混合物中。所得混合物然后于90℃下攪拌4小時(shí)，室溫放置60小時(shí)后，再加入二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛(1ml，0.85g)，繼續(xù)于90℃下加熱90分鐘。冷卻后，橙色溶液以水(50ml)，鹽水(50ml)，10%的氯化鋰水溶液和8%的碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌，干燥，真空濃縮得一橙色液體(1.9g)。以體系A(chǔ)(1∶1)洗脫，經(jīng)色譜法純化得標(biāo)題化合物(1.37g)橙色液體。
實(shí)測值C，41.3;H，3.8;
C11H12FIO2計(jì)算值C，41.0;H，3.8%。
中間體581，1-二甲基乙基 2-氟-6-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯在90℃，氮?dú)夥罩校瑢⑺?三苯基膦)鈀(O)(0.1g)加到甲苯(50ml)中的中間體51(1.35g)和中間體57(1.49g)的混合物中。在110℃攪拌45分鐘后，再加入四(三苯基膦)鈀(O)(0.2g)，在110℃繼續(xù)攪拌4小時(shí)。室溫保持過夜后，溶液于乙酸乙酯(150ml)和水中(150ml)配分。分離的有機(jī)相干燥，真空濃縮得一橙色半固體(2.4g)。經(jīng)色譜法純化，用體系A(chǔ)(1∶19)洗脫得標(biāo)題化合物(0.51g)粘性膠。
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶5) Rf 0.5中間體591，1-二甲基乙基 2-〔5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸酯根據(jù)中間體6的方法，以中間體58制得。
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶4) Rf＝0.45。
中間體601，1-二甲基乙基 2-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸酯根據(jù)中間體32的方法，以2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和中間體59制得。
T.l.c.乙醚∶乙酸乙酯(8∶1)Rf＝0.3中間體612-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲基將中間體60(0.42g)溶于0℃下的三氟乙酸(4ml)，于3℃下攪拌2小時(shí)。此溶液真空濃縮得帶紅色的膠，將其溶于二氯甲烷(50ml)后，用水(2×50ml)洗滌，干燥，真空濃縮得一帶紅色的膠(0.39g)。向此膠(0.39g)的甲醇(15ml)溶液中加入重氮甲烷(10mmol)的乙醚溶液。過量的重氮甲烷以冰醋酸破壞，所得的混合物在與甲苯(40ml)共沸后，真空濃縮后得一橙色膠(0.43g)。經(jīng)色譜法純化，以乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫得標(biāo)題化合物(0.25g)淺黃色泡膠。
n.m.r.(CDCl3)δ1.3(t，3H)，2.62(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8(q，2H)，36.92(s，3H)，5.55(brs，2H)，6.87(s，1H)，6.92(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.28(m，1H)，7.4-7.6(m，3H)。
中間體622-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯將溴的四氯化碳(1M，0.55ml)溶液加到攪拌著的3℃下的中間體61(0.25g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。攪拌3小時(shí)后，繼續(xù)加入溴的四氯化碳溶液(1M，0.05ml)，于室溫下繼續(xù)攪拌過夜。以二氯甲烷(30ml)稀釋上述橙色溶液，以硫代硫酸鈉水溶液(2×30ml)和8%的碳酸氫鈉水溶液(30ml)洗滌，干燥，真空濃縮得黃色油(0.31g)。經(jīng)色譜法純化，以乙醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫得標(biāo)題化合物(0.145g)白色固體。
n.m.r.(CDCl3)δ1.32(t，3H)，2.6-2.85(m，8H)，3.92(s，3H)，5.5(brs，2H)，6.88(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.28(m，1H)，7.38-7.61(m，3H)。
中間體632-〔3-溴-5-〔(6-溴-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯將溴的四氯化碳溶液(0.1ml，1M)加到3℃下攪拌的中間體62(0.14g)的二氯甲烷(15ml)的溶液中。此溶液可升至室溫，分別在3小時(shí)和16小時(shí)后進(jìn)一步加入溴的四氯化碳溶液(1M，0.2ml)和(0.15ml，1M)。繼續(xù)攪拌20小時(shí)后，加入最后的溴的四氯化碳溶液(1M，0.1ml)。所得的溶液以硫代硫酸鈉水溶液(30ml)，水(25ml)和8%的碳酸氫鈉水溶液(25ml)洗滌。干燥有機(jī)相，真空濃縮得標(biāo)題化合物(0.21g)黃色膠。
T.l.c.乙酸乙酯∶乙醚(1∶1)Rf＝0.6中間體642-環(huán)丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶以中間體12的方法，從2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶(描述于EP-A-0400974，公開于1990年12月5日)和環(huán)丙烷甲酸制得。
T.l.c.體系c(100∶8∶1)Rf＝0.28中間體651，1-二甲乙基 2-〔3-溴-5-〔(2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯根據(jù)中間體32的方法，以中間體64和中間體24制得。
T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙酸(21∶9∶1)Rf＝0.40中間體662-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸將中間體2(10.0g)懸浮于甘油中，在氮?dú)夥罩屑訜嶂?20℃。分批加入固體氫氧化鉀(12.0g)，反應(yīng)混合物加熱至170℃。3小時(shí)后，冷卻混合物，將其傾于水(200ml)中。攪拌下滴加2M的鹽酸(100ml)于溶液中。過濾分離帶黃色的固體，真空干燥得標(biāo)題化合物(12.05g)。
T.l.c.己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)Rf＝0.43中間體67
(±)-3-氯-5-甲基螺〔苯并呋喃-2(3H)，1′(3′H)-異苯并呋喃〕-3′-酮將中間體66(11.95g)溶于1，4-二噁烷(300ml)中，加入水(4ml)。混合物于氮?dú)庵蟹胖?。將N-氯代琥珀酰亞胺(7.67g)加到攪拌的上述溶液中，然后將其回流加熱1.5小時(shí)?；旌衔锢渲潦覝?，以乙酸乙酯(300ml)稀釋，鹽水(3×300ml)洗滌。有機(jī)溶液于真空濃縮得一固體(20.2g)，將其于甲醇(350ml)中研制，過濾得標(biāo)題化合物(7.22g)白色固體。
T.l.c.體系F(1∶3)Rf＝0.49。
中間體682-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸將中間體67(7.135g)懸浮于甲苯(250ml)中，在5分鐘內(nèi)將1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(4.58g)慢慢地加入其中。所得的懸浮液熱至45℃，攪拌3小時(shí)。上述溶液然后加熱回流1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，以甲苯(500ml)稀釋，以鹽酸(250ml)和鹽水(250ml)震蕩。干燥有機(jī)層，真空濃縮得標(biāo)題化合物(6.78g)黃色固體。T.l.c.己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)Rf＝0.50中間體692-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯在氮?dú)庵?，將中間體68(6.78g)懸浮于甲苯(240ml)中。在5分鐘內(nèi)將二甲基甲酰胺，二甲基縮乙醛(12.68g)滴加到上述懸浮液中。將溫度升至80℃，所得的溶液攪拌過夜。冷卻反應(yīng)混合物，甲苯(250ml)稀釋，分次用氯化鋰水溶液(10%W/V;2×150ml)洗滌。然后將有機(jī)溶液干燥，真空濃縮得-黃色油(7.08g)。經(jīng)快速色譜法純化，以體系F(1∶12)洗脫得標(biāo)題化合物(5.69g)淺黃色油。
T.l.c.體系F(1∶3)Rf＝0.54中間體702-〔5-(溴甲基)-3-氯-2-苯并呋喃基〕苯甲酸甲酯根據(jù)中間體6的方法，以中間體69制得。
T.l.c.體系F(1∶3)Rf＝0.48中間體712-〔3-氯-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸甲酯根據(jù)中間體32的方法，從2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和中間體70制得T.l.c.乙醚Rf＝0.31中間體722，2，2，-三氟-1-〔5-甲基-2-〔(2-硝基苯基)甲氧基〕苯基〕乙酮2-硝基芐醇(6.9g)的1，4-二噁烷(100ml)溶液加到2，2，2-三氟-1-〔2-羥基-5-甲基)苯基〕乙酮(描述于1991年6月26日公開的EP-A-0434249中)(6.23g)、碘化鈉(0.458g)和碳酸鉀(4.64g)于N，N-二甲基乙酰胺(60ml)的混合物中。攪拌18小時(shí)后，加入蒸餾水(500ml)，所得的漿狀物攪拌2小時(shí)。過濾收集固體，以1，4-二噁烷/水(1∶1)(300ml)，水(3×50ml)洗滌，烘箱干燥得標(biāo)題化合物(7.37g)淺黃色固體。
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶6)Rf0.38中間體732，3-二氫-5-甲基-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-3-苯并呋喃醇(順式和反式非對映異構(gòu)體)。
將甲醇鈉(246mg)加到冷(0℃)的中間體72(4.363g)于N，N-二甲基乙酰胺(40ml)的溶液中，攪拌3小時(shí)。加入蒸餾水(100ml)，水溶液層以乙酸乙酯(2×100ml;80ml)提取。合并的有機(jī)提取液以水(80ml)以及10%的氯化鋰水溶液(2×100ml)洗滌，干燥，真空移去溶劑得一油。經(jīng)快速色譜法純化，用體系A(chǔ)(1∶10→1∶3)洗脫得標(biāo)題化合物淺黃色固體(1.33g;2.11g)。
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶3)Rf0.42以及Rf0.21中間體745-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃中間體73(5.727g)的非對映異構(gòu)體的乙酸酐(50ml)和濃硫酸(5滴)溶液加熱回流4.5小時(shí)。冷卻后溶液真空濃縮，以乙酸乙酯(100ml)稀釋，8%的碳酸氫鈉(2×100ml)洗滌，干燥。真空移去溶劑得標(biāo)題化合物棕色固體(5.69g)
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶1)Rf0.61中間體755-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃以中間體6的方法，從中間體74制得。
T.l.c.體系A(chǔ)(1∶3)Rf＝0.33中間體762-乙基-5，7-二甲基-3-〔〔2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶根據(jù)中間體32的方法，從2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和中間體75制得T.l.c.乙醚Rf＝0.34中間體772-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-3-(三氟甲基)-2-苯并呋喃基〕苯胺向中間體76(369mg)于乙醇(20ml)，乙酸(6ml)和水(6ml)的溶液中加入鐵粉(157mg)，將此混合物加熱回流3小時(shí)。所得的紅色混合物冷卻，過濾，殘留物以乙醇(2×50ml)洗滌。合并的濾液和洗液真空濃縮，以水(100ml)稀釋，用2M的碳酸鈉溶液調(diào)pH至9-10。水溶液層以乙酸乙酯(3×150ml)提取，合并的有機(jī)提取液干燥，真空濃縮得標(biāo)題化合物黃色固體(200mg)。
T.l.c.乙醚Rf＝0.28中間體781，1-二甲乙基〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯根據(jù)中間體15的方法，用2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于公開于1990年12月5日的EP-A-0400974中)和1，1-二甲基乙基〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯(描述于1991年6月26日公開的EP-A-0434249中)制得T.l.c.體系G(16∶1)Rf＝0.71中間體793-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶根據(jù)中間體40的方法，以中間體78制得T.l.c.體系G(16∶1)Rf＝0.51。
例13-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-苯并咪唑向中間體7(1g)的甲醇(25ml)懸浮液中加入濃鹽酸(0.4ml)。固體逐漸溶解，15分鐘后，溶液于0℃真空濃縮。濾出所析出的晶體(220mg)，濾液加水(75ml)。濾出白色沉淀，以水、THF和乙醚洗滌，干燥得標(biāo)題化合物。
C27H23BrN6O·H2O·0.5C4H3O
實(shí)測值C，59.7;H，4.7;N，14.5;
計(jì)算值C，59.9;H，5.0;N，14.45。
T.l.c.體系C(200∶8∶1)Rf0.60。
例27-〔〔3-溴-2-〔(2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-8-丁基-7H-嘌呤將中間體10(400mg)加到甲醇(10ml)和濃鹽酸(0.1ml)中，混合物攪拌20分鐘。加入2N的氫氧化鈉使pH約至12，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物于水(100ml)和乙醚(100ml)中配分。水溶液層進(jìn)一步用乙醚(50ml)洗滌，然后以2N HCl酸化至約pH3。此溶液然后以乙酸乙酯(3×150ml)提取，合并的提取液以水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥，真空蒸發(fā)得白色固體。將其以乙醚研制得標(biāo)題化合物白色固體(181mg)。
T.l.c.體系G(10∶1)Rf0.74。
m.p.211-213℃。
例33-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶將中間體15(260mg)，乙醇(10ml)和濃鹽酸(0.2ml)的溶液于室溫下攪拌18小時(shí)。pH調(diào)節(jié)至9(2N Na2CO3)，真空移去溶劑。殘留物于水(50ml)和乙醚(3×20ml)中配分，水溶液層酸化至pH5.5(2N HCl)，然后以乙酸乙酯(3×20ml)提取，濾去存下的固體，干燥得標(biāo)題化合物白色固體(50mg)。
m.p.162-165℃。
T.l.c.體系A(chǔ)(80∶20∶2)Rf＝0.56。
相似地，制得例43-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-環(huán)丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.175-180℃。
T.l.c.體系C(80∶20∶1)Rf＝0.16由中間體16制得。
例55-溴-3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.163-165℃。
T.l.c.體系C(80∶20∶1)Rf＝0.54。
由中間體17制得。
例65-溴-1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶
MH+(計(jì)算值)577.9;
MH+(實(shí)測值)578.0;
n.m.r.(250MHz，DMSOd6)δ1.31(t，3H)，2.98(q，2H)，5.72(s，2H)，7.14(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.48(dd，2H)，7.8-8.1(m，5H)。
從中間體18制備。
例73-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺MH+(計(jì)算值)557.0;
MH+(實(shí)測值)557.0;
n.m.r.(250MHz，CD3OD)δ1.31(t，3H)，2.92(q，2H)，3.0(d，3H)，5.78(s，2H)，7.20(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.60(m，2H)，7.81(m，2H)，8.90(q，1H)。
從中間體21制得。
例83-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.215-220℃(分解);
T.l.c.甲醇∶乙酸乙酯(1∶9)Rf＝0.50由中間體22制備。
例93-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸將中間體20(100mg)，濃鹽酸(1.25ml)和乙酸(1.25ml)的混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻混合物，以2N的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH12，以乙醚(3×20ml)提取，提取液去掉。水溶液相以2N的鹽酸酸化至pH5，以乙酸乙酯(4×30ml)提取。合并的提取液干燥，真空濃縮得標(biāo)題化合物黃色固體(45mg)。
m.p.185-190℃。
T.l.c.二氯甲烷∶乙醇(3∶2)Rf＝0.30。
例102-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸將三氟乙酸(2ml)加到0℃，攪拌下的中間體25(750mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中。此溶液可熱至室溫，攪拌18小時(shí)。真空濃縮溶液，加入二氯甲烷(50ml)，混合物以水(3×40ml)洗滌。有機(jī)溶液干燥，真空濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜法純化，以含有1%乙酸的乙醚∶石油醚(4∶1)洗脫得到標(biāo)題化合物白色固體(460mg)。
m.p.145-148℃。
T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙酸(80∶20∶1)Rf＝0.15例11N-〔2-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨磺酰將三氟乙酸(1.25ml)加到中間體26(1.00g)的二氯甲烷(25ml)溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于0-5℃攪拌24小時(shí)。加入2N碳酸氫鈉水溶液(40ml)，分離有機(jī)相，干燥，過濾。加入三乙胺(0.25ml)，于氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液冷至-70℃。滴加三氟甲磺酸酐(1M于二氯甲烷，1.75ml)，然后將溶液熱至室溫。溶液真空濃縮，加入水(50ml)和氫氧化鈉水溶液(2N;10ml)，混合物以乙醚(2×50ml)洗滌。水溶液相酸化至pH5.5(2N HCl)，以乙酸乙酯(20ml)提取。干燥提取液，真空濃縮。以體系A(chǔ)(1∶2)研制得標(biāo)題化合物(210mg)白色粉末，m.p.90-95℃。
T.l.c.乙醚Rf＝0.2。
表3中的例12至14和26、27根據(jù)例3的方法制備(反應(yīng)式3);
反應(yīng)式3表4中的例15到21根據(jù)例10的方法制得(反應(yīng)式4);
反應(yīng)式4例223-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸在室溫下，將中間體34(1.0g)在甲醇(30ml)和氫氧化鈉(2M315ml)中攪拌4天?；旌衔镆哉麴s水稀釋，以乙酸乙酯提取(以除去未反應(yīng)原料)。水溶液層以稀鹽酸酸化至pH1，以乙酸乙酯提取。提取液以鹽水洗滌，干燥。經(jīng)柱色譜純化，以二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶15∶1)洗脫，蒸發(fā)后得標(biāo)題化合物白色固體170mg。
T.l.c.體系G(9∶1)Rf0.13(條痕)。
n.m.r.(CD3OD)δ1.29(t，3H)，2.70(s，3H)，2.94(q，2H)，5.77(s，2H)，7.10-7.37(m，3H)，7.66-7.70(m，2H)，7.82-7.90(m，2H)，7.99(s，1H)。
例233-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸乙酯將三氟甲基磺酸酐(1M于二氯甲烷中，1.65ml)滴加至氮?dú)獗Ｗo(hù)下，-78℃的中間體41(880mg)和三乙胺(0.3ml)的無水二氯甲烷(15ml)溶液中。混合物于-70℃到-60℃攪拌1小時(shí)，然后滴加入水(4ml)，混合物可熱至室溫。將混合物于水(30ml)和二氯甲烷(3×25ml)中配分。合并的有機(jī)提取液以鹽水(1×30ml)洗滌，干燥。蒸去溶劑得淺黃色泡膠(1.08g)，經(jīng)短程硅膠(Merck7729;30g)柱色譜純化，以體系G(200∶1)洗脫得標(biāo)題化合物無色泡膠(524mg)。
T.l.c.乙醚Rf＝0.5n.m.r.(CDCl3)δ1.35(t，3H)，1.46(t，3H)，2.73(s，3H)，2.89(q，2H)，4.48(q，2H)，5.70(s，2H)，7.26(dd，1H)，7.45(m，3H)，7.54(ddd，1H)，7.69(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.98(s，1H)。
例243-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸，鹽酸鹽根據(jù)中間體38的方法，以例23的產(chǎn)物制得。
m.p.118-124℃。
T.l.c.二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(50∶1∶1)Rf＝0.3。
例253-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇根據(jù)中間體47的方法，從例23的產(chǎn)物制得。
m.p.125-130℃。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.38例282-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸將含2N氫氧化鈉(5ml)的甲醇(25ml)中的中間體56(0.21g)的混合物攪拌回流2小時(shí)。冷卻后，將混合物以2N鹽酸酸化至pH1，其后，以乙酸乙酯(4×25ml)提取。干燥合并的有機(jī)提取液，真空濃縮得標(biāo)題化合物淺白色固體(0.146g)，m.p.191-194℃。
n.m.r.(DMSOd6)δ1.32(t，3H)，2.65(s，6H)，3.2(q，2H)，5.82(brs，2H)，δ7.3-7.8(m，7H)。
例292-〔3-溴-5-〔(6-溴-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸中間體63(0.21g)于甲醇(20ml)和2N氫氧化鈉(5ml)中的混合物回流攪拌2小時(shí)。冷卻后，用2N的鹽酸將混合物酸化至pH1，加入鹽水(15ml)后，其全部用乙酸乙酯(2×20ml)提取。合并的有機(jī)提取液干燥，真空濃縮得固體(0.11g)。將此固體再溶于甲醇(15ml)，加入2N的氫氧化鈉(7ml)，混合物攪拌回流2小時(shí)。冷卻后，溶液以2N鹽酸酸化，加入鹽水(15ml)，然后以乙酸乙酯(4×20ml)提取。合并的有機(jī)提取液干燥，真空濃縮得標(biāo)題化合物淺黃色固體(0.075g)，m.p.223-225℃。
n.m.r.(DMSOd6)δ1.28(t，3H)，2.66(s，3H)，2.73(s，3H)，2.92(q，2H)，5.68(brs，2H)，7.25(dd，1H)，7.5-7.8(m，5H)。
例302-〔3-溴-5-〔(2-環(huán)丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸以中間體65根據(jù)例10的方法制得。
m.p.137-140℃T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙酸(21∶9∶1)Rf＝0.17例312-〔3-氯-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸以中間體71根據(jù)例28的方法制得。
m.p.230-232℃T.l.c.乙醚∶乙酸乙酯(60∶1)Rf＝0.38例32N-〔2-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-3-(三氟甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨磺酰根據(jù)例23的方法，以中間體77制備。
T.l.c.乙醚 Rf＝0.25質(zhì)譜 MH+(計(jì)算值)597.0MH+(實(shí)測值)597.0例33N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨磺酰以中間體79根據(jù)例23的方法制備。
m.p.97-100℃T.l.c.乙醚∶乙酸(99∶1)Rf＝0.33例343-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯根據(jù)例23的方法，以中間體40制備。
T.l.c.體系G(9∶1)Rf＝0.56n.m.r.(CDCl3)δ1.38(t，3H)，2.85(q，2H)，4.11(s，3H)，5.70(s，2H)，7.25(dd，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.55(ddd，1H)，7.68(dd，1H)，7.82(dd，1H)，8.05&8.15(AB，2H)。
例353-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇根據(jù)中間體44的方法，以例34的產(chǎn)物制備。
m.p.165-170℃T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.28本發(fā)明化合物在體外進(jìn)行血管緊張肽Ⅱ受體拮抗作用試驗(yàn)。從雄性新西蘭白兔中取得主動(dòng)脈帶，以記錄對于累積加入血管緊張肽Ⅱ的相應(yīng)的等容收縮。通過測定其相應(yīng)曲線上的置換血管緊張肽Ⅱ累積濃度的能力來評估受試拮抗物的效力。除了生理鹽溶液的最終組成由下表1給出外，在此使用的方法如Ackerly等，Proc.Natl.Acad.Sci.，74(12)，PP5725-28(1977)。
表1成分 量(mM)Na+143.4K+5.9Mg2+0.6Ca2+1.3Cl-124.5HPO4-1.2SO42-0.6HCO3-25.0葡萄糖 11.1消炎痛 0.005維生素C 0.1組織先用K+(80mM)處理，在K+達(dá)到穩(wěn)定時(shí)期后，以0，5，10和15分鐘時(shí)將其洗滌。再過45分鐘后，作血管緊張肽Ⅱ累積應(yīng)答曲線(0.1nM到0.1μM以10倍比例增加)，組織如前洗滌。每隔一小時(shí))每條曲線完成后平衡45分鐘再洗滌15分鐘)作第二、第三和第四條血管緊張肽Ⅱ累積應(yīng)答曲線(0.1nM到0.1μM，以3倍比例增長。)。在第四條血管緊張肽Ⅱ曲線制作之前，將本發(fā)明化合物(30μM)給藥45分鐘，進(jìn)行血管緊張肽Ⅱ受體拮抗作用試驗(yàn)，第三和第四條血管緊張肽Ⅱ曲線以圖表示，以受試拮抗物(即第四曲線)存在下的血管緊張肽Ⅱ的EC50除以無受試拮抗物(即第三曲線)存在下的血管緊張肽Ⅱ的EC50來計(jì)算濃度比(CR)。
受試拮抗物的效力以由下式計(jì)算的PKb表示PKb＝-l0g〔 (CR-1)/(〔拮抗物〕) 〕此式是Furchgott描述于Handbook of Exp.Pharmacol.，33，P290(1972)(由Blaschko和Muscholl編輯)中方程式4的變換。
如果化合物能夠抑制對血管緊張肽Ⅱ的最大應(yīng)答，對這些特殊的拮抗物，PKb值可使用雙倒數(shù)繪圖方法估算，它描述于T.P.Kenakin的，Pharmacol.Rev.，36(3)，PP165-222(特別是203-204)(1984)。
本發(fā)明的化合物適宜的PKb的范圍在5到12之間。由此我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對激素血管緊張肽Ⅱ具有抑制作用，所以本發(fā)明的化合物可用于治療需要抑制血管緊張肽Ⅱ活性的一些病癥。特別是，實(shí)例化合物在上述試驗(yàn)中是有活性的。
因而，本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯來治療與血管緊張肽Ⅱ活性過度或不規(guī)則有關(guān)的病癥。
進(jìn)一步地本發(fā)明的另一方面是提供用通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯以制備治療與血管緊張肽Ⅱ活性過度或不規(guī)則有關(guān)的病癥的治療劑。
進(jìn)一步地，或本發(fā)明的另一方面也提供了治療哺乳動(dòng)物包括人的與血管緊張肽Ⅱ活性過度或不規(guī)則有關(guān)疾病的方法，它包括對哺乳動(dòng)物施予治療有效量的通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯。
此外，借其對血管緊張肽Ⅱ受體的拮抗活性，本發(fā)明的化合物對治療與高血壓蛋白原酶體系激活有關(guān)的病癥有價(jià)值。
因此，本發(fā)明的另一目的是提供使用通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯來治療與高血壓蛋白原酶體系激活有關(guān)的病癥。
本發(fā)明進(jìn)一步或另一個(gè)目的是提供用通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯來制備治療與高血壓蛋白原酶體系激活有關(guān)病癥的治療劑。
同時(shí)，本發(fā)明進(jìn)一步或另一個(gè)目的是提供治療哺乳動(dòng)物包括人的與高血壓蛋白原酶激活有關(guān)病癥的方法，它包括對哺乳動(dòng)物施予治療有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯。
下面例子說明根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑。這里使用的術(shù)語“活性成分”代表式(Ⅰ)化合物。
藥物實(shí)例1口服片劑A活性成分 700mg淀粉羥乙酸鈉 10mg微晶纖維素 50mg硬脂酸鎂 4mg通過40目的篩網(wǎng)將活性成分和微晶纖維素過篩，并在適宜的摻和機(jī)中摻和。通過60目的篩網(wǎng)篩分淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂，加入到摻和的粉末中摻和至均勻。在自動(dòng)片壓機(jī)上進(jìn)行適宜的沖壓。片劑可用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的涂膜包衣技術(shù)，將片劑用薄膜聚合物包衣。在薄膜包衣中可以使用顏料。
藥物實(shí)例2口服片劑B活性成分 500mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg淀粉羥乙酸鈉 10mg硬脂酸鎂 4mg片劑重量 667mg通過40目的篩網(wǎng)篩分活性成分、乳糖和玉米淀粉，在一個(gè)適宜的摻合機(jī)中摻和粉末。制備聚乙烯吡咯烷酮的水溶液(5-10%W/V)。將此溶液加到上述摻合了的粉末中，混合直至成顆粒。將顆粒篩過12目的篩網(wǎng)，在適宜的烘爐或流化床干燥器中干燥顆粒。通過60目的網(wǎng)篩篩分余下的組分，將其和干燥的顆粒摻合。在自動(dòng)片壓機(jī)上以適宜的沖壓片。
所得片劑可用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的薄膜包衣技術(shù)，用薄膜聚合物包衣。包衣中可摻合顏料。
藥物實(shí)例3供吸入的藥筒活性成分 1mg乳糖 24mg將顆粒尺寸變得非常細(xì)小的活性成分(重量平均直徑約5μm)與乳糖在一適宜的粉末摻和機(jī)上摻和，經(jīng)摻和的粉末充入No.3硬質(zhì)明膠膠囊。
藥筒中的藥劑可以粉末吸入器給藥。
藥物實(shí)例4注射劑% W/V活性成分 1.00注射B.P.水加至 100.00可以加入氯化鈉以調(diào)節(jié)溶液的張力，可用稀酸或稀堿或通過加入適宜的緩沖鹽來調(diào)節(jié)pH以利于活性成分于溶液中達(dá)最大的穩(wěn)定性。也可包括抗氧劑和金屬螯合鹽。
溶液制得后，澄清，充入適宜的由熔化玻璃密封的安瓿瓶中。注射液以一種可接受的周期于高壓滅菌器中加熱消毒。或者，溶液于無菌條件下，過濾，充入滅菌的安瓿瓶中。溶液可在惰性的氮?dú)庵邪b。
＊1 1，1-二甲乙基〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯(描述于1991年6月26日公開的EP-A-0434249中)＊2 C29H27BrN3O4實(shí)測值C，61.6;H，5.0;N，7.5;
計(jì)算值C，62.0;H，4.85;N，7.5%＊3 n.m.r.(CD3OD)δ1.28(3H，t)，2.66(3H，s)，2.90(2H，q)，4.76(2H，s)，5.66(2H，s)，7.16(1H，dd)，7.28-7.32(3H，m)，7.57(2H，m)，7.8(2H，m).
＊4 n.m.r.(CDCl3)δ1.31(3H，t)，2.95(2H，q)，5.76(2H，s)，7.27(1H，dd)，7.50-7.75(5H，m)，7.97(1H，d)，8.05-8.17(AB，2H).
＊5 C26H20BrN3O5·2·3CF3CO2H實(shí)測值C，46.1;H，2.9;N，5.4;
計(jì)算值C，46.1;H，2.8;N，5.3%＊6 n.m.r.(CD3OD)δ1.36(3H，t)，2.77(3H，s)，3.16(2H，q)，5.91(2H，s)，7.37(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.59-7.72(4H，m)，8.0(1H，dd)，8.15(1H，s).
＊7 n.m.r.(CD3OD)δ1.42(3H，t)，3.26(2H，q)，5.97(2H，s)，7.42(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.55-7.75(4H，m)，8.00(1H，dd).
＊8 n.m.r.(DMSOd6)δ1.31(3H，t)，2.66(3H，s)，3.00(2H，q)，4.90(1H，br.s)，5.82(2H，s)，7.34(1H，dd)，7.60-7.77(6H，m)，7.90-7.98(2H，m)，8.30(1H，s).
中間體81)1，1-二甲乙基 2-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯以中間體57的方法，從中間體68制得n.m.r.(CDCl3)δ1.3(s，9H)，2.5(s，3H)，7.17(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.4(br，s，1H)，7.48-7.62(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.9(dd，1H)。
中間體821，1-二甲乙基 2-(5-溴甲基-3-氯-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯以中間體6的方法，以中間體81制得T.l.C.乙醚Rf＝0.85例363-〔〔2-(2-羧基苯基)-3-氯-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4.5-b〕吡啶-5-羧酸中間體80(495mg)，甲醇(8ml)和2N氫氧化鈉(8ml)的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)，以水(10ml)稀釋，其后，用2N鹽酸酸化(PH3)。所得的精細(xì)的沉淀以乙酸乙酯(2×40ml)提取，干燥，蒸發(fā)得標(biāo)題化合物白色固體(328mg)。
T.l.c.體系E(100∶1)Rf＝0.6n.m.r.(DMSOd6)δ1.3(t，3H)，2.66(s，3H)，2.93(q，2H)，5.74(s，2H)，7.26(m，1H)，7.58-7.79(m，5H)，7.9-7.96(m，2H)。
例37N-〔2-〔3-溴-5-〔〔2-乙基-5-〔2-(羥基丙基)〕-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨基磺酰根據(jù)中間體50的方法，由例23的產(chǎn)物制備。
m.p.158-164℃T.l.C.乙酸乙酯 Rf＝0.61例382-〔3-氯-5-〔(2-乙基-5-羥甲基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸將三氟乙酸(3ml)加到冷卻(3℃)攪拌下的中間體84(0.83g)的二氯甲烷(55ml)溶液中。反應(yīng)混合物可熱至室溫，攪拌2小時(shí)，真空濃縮混合物，得到的殘留物溶于二氯甲烷(50ml)后，用水(1×50ml)洗滌，干燥，真空濃縮得淺黃色粘油(1.2g)。將其溶于三氟乙酸(4ml)，溶液于室溫下攪拌3.5小時(shí)后，以乙醇(10ml)稀釋。將2N的氫氧化鈉水溶液(28.3ml)滴加至冰冷卻的上述溶液中，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。于冰中冷卻反應(yīng)混合物，以2N的鹽酸酸化至PH3，然后以鹽水(50ml)稀釋，以二氯甲烷(2×60ml)振蕩。合并二氯甲烷提取液，以水(2×50ml)洗滌，干燥有機(jī)層。真空濃縮得標(biāo)題化合物(0.63g)灰白色粉末。
n.m.r.(DMSOd6)δ1.28(t，3H)，2.6(s，3H)，2.88(q，2H)，4.65(s，2H)，5.64(s，2H)，7.22(d，2H)，7.49(s，1H)，7.58-7.75(m，4H)，7.93(d，1H)。
質(zhì)譜MH+(計(jì)算值)＝476.0MH+(實(shí)測值)＝476.0
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽，溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯的制備方法
其中R1表示氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或COR2的基團(tuán)；Ar表示基團(tuán)
R2表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán)；R3表示選自-CO2H、-NHSO2CF3或C-連接的四唑基的基團(tuán)；R4和R5彼此可以相同或不同，表示氫原子或鹵原子或C1-6烷基Het表示基團(tuán)
當(dāng)以順時(shí)針或逆時(shí)針方向標(biāo)明時(shí)，A表示選自以下的基團(tuán)
R6表示氫原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷基的基團(tuán)；R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分別表示氫原子或鹵原子或選自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、氟代C1-6烷基、-(CmH2m)R9、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12的基團(tuán)；R8a和R8b可以相同或不同，分別表示氫原子或選自C1-6烷基、C3-6鏈烯基、-COR13、-SO2R13或-(CH2)qR14的基團(tuán)；R9表示羥基或C1-6烷氧基；R10表示氫原子或選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán)；R11表示氫原子或C1-6烷基；R12表示氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán)；R13表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán)；R14表示選自羥基、C1-6烷氧基、-CO2R17或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán)R15和R16可以相同或不同，分別表示氫原子或C1-4烷基或-NR15R16可形成一個(gè)具有5或6個(gè)環(huán)原子并在環(huán)上任意地含有一個(gè)氧原子的飽和雜環(huán)；R17表示氫原子或C1-6烷基；m表示1-6的整數(shù)；n表示零或1-4的整數(shù)；p表示1-4的整數(shù)；和q表示1-4的整數(shù)。其包括(A)將通式(Ⅱ)化合物
其中L是離去基團(tuán)和R1及Ar如通式(Ⅰ)中定義，用式(Ⅲ)的咪唑處理
其中R6和A如通式(Ⅰ)中定義，隨即，如果必要，除去其中存在的任意的保護(hù)基；或者(B)將被保護(hù)的通式(Ⅳ)中間體去保護(hù)
其中，除了至少一個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)被保護(hù)基保護(hù)外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定義；或者(C)當(dāng)基團(tuán)Ar中的取代基R3表示C-鍵合的四唑基時(shí)，將通式(Ⅰa)化合物
其中，除了在基團(tuán)Ar中，R3表示腈基并且在基團(tuán)Het中，R7a、R7b、R7c和R7d中的任一個(gè)都不表示腈基基外，R1，Ar和Het如通式(Ⅰ)中定義。與疊氮化物反應(yīng)，隨后，如果必要，除去其中存在的任意的保護(hù)基；或者(D)當(dāng)基團(tuán)Ar中取代基R3表示-NHSO2CF3時(shí)，將通式(Ⅰb)化合物
其中，除了基團(tuán)Ar中，R3表示氨基并且在基團(tuán)Het中，R7a、R7b、R7c、和R7d中的任一個(gè)都不表示醇的基團(tuán)外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定義，與三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反應(yīng)，隨后，如果必要，除去存在的保護(hù)基，或者(E)將式(Ⅰc)化合物
其中R1和Ar如通式(Ⅰ)中定義和Het1表示基團(tuán)
其中R6如通式(Ⅰ)中定義并且R18和R19分別表示-CO2R17和-NH2；-NH2和-CO2R17；-CONH2和NH2；NH2和-CONH2或-CO2R17和-CO2R17，用式(Ⅴ(a))至(Ⅴ(d))化合物中的一種化合物處理(a) R8a-N=C=O；(b) R8a-NH-CONH2；(c) R7a-C(C1-4烷氧基)3；(d) H2NNH2其中R7a和R8a如通式(Ⅰ)中定義，隨后，如果必要，除去存在的保護(hù)基；并且當(dāng)獲得的通式(Ⅰ)化合物是作為對映體混合物時(shí)，任意地拆分混合物以得到所需的對映體；和/或，如果需要，可將獲得的通式(Ⅰ)化合物或其鹽轉(zhuǎn)變成其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽，溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯的制備方法其中R1表示氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氧代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或-COR2的基團(tuán);Ar表示基團(tuán)
R2表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán);R3表示選自-CO2H、-NHSO2CF3或C-鍵合的四唑基基團(tuán);R4和R5可以相同或不同，分別表示氫原子或鹵原子或C1-6烷基;Het表示基團(tuán)
當(dāng)以順時(shí)針或逆時(shí)針方向指示時(shí)，A表示選自以下的基團(tuán)
R6表示氫原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基或C3-7環(huán)烷基C1-4烷基的基團(tuán);R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分別表示氫原子或鹵原子或選自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、氟代C1-6烷基、-(CH2)mR9、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12的基團(tuán);R8a和R8b可以相同或不同，分別表示氫原子或選自C1-6烷基、C3-6鏈烯基、-COR13、-SO2R13或-(CH2)qR14的基團(tuán);R9表示羥基或C1-6烷氧基R10表示氫原子或選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán);R11表示氫原子或C1-6烷基;R12表示氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán);R13表示選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán);R14表示選自羥基、C1-6烷氧基、-CO2R17或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán);R15和R16可以相同或不同，分別表示氫原子或C1-4烷基或-NR15R16可形成一個(gè)具有5或6個(gè)環(huán)原子并在環(huán)上任意地含有一個(gè)氧原子的飽和雜環(huán);R17表示氫原子或C1-6烷基;m表示1-4的整數(shù);n表示零或1-4的整數(shù);p表示1-4的整數(shù);和q表示1-4的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中R6表示氫原子或C1-5烷基、C3-5鏈烯基，特別是C3-5環(huán)烷基或C3-5環(huán)烷基C1-2烷基，優(yōu)選地是C2-4烷基，具體地是乙基、正丙基或正丁基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中A表示選自以下的基團(tuán)
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中A表示選自以下的基團(tuán)
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中R7a、R7b、R7c和R7d分別表示氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基C1-4烷基、-(CH2)mR9或-(CH2)nCOR10的基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中R9表示羥基或C1-6烷氧基，優(yōu)選地是羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，特別是羥基或甲氧基并且R10優(yōu)選地表示氫原子或羥基、C1-6烷氧基或-NR15R16基團(tuán)，特別是其中R15和R16分別表示氫原子或C1-4烷基，更優(yōu)選地是R10表示氫原子或羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，特別是氫原子或羥基或甲氧基，并且m是1或2和n是零、1或2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中R7a、R7b、R7c和R7d分別表示氫或氯原子或選自甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2或-CONHCH3的基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、3、4或5中任一通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中R7a、R7b、R7c和R7d分別表示氫或氯原子或選自甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CH(CH3)OH的基團(tuán)或更優(yōu)選地是-C(CH3)2OH。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中基團(tuán)Het-CH2-連接在苯并呋喃環(huán)的5-或6-位上，優(yōu)選地是連接在苯并呋喃環(huán)的5-位上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中R1表示氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基的基團(tuán)，優(yōu)選地是鹵原子，更優(yōu)選地是溴原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中R4和R5分別表示氫原子或鹵原子，優(yōu)選地是氫原子。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝的不穩(wěn)定酯的制備方法，其中R1表示鹵原子或氟代C1-6烷基;Ar表示基團(tuán)
R3表示選自-CO2H、-NHSO2CF3或C-鍵合的四唑基基團(tuán);R4和R5可以相同或不同，分別表示氫原子或鹵原子;Het表示基團(tuán)
當(dāng)以順時(shí)針或逆時(shí)針標(biāo)明時(shí)，A表示選自以下的基團(tuán)
R6表示選自C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基的基團(tuán);R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分別表示氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、-(CmH2m)R9或-(CH2)nCOR10的基團(tuán);R9表示羥基;R10表示選自羥基、C1-6烷氧基或基團(tuán)-NR15R16的基團(tuán);R15和R16可以相同或不同，分別表示氫原子或C1-4烷基;m表示1-6的整數(shù);和n表示零或1-4的整數(shù)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的制備方法，化合物選自3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔-3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩(wěn)定的酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求1化合物制備方法，化合物選自3-〔〔3-溴-2-(2-羧基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2，2，2-三氟甲基氨磺酰;3-〔〔3-溴-2-(2-羧苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;或其生理上可接受的鹽，溶劑化物或代謝不穩(wěn)定的酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物制備方法，化合物選自3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5-羥甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5-羥甲基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺?；嘲被潮交?5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;3-〔〔3-溴-2-(2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;或其生理上可接受的鹽，溶劑化物或代謝不穩(wěn)定的酯。
17.一種藥物組合物，其由至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-16制備的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝不穩(wěn)定酯和至少一種生理上可接受的載體或賦形劑一起構(gòu)成。
18.用于權(quán)利要求1-16中任一權(quán)利要求方法中的通式(Ⅰa)化合物或其酸加成鹽
其中除了在基團(tuán)Ar中，R3表示腈基并且在基團(tuán)Het中R7a、R7b、R7c和R7d中的任一個(gè)都不表示腈基外，R1、Ar和Het如權(quán)利要求1的定義。
19.用于權(quán)利要求1-16中任一權(quán)利要求方法中的通式(Ⅰb)化合物或其酸加成鹽
其中除了在基團(tuán)Ar中，R3表示腈基并且在基團(tuán)Het中R7a、R7b、R7c和R7d中的任一個(gè)都不表示醇基團(tuán)外，R1、Ar和Het如權(quán)利要求1的定義。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或可代謝不穩(wěn)定酯的制備方法。其中R該化合物可用于高血壓和與識(shí)別障礙有關(guān)的疾病的治療或預(yù)防。
文檔編號(hào)C07D311/04GK1074683SQ9210510
公開日1993年7月28日 申請日期1992年5月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月22日
發(fā)明者B·C·羅斯, D·米德爾米斯, D·I·C·施科普斯, T·I·M·杰克, K·S·卡德韋爾, M·D·道勒, J·G·蒙塔納, M·帕斯, D·B·賈德 申請人:格拉克索公司