專利名稱：制備呋喃核糖衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備下文所報導(dǎo)的式(I)化合物1，2，3，5-四-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的方法，這些化合物可用作核苷酸合成中的中間體。
背景技術(shù)：
迄今為止，文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯和2-C-甲基-D-呋喃核糖的衍生物第一類衍生物包括2，3，5-三-O-乙?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯、2，3，5-三-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯和3，5-二-O-甲苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯。這些產(chǎn)物是用適當(dāng)?shù)孽；噭┰谶拎ぶ兄苽涞玫降?。所述反?yīng)的缺點在于使用了大量的吡啶，如J.J.K.Novak等人在《捷克斯洛伐克化學(xué)匯編》(Coll.Czech.Chem.Comm)1969年第34期第857-866頁中所述。
J.J.K.Novak等人在《捷克斯洛伐克化學(xué)匯編》(Coll.Czech.Chem.Comm)1969年第34期第857-866頁中還報導(dǎo)了2-C-甲基-D-呋喃核糖的以下衍生物的合成方法，其中這些產(chǎn)物是通過用硼氫化鈉或鈉汞齊還原2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯而得到的 R1＝CH3，R2＝R3＝HR1＝C6H5CH2，R2＝R3＝HR1＝CH3，R2＝H，R3＝CH3COR1＝CH3，R2＝H，R3＝CH6H5COR1＝CH3，R2＝R3＝CH3COR1＝R2＝R3＝CH3COR1＝C6H5CH2，R2＝R3＝CH3COL.N.Beigelman等人在《碳水化合物研究》(Carb.Res.)1987年第166期第219-232頁中報導(dǎo)了以下衍生物的合成法，該合成法是由3-O-苯甲基-1，2-O-亞異丙基-3-C-甲基-6-O-甲基苯甲?；?α-D-異源呋喃糖開始的
R1＝＞C(CH3)2，R2＝TrR1＝＞C(CH3)2，R2＝HR1＝＞C(CH3)2，R2＝對甲基苯甲?；鵕1＝H，R2＝對甲基苯甲?；鵕1＝CH3CO，R2＝對甲基苯甲酰基 R1＝BzR1＝HR1＝Ac這些工藝過程均未用于工業(yè)生產(chǎn)，它們能夠以簡單、經(jīng)濟(jì)便利的方式生產(chǎn)1，2，3，5-四-O-?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖。
在此項技術(shù)中已知的用于制備1，2，3，5-四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的方法是由式(V)1，3，5-三-O-苯甲?；?α-D-呋喃核糖開始按照以下流程1進(jìn)行的 流程1式(V)產(chǎn)物可從市場上購得，或者可以按照以下流程2合成得到。
流程2如以上流程1所示，α-D-1，3，5-三-O-苯甲?；?2-酮基呋喃核糖的合成是通過室溫下在二氯甲烷中用DMP(戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane))將式(V)產(chǎn)物在C-2位置上氧化12小時來進(jìn)行的。然后通過結(jié)晶作用從乙醚/己烷中回收產(chǎn)物α-D-1，3，5-三-O-苯甲?；?2-酮基呋喃核糖。(見于G.P.Cook等人在《有機化學(xué)雜志》(Journ.Org.Chem.)1994年第59期中的第4704-4706頁)。
如D.B.Dess等人在《有機化學(xué)雜志》(Journ.Org.Chem.)1983年第48期的第4155-4156頁中所顯示，所述反應(yīng)存在幾個缺點首先，DMP的制備過程很長而且很困難(兩個步驟)，并且不能容易地進(jìn)行再生產(chǎn)和擴(kuò)大規(guī)模。其次，所述合成法中的中間體在受到碰撞或者在高于233℃的溫度下加熱時會發(fā)生爆炸，并且反應(yīng)結(jié)果在很大程度上取決于該試劑的純度和物理性質(zhì)。
根據(jù)上文所報導(dǎo)的流程1，α-D-1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮基呋喃核糖與無水乙醚中的MeMgBr和TiCl4在78℃下反應(yīng)，從而得到1，3，5-三-O-苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。反應(yīng)結(jié)束時溫度升高，并通過柱色譜法純化1，3，5-三-O-苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。從所述反應(yīng)中獲得副產(chǎn)物，2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的端基異構(gòu)混合物。(見于M.S.Wolfe等人在《四面體通訊》(Tetrahed.Lett.)1995年第36期中的第7611-7614頁；R.E.Harry-O’Kuru等人在《有機化學(xué)雜志》(Journ.Org.Chem.)1997年第62期中的第1754-1759頁)所述反應(yīng)存在以下缺點如果試劑不穩(wěn)定并且必須小心操作，那么這些試劑就必須采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施在惰性氣氛中使用；此外，所述反應(yīng)必須在低溫下進(jìn)行，很難用于大規(guī)模生產(chǎn)過程。
隨后1，2，3，5-四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成是由二氯甲烷中的1，3，5-三-O-苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖與三乙胺和苯甲酰氯開始進(jìn)行的。最后，將產(chǎn)物1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶出來。
此項技術(shù)中已知另一種合成產(chǎn)物1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的方法，如以下流程3中所示 流程3所述方法中的開始產(chǎn)物2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的制備可由D-果糖(R.L.Whistler等人在《Methods Carbohyd Chem.》1963年第2期中的第484頁)開始、由2，3-O-亞異丙基-D-甘油醛(F.J.Lopez-Herrera等人在《碳水化合物化學(xué)雜志》(J.Carbohyd.Chem.)1994年第13(3)期中的第767-775頁)開始，或由乙基-2-C-甲基-D-核糖酸酯(F.J.Lopez Aparicio等人在《碳水化合物研究》(Carbohyd.Res.)1984年第129期中的第99-109頁)開始。
2，3，5-三-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯是由2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯和吡啶中的苯甲酰氯在65℃-70℃下反應(yīng)4小時得到的。
根據(jù)S.R.Jenkins等人在《有機化學(xué)雜志》(Journ.Org.Chem.)1968年第33期的第2490-2494頁，所述反應(yīng)存在以下缺點由于吡啶也是所述反應(yīng)的溶劑，所以必須使用大量的吡啶，此外，反應(yīng)的溫度較高。
然后，使所獲得的2，3，5-三-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯與無水四氫呋喃(THF)中的Disiamylborane(雙(3-甲基-2-丁基-硼烷))在室溫下反應(yīng)16個小時，從而獲得2，3，5-三-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖，然后通過柱色譜法純化。
如S.R.Jenkins等人在《有機化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1968年第33期第2490-2494頁中所報導(dǎo)，還原劑Disiamylborane雙(3-甲基-2-丁基-硼烷)不能從市場上購得，難于操作，并且必須在惰性氣氛中使用；此外，所述反應(yīng)的過程很長，而且很費力。
在文獻(xiàn)中報導(dǎo)有通過使用還原劑硼氫化鈉還原醛糖酸內(nèi)酯的其它反應(yīng)。所述還原反應(yīng)發(fā)生于0-3℃的酸性水中。在這種情況下，由通過所述還原反應(yīng)得到的內(nèi)酯開始的1，2，3，5-四-O-酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成存在以下缺點由于得到了吡喃和呋喃的混合物，它們難于純化，因此使得這些反應(yīng)的產(chǎn)率很低(見于例如，M.L.Wolfrom等人在《美國化學(xué)會志》(Journ.Am.Chem.Soc.)1951年第2933-2934頁)。
根據(jù)以上流程3，使由Disiamylborane雙(3-甲基-2-丁基-硼烷)進(jìn)行還原得到的2，3，5-三-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖與吡啶中的苯甲酰氯在80℃下反應(yīng)5個小時，從而得到想要的1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖。
如S.R.Jenkins等人在《有機化學(xué)雜志》(Journ.Org.Chem.)1968年中所報導(dǎo)，所述反應(yīng)存在一些缺點吡啶也是所述反應(yīng)的溶劑，所以必須大量使用；此外，反應(yīng)溫度較高。
綜上所述，很顯然還沒有一種易于大規(guī)模生產(chǎn)的、不存在此項技術(shù)中已知方法的上述缺點的方法來制備2-C-甲基-D-呋喃核糖的四-?；苌铩?br> 另外，據(jù)申請者所知，迄今為止尚未合成過2-C-甲基-D-呋喃核糖的1，2，3，5-四-O-?；苌铮渲?位和2位上的?；c3位和5位上的?；幌嗤?br> 制備這些產(chǎn)物的益處尤其在于它們較高的溶解性，這對于核苷酸的合成是一個尤其有利的特征，這些產(chǎn)物在核苷酸的合成過程中用作中間體。

發(fā)明內(nèi)容
目前申請者已研發(fā)出一種新的、簡單的和經(jīng)濟(jì)上有利的方法來制備式(I)的1，2，3，5-四-O-?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖，這種方法允許克服已知方法的上述缺點。
因此，本發(fā)明的主題為一種制備式(I)的呋喃核糖衍生物的方法
其中R和R’，彼此相同或不同，是選自C1-C6烷?；虲7-C13芳酰基的視情況經(jīng)取代的?；凰龇椒òㄒ韵虏襟E1)通過與合適的?；瘎┓磻?yīng)在式(II)內(nèi)酯的3位和5位選擇性?；?，得到式(III)的3，5-二?；苌?其中R’如上文所述；2)用還原劑還原來自步驟1)的式(III)的3，5-二酰基內(nèi)酯，得到式(IV)的二?；秽颂?其中R’如上文所述；3)將來自步驟2)的式(IV)的3，5-二?；秽颂酋；?，得到式(I)的產(chǎn)物 其中R和R’如上文所述，所述方法的特征在于，步驟2)的還原反應(yīng)是在介于5和9之間的pH值下，使用堿金屬的硼氫化物作為還原劑進(jìn)行的。
本發(fā)明的另一主題是式(I)的呋喃核糖衍生物 其中R和R’(彼此不同)是選自C1-C6烷?；虲7-C13芳?；囊暻闆r經(jīng)取代的酰基，所述呋喃核糖衍生物由本發(fā)明的方法易于獲得；和它們在核苷酸合成中作為中間體的用途。
本發(fā)明的特征和優(yōu)點將在以下具體實施方式
中說明。
具體實施例方式
根據(jù)本發(fā)明，C1-C6烷?；缂柞；⒁阴；捅；?，而C7-C13芳?；绫郊柞；?。
上文所提到的基團(tuán)可視情況具有一個或一個以上取代基，所述取代基例如為選自由以下各基團(tuán)組成的群組鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷胺基、C1-C4烷氧基和硝基。
根據(jù)本發(fā)明，R和R’，彼此相同或不同，優(yōu)先選自乙酰基和苯甲?；?，所述乙酰基和苯甲?；暻闆r由選自對氯基和對甲基的基團(tuán)取代。
本方法包括步驟1)通過使用合適的酰化劑，例如根據(jù)必須引入式(II)產(chǎn)物中的?；x擇的酰氯，在式(II)的2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的3位和5位選擇性?；?。相對于必須酰化的式(II)產(chǎn)物的量，?；瘎┑牧績?yōu)選介于2與4當(dāng)量之間。
根據(jù)本方法的特別實施例，步驟1)是在堿，優(yōu)選為三乙胺的存在下，在選自由乙腈、丙酮、乙酸乙酯和二甲基甲酰胺組成的群組的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行；步驟1)中的反應(yīng)優(yōu)選在乙腈中進(jìn)行。
步驟1)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，而且緩慢添加所述試劑以保持內(nèi)部溫度低于20℃。將反應(yīng)混合物保持在室溫下，進(jìn)行TLC測試，以便檢查起始物質(zhì)的量，并進(jìn)行HPLC測試，以便檢查二?；衔锏牧?。
分析測試顯示，當(dāng)反應(yīng)在上述條件下進(jìn)行時，3位和5位上的保護(hù)具有高選擇性；而事實上，所得到的三?；衔锏牧啃∮?0％。
此外，值得注意的是本步驟1)過程的直接性，其中式(III)的?；a(chǎn)物通過與水的簡單沉淀作用以油或固體的形式回收。
油或固體形式的二?；衔锏幕厥帐堑谝徊郊兓?，這允許產(chǎn)物直接結(jié)晶，而不需要另外的步驟。
在本方法的操作條件下，獲得相對于起始產(chǎn)物≥70％摩爾產(chǎn)率的式(III)產(chǎn)物。
接著使所獲得的式(III)的3，5-二-O-?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖苷經(jīng)歷步驟2)的還原作用，獲得式(IV)的相應(yīng)3，5-二-O-?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖。
根據(jù)本方法的優(yōu)選實施例，使用堿金屬的硼氫化物作為還原劑，優(yōu)選為硼氫化鈉，在水/有機溶劑混合物中，優(yōu)選在含有2％水的乙腈中，在介于5和9，優(yōu)選為介于7和8之間的pH值下進(jìn)行步驟2)的還原反應(yīng)。
反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在0℃和15℃之間。
還原劑可(例如)以5-20％水溶液的形式滴加到反應(yīng)混合物中，其中堿性水用于增加硼氫化物的穩(wěn)定性；或者，還原劑可作為固體逐份添加到反應(yīng)混合物中。
例如可通過滴加1∶1的水∶乙酸混合物將pH值保持在上述范圍內(nèi)。在所述pH值條件下，可通過使用相對于經(jīng)歷還原作用的式(III)產(chǎn)物的量僅為1當(dāng)量的還原劑，將未反應(yīng)的開始產(chǎn)物的量保持在5％以下。
本方法步驟2)的過程也很容易進(jìn)行，因為可通過簡單地向反應(yīng)混合物中添加水，獲得油狀的式(IV)產(chǎn)物，而且它不需要進(jìn)一步純化就可以用于隨后的步驟3)。
在本方法的條件下，還原反應(yīng)的摩爾產(chǎn)率相對于式(III)的二酰基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯為75％。
已根據(jù)pH值、溫度和溶劑的變化分析了本方法步驟2)的還原反應(yīng)。所述反應(yīng)在5和9之間的pH值范圍內(nèi)具有令人滿意的過程，而在此pH值范圍之外操作時會出現(xiàn)一些復(fù)雜情況；在介于7和8之間的pH值時，反應(yīng)過程最佳。
如下表1中所示，在介于7和8之間的pH值時，還原劑NaBH4的消耗量較低。
表1


(*)上文報導(dǎo)完成所述反應(yīng)(即當(dāng)起始產(chǎn)物相對于最終產(chǎn)物的百分率＜5％時)所必需的NaBH4的摩爾數(shù)。
已經(jīng)注意到的是，當(dāng)反應(yīng)在pH5≤pH＜7的范圍內(nèi)進(jìn)行時，必需較大量的NaBH4來達(dá)到相對于最終產(chǎn)物的起始產(chǎn)物＜5％的百分率。
此外，當(dāng)反應(yīng)在pH8＜pH≤9的范圍內(nèi)進(jìn)行時，NaBH4(1摩爾)的消耗量與在7和8之間的pH值范圍下的一樣低，但是完全得到了硼與式(IV)產(chǎn)物的絡(luò)合物。
在這些pH值條件下，反應(yīng)過程要比在pH值介于7和8的范圍內(nèi)的長，這是因為必須破壞絡(luò)合物來獲得想要的式(IV)產(chǎn)物。
然而，所述絡(luò)合物因在反應(yīng)環(huán)境下結(jié)晶而易于分離，而且它在酸性條件下在70℃時可再溶解于水/有機溶劑的混合物(例如用乙酸酸化的乙酸乙酯/水混合物)中12個小時。
在pH＜5時所述還原反應(yīng)不能令人滿意，因為此時必需較大量的還原劑，而且在這些pH條件下，會發(fā)生包含引入到步驟1)中的非環(huán)基團(tuán)水解的副反應(yīng)。
同樣地，在pH＞9時，由于產(chǎn)生較多的其它還原副產(chǎn)物，證明所述反應(yīng)是不適當(dāng)?shù)摹?br> 此外，還通過在不同溶劑/水混合物中進(jìn)行反應(yīng)，尤其是在乙腈/水、二甲基甲酰胺/水、乙酸甲酯/水、乙酸乙酯/水和二氯甲烷/水中反應(yīng)，評估了溶劑對還原反應(yīng)的影響。盡管在所有這些溶劑混合物中都成功地發(fā)生了反應(yīng)，但是更有效的溶劑是乙腈和二甲基甲酰胺，在這兩種情況下僅需要1摩爾還原劑在30分鐘內(nèi)即可完成反應(yīng)。
就溫度而言，根據(jù)本方法中的還原反應(yīng)優(yōu)選在介于0到15℃之間范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，原因是證明此溫度范圍對于式(IV)的還原產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度而言是最佳的。
當(dāng)然，反應(yīng)也可以在T＜0℃時發(fā)生，例如這可以通過在達(dá)到-15℃的溫度下進(jìn)行來驗證。類似地，在高于15℃的溫度時，所述反應(yīng)也可以發(fā)生，只是在此情況下由于與在最佳溫度條件下所獲得的還原產(chǎn)物相比，可能形成較大量的其它還原產(chǎn)物，從而導(dǎo)致反應(yīng)效率降低，而且還原劑的降解可能會增加，導(dǎo)致必須使用較大量的還原劑。
本方法的步驟3)包括使用適當(dāng)?shù)孽；瘎?例如酰氯)將式(IV)的3，5-二-O-?；?2-C-甲基-呋喃核糖在1位和2位上?；瑏慝@得想要的最終產(chǎn)物，式(I)的1，2，3，5-四-O-?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖。
步驟3)中?；瘎┑牧績?yōu)選為相對于需要酰化的式(IV)產(chǎn)物的量為介于2和3當(dāng)量之間。
根據(jù)本方法的特別實施例，步驟3)是在堿，優(yōu)選為三乙胺的存在下，在選自由乙腈、丙酮、乙酸乙酯和二甲基甲酰胺組成的群組的非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行；步驟3)優(yōu)選在乙腈中進(jìn)行。
步驟3)優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下進(jìn)行，例如介于20℃和80℃之間的溫度。
利用HPLC測試控制反應(yīng)進(jìn)程來檢查反應(yīng)的完成情況。
通過向反應(yīng)混合物中滴加與用于反應(yīng)的溶劑的體積相同的水，可易于以油的形式或直接以固體的形式回收四-?；a(chǎn)物，而且它易于從醇類中結(jié)晶。
而且，經(jīng)申請者優(yōu)化的步驟3)的過程非?？?，并且避免了?；磻?yīng)通常復(fù)雜的洗滌過程。
在本方法的條件下進(jìn)行的反應(yīng)的摩爾產(chǎn)率相對于步驟2)中所獲得的式(IV)的二酰基-呋喃核糖為70％。
報導(dǎo)以下實例用于對本發(fā)明進(jìn)行非限制性說明。
實例13，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(式(III)產(chǎn)物，R’＝苯甲酰基)的制備在攪拌下將100克(0.617摩爾)2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯添加到600毫升乙腈中，然后在室溫下向所述懸浮液中添加143毫升(1.23摩爾)苯甲酰氯。在室溫下緩慢(3小時)滴加171毫升(1.23摩爾)三乙胺和171毫升乙腈的混合物。在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘，然后進(jìn)行HPLC測試。其后添加900毫升水，并獲得油狀物。將所述油狀物濃縮為漿液，并將產(chǎn)物從熱甲苯(490毫升)中結(jié)晶出來。獲得160克呈白色固體狀的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯。產(chǎn)率＝70％，Pf110℃。
1H(CDCl3，300MHz)δppm 5.41(1H，d，H-3)；4.96(1H，ddd，H-4)；4.66(2H，系統(tǒng)AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 174.59(CO-1)，78.25(C-4)；74.38(C-3)；72.87(C-2)63.03(C-5)。
實例23，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(式(III)產(chǎn)物，R’＝甲苯?；?的制備產(chǎn)物3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的合成與實例1中的產(chǎn)物的合成相同，即使用甲苯酰氯與2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯反應(yīng)來合成；所述產(chǎn)物通過添加水(1.5/1的水/乙腈)獲得，并且其可從甲苯中結(jié)晶。從20克的2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯開始可獲得34克的3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯。產(chǎn)率＝70％。Pf121.5℃1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 5.38(1H，d，H-3)；4.92(1H，m，H-4)；4.62(2H，系統(tǒng)AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 174.92(CO-1)；78.40(C-4)；74.20(C-3)，72.84(C-2)，62.90(C-5)。
實例33，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(式(III)產(chǎn)物，R’＝對氯苯甲?；?的制備3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的產(chǎn)物的合成與實例1中的產(chǎn)物相同，即從2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯開始，使用對氯苯甲酰氯來合成；所述產(chǎn)物通過添加水(1.5/1的水/乙腈)可獲得，并且其不需要進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。產(chǎn)率＝72％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 5.45(1H，d，H-3)；4.92(1-H，m，H-4)；4.62(2H，系統(tǒng)AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 174.84(CO-1)；77.88(C-4)；74.42(C-3)；72.66(C-2)；63.17(C-5)。
實例43，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(式(III)產(chǎn)物，R’＝苯甲?；?的制備在攪拌下將20克(0.12摩爾)2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯添加到120毫升丙酮中，然后在室溫下向所述懸浮液中添加27毫升(0.23摩爾)苯甲酰氯。在室溫下緩慢(3小時)滴加32毫升(0.23摩爾)三乙胺和32毫升丙酮的混合物，冷卻以保持在低于20℃的溫度下。在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘，然后進(jìn)行HPLC測試。過濾所述鹽，蒸發(fā)溶劑，并使3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯從在50℃下預(yù)熱的60毫升甲苯中結(jié)晶。獲得30克呈白色固體狀的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯。產(chǎn)率＝67％。
實例53，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(式(III)產(chǎn)物，R’＝苯甲?；?的制備在攪拌下將20克(0.12摩爾)2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯添加到120毫升乙酸乙酯中，然后在室溫下向所述懸浮液中添加27毫升(0.23摩爾)苯甲酰氯。在室溫下緩慢(3小時)滴加32毫升(0.23摩爾)三乙胺和32毫升乙酸乙酯，冷卻以保持在低于20℃的溫度下。在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘，然后進(jìn)行HPLC測試。添加180毫升軟化水，將有機相濃縮為漿液，并使3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯從在50℃下預(yù)熱的130毫升甲苯中結(jié)晶。獲得32克的3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯。產(chǎn)率＝72％。
實例63，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)產(chǎn)物，R’＝苯甲?；?的制備通過攪拌將100克(0.27摩爾)的實例5中合成的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯添加到1l乙腈和20毫升軟化水的混合物中。將所述混合物冷卻到T＜15℃，然后在保持T＜15℃的1個小時期間滴加10.2克(0.27摩爾)硼氫化鈉在50毫升堿性水中的溶液。在添加期間，通過滴加1/1的乙酸/水混合物將pH值保持在7與8之間。在T＜15℃時攪拌反應(yīng)大約30分鐘。然后進(jìn)行HPLC測試來估計小于2％的起始產(chǎn)物的量。通過添加冰醋酸使反應(yīng)混合物達(dá)到pH值約為5，并且添加3l軟化水。獲得油狀物，并且由2×30毫升的二氯甲烷萃取含水層。將油狀物和有機層混合，并將其通過無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖準(zhǔn)備用于隨后反應(yīng)。獲得80克油狀物，其中含有75克經(jīng)過HPLC測試評估的產(chǎn)物3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖作為端基異構(gòu)體的混合物。產(chǎn)率＝75％。
產(chǎn)物3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖不需要進(jìn)一步純化即可用于隨后反應(yīng)中。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 5.55(1H，d，H-3β)；5.15(1H，s，H-1α)；5.23(1H，s，H-1β)；5.11(1H，d，H-3α)；4.59(6H，m，H-4αe H-4β；CH2-5αe CH2-5β)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 103.10(C-1β)；100.78(C-1α)；79.84-76.52(C-4αe C-4β；C-2αe C-2β；C-3αe C-3β)；65.79(C-5β)；64.29(C-5α)。
實例73，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)產(chǎn)物，R’＝苯甲醚基)的制備通過攪拌將20克(0.05摩爾)的實例5中合成的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯添加到200毫升乙腈和20毫升軟化水的混合物中。將所述混合物冷卻到T＜15℃，并且在保持T＜15℃和pH值在7與8之間時，以2份添加1.9克(0.05摩爾)硼氫化鈉，滴加1/1的乙酸/軟化水的混合物。在T＜15℃時攪拌反應(yīng)30分鐘。然后進(jìn)行HPLC測試來估計小于9％的起始產(chǎn)物的量。通過添加冰醋酸使反應(yīng)混合物達(dá)到pH值約為5，接著添加600毫升軟化水。獲得油狀物，并由2×15毫升的二氯甲烷萃取含水層。將油狀物和有機層混合，并接著將其通過無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖準(zhǔn)備用于隨后反應(yīng)。獲得14克油狀物，其中含有12克經(jīng)過HPLC測試評估的產(chǎn)物3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖作為端基異構(gòu)體的混合物。產(chǎn)率＝65％。
實例83，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)產(chǎn)物，R’＝苯甲酰基)的制備通過攪拌將20克(0.05摩爾)的實例5中合成的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯添加到200毫升乙腈和4毫升軟化水的混合物中。將所述混合物冷卻到T＜15℃，并且在保持T＜15℃時在30分鐘內(nèi)滴加1.2克(0.05摩爾)硼氫化鋰在8毫升堿性水中的溶液。在添加期間，通過滴加1/1的乙酸/軟化水的混合物使pH值保持在7和8之間。在T＜15℃時攪拌反應(yīng)30分鐘。然后進(jìn)行HPLC測試來稱量小于5％的起始產(chǎn)物的量。通過添加冰醋酸，使反應(yīng)混合物達(dá)到pH值約為5，接著添加600毫升軟化水。獲得油狀物，并且由2×15毫升的二氯甲烷萃取含水層。將油狀物和有機層混合，并將其通過無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖準(zhǔn)備用于隨后反應(yīng)。獲得17克油狀物，其中含有15克經(jīng)過HPLC測試評估的產(chǎn)物3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖作為端基異構(gòu)體的混合物。產(chǎn)率＝75％。
實例9絡(luò)合物3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖-硼(式(IV)產(chǎn)物(R’＝苯甲?；?與硼的絡(luò)合物)的制備通過攪拌將20克(0.05摩爾)的實例5中合成的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯添加到200毫升乙腈和4毫升軟化水的混合物中。將所述混合物冷卻到T＜15℃，并且在保持T＜15℃時在30分鐘內(nèi)滴加1.9克(0.05摩爾)硼氫化鋰在13毫升堿性水中的溶液。在添加期間，通過滴加1/1的乙酸/軟化水的混合物使pH值保持在8和9之間。在添加期間獲得一白色固體，將其過濾，并用軟化水/乙腈混合物洗滌。獲得19克的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖。Pf98.4℃。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 5.19(1H，s，H-1)；5.05(1H，d，H-3)；4.85(1H，m，H-4)；4.63(1H，m，CH-5)；4.06(1H，m，CH-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 107.12(C-1)；82.07；80.33；77.27(C-2，C-3，C-4)；63.09(C-5)。
實例103，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)產(chǎn)物，R’＝苯甲?；?的制備將20克如上文實例9中所述制備的絡(luò)合物3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖-硼懸浮在200毫升乙酸乙酯和200毫升軟化水中。使用乙酸酸化反應(yīng)混合物直到pH值為4.5±0.5，并將其回流12個小時。進(jìn)行TLC測試來檢查起始產(chǎn)物的消失。將所得層分離，并用3×100毫升鹽水萃取有機層。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。獲得含有14克產(chǎn)物的15克漿液。所述產(chǎn)物不需要其它純化即可用于下一步驟。
實例113，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)產(chǎn)物，R’＝甲苯?；?的制備產(chǎn)物3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成與實例1和6中的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-呋喃核糖相同。它作為端基異構(gòu)體的混合物獲得，并且不需要進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。產(chǎn)率＝75％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 5.25、5.15(2H，s，H-1α，H-1β)；5.09-4.32(8H，m，H-3α，H-4α，CH2-5α，H-3β，H-4β，CH2-5β)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 102.99，100.64(C-1β，C-1α)，79.05-76.40(C-2αe C-2β；C-3αe C-3β；C-4αe C-4β)；64.14(C-5α)。
實例123，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)產(chǎn)物，R’＝對氯苯甲?；?的合成產(chǎn)物3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成與實例1和6中的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-呋喃核糖相同。它從甲苯中結(jié)晶從20克的3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯開始獲得14克的3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖。產(chǎn)率＝70％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 5.15(1H，d，H-1)；5.08(1H，d，H-3)；4.58(3H，m，H-4，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 100.77(C-1)；79.23(C-4)；76.84(C-3)；76.62(C-2)；64.44(C-5)。
實例131，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(式(I)產(chǎn)物，R＝R’＝苯甲?；?的合成通過攪拌將100克(0.27摩爾)的實例6中合成的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖添加到300毫升乙腈中，然后添加280毫升(2摩爾)三乙胺。在室溫下滴加78.3毫升(0.67摩爾)苯甲酰氯。在添加結(jié)束時，將混合物在60℃下加溫2個小時，然后進(jìn)行HPLC測試。
將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并添加150毫升水。將固體過濾、用2/1的乙腈/水混合物洗滌，并在真空下干燥直到恒重。獲得109克產(chǎn)物1，2，3，5-四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖。產(chǎn)率＝70％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 7.07(1 H，s，H-1)；5.96(1H，d，H-3)；4.79(1H，m，H-4)；4.62(2H，系統(tǒng)AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 97.97(C-1)；86.82(C-4)；78.71(C-3)；76.31(C-2)，64.01(C-5)。
實例141，2，3，5-四-O-甲苯?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(式(I)產(chǎn)物，R＝R’＝甲苯?；?的合成產(chǎn)物1，2，3，5-四-O-甲苯酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成與實例13中所述產(chǎn)物的合成相同，即從實例11中合成的3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖開始，使用甲苯酰氯來合成。將混合物在50℃下加溫8個小時，然后冷卻到室溫，并滴加水。獲得油狀產(chǎn)物1，2，3，5-四-O-甲苯?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖，其可通過柱色譜法純化(洗脫液為7/3的己烷/乙酸乙酯)。產(chǎn)率＝60％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 7.05(1H，s，H-1)；5.93(1H，d，H-3)；4.77(1H，m，H-4)；4.6(2H，系統(tǒng)AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 97.85(C-1)，86.61(C-4)；78.73(C-3)；76.17(C-2)；63.84(C-5)。
實例151，2-二-O-對氯苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖(式(I)的產(chǎn)物，R’＝甲苯?；?，R＝對氯苯甲?；?的合成產(chǎn)物1，2-二-O-對氯苯甲?；?3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖的合成與實例13中所述產(chǎn)物的合成相同，即從實例11中合成的3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖開始，使用對氯苯甲酰氯合成。將混合物在40℃下加溫4個小時，然后冷卻到室溫，并滴加水。產(chǎn)物1，2-二-O-對氯苯甲?；?3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖在反應(yīng)混合物中結(jié)晶。從20克的3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖開始，獲得18克的1，2-二-O-對氯苯甲酰基-3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。產(chǎn)率＝60％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 6.99(1H，s，H-1)；5.91(1H，d，H-3)；4.74(2H，m，H-4，系統(tǒng)AB的A部分，CH-5)，4.45(1H，m，系統(tǒng)AB的B部分，CH-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 98.01(C-1)；87.07(C-4)；79.04(C-3)；75.79(C-2)；63.9(C-5)。
實例161，2-二-O-苯甲?；?3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(式(I)產(chǎn)物，R，＝甲苯酰基，R＝苯甲酰基)的合成產(chǎn)物1，2-二-O-苯甲?；?3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖的合成與實例13中產(chǎn)物的合成相同，即從實例11中所述制備的3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖開始，使用苯甲酰氯合成。將反應(yīng)在40℃下加溫3個小時，然后冷卻到室溫。將溶劑濃縮，并將產(chǎn)物1，2-二-O-苯甲?；?3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖通過柱色譜法純化(洗脫液為7/3的己烷/乙酸乙酯)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 7.07(1H，s，H-1)；5.94(1H，d，H-3)；4.78(1H，ddd，H-4)；4.60(2H，系統(tǒng)AB，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 97.88(C-1)；86.74(C-4)；78.75(C-3)；76.03(C-2)；63.73(C-5)。
實例171，2-二-O-乙?；?3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖(式(I)產(chǎn)物，R’＝甲苯酰基，R＝乙?；?的合成產(chǎn)物1，2-二-O-乙?；?3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖的合成與實例13中產(chǎn)物的合成相同，即從實例11中合成的3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖開始，使用乙酰氯合成。將反應(yīng)在50℃下加溫4個小時，然后冷卻到室溫。將溶劑濃縮，并將產(chǎn)物1，2-二-O-乙?；?3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖通過柱色譜法分離(洗脫液為7/3的己烷/乙酸乙酯)。產(chǎn)率＝48％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 6.62(1H，s，H-1)；5.67(1H，d，H-3)；4.51(3H，m，H-4，CH2-5)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 97.15(C-1)；85，95(C-4)；78.49(C-3)；75.60(C-2)；63.94
實例181，2，3，5-四-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖(式(I)產(chǎn)物，R，＝R＝對氯苯甲?；?的合成產(chǎn)物1，2，3，5-四-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖的合成與實例13中相同，即從如實例12中制備的3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖開始，使用對氯苯甲酰氯合成。1，2，3，5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖。將混合物在室溫下保持12個小時。通過向反應(yīng)混合物中添加與乙腈相同體積的水獲得產(chǎn)物1，2，3，5-四-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。產(chǎn)物從乙醇中結(jié)晶。從20克的3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖開始，獲得21.6克的1，2，3，5-四-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。產(chǎn)率75％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm6.96(1H，s，H-1)；5.86(1H，d，H-3)；4.74(2H，m，H-4e系統(tǒng)AB的A部分)；4.48(1H，m，系統(tǒng)AB的B部分)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 98.10(C-1)；86.92(C-4)；78.78(C-3)；76.32(C-2)；63.74(C-5)。
實例191，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(I)產(chǎn)物，R＝苯甲?；琑’＝對氯苯甲?；?的合成產(chǎn)物1，2-二-O-苯甲?；?3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成與實例13中產(chǎn)物的合成相同，即從實例12中合成的3，5-二-O-對氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖開始，使用苯甲酰氯合成。
產(chǎn)物1，2-二-O-苯甲?；?3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖從乙醇中結(jié)晶。從20克的3，5-二-O-對氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖開始，獲得18.7克的1，2-二-O-苯甲?；?3，5-二-O-對氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。產(chǎn)率72％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 7.01(1H，s，H-1)；5.89(1H，d，H-3)；4.73(2H，m，H-4e系統(tǒng)AB的A部分)；4.51(1H，m，系統(tǒng)AB的B部分)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 98.02(C-1)；86.72(C-4)；78.67(C-3)；76.38(C-2)；63.78(C-5)。
實例201，2-二-O-甲苯酰基-3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(I)產(chǎn)物，R＝甲苯酰基，R’＝對氯苯甲酰基)的合成產(chǎn)物1，2-二-O-甲苯酰基-3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖的合成與實例13中產(chǎn)物的合成相同，即從實例12中合成的3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖開始，使用甲苯酰氯合成。
通過向反應(yīng)混合物中添加與乙腈相同體積的水使產(chǎn)物1，2-二-O-甲苯?；?3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖結(jié)晶。從20克的3，5-二-O-對氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖獲得23.7克的1，2-二-O-甲苯?；?3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖。產(chǎn)率＝83％。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 6.97(1H，s，H-1)；5.88(1H，d，H-3)；4.72(2H，m，H-4e系統(tǒng)AB的A部分)；4.49(1H，m，系統(tǒng)AB的B部分)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 97.87(C-1)；86.54(C-4)；78.64(C-3)；76.29(C-2)；63.54(C-5)。
實例211，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖(式(I)產(chǎn)物，R＝乙?；?，R’＝對氯苯甲?；?的合成產(chǎn)物1，2-二-O-乙酰基-3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖的合成與實例13中產(chǎn)物的合成相同，即從實例12中合成的3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖開始，使用乙酰氯合成。將產(chǎn)物1，2-二-O-乙?；?3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖通過柱色譜法純化(洗脫液為7/3的己烷/乙酸乙酯)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 6.60(1H，s，H-1)；5.62(1H，d，H-3)；4.58(2H，m，H-4e系統(tǒng)AB的A部分)；4.43(1H，dd，系統(tǒng)AB的B部分)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)δppm 97.15(C-1)；85.80(C-4)；78.16(C-3)；76.12(C-2)；64.44(C-5)。
實例223，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(式(III)產(chǎn)物，R’＝苯甲酰基)的合成在攪拌下將13.2千克乙腈引入到100l反應(yīng)器中。添加2.8千克(17.3摩爾)2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯和4.76千克(33.8摩爾)苯甲酰氯。在另一個反應(yīng)器中，通過稀釋3.43千克(33.9摩爾)三乙胺和3.71千克乙腈制得一溶液。保持溫度為20℃±2℃，在3個小時內(nèi)將所述溶液滴加到所述100l反應(yīng)器中。添加結(jié)束30分鐘以后，進(jìn)行HPLC測試來評估與3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯相比小于1％的起始物質(zhì)的量，和小于10％的2，3，5-三-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯的量。隨后，將25l軟化水引入到反應(yīng)器中，停止攪拌，并分離所得層。攪拌5分鐘之后靜止1小時，分離所得層將有機層(重量12.9千克)轉(zhuǎn)移到25l玻璃反應(yīng)器中，并且然后用10l軟化水洗滌。分離所得層將有機相儲存?zhèn)溆?，并將含水相與第一次萃取的含水層合并，用1.5l甲苯洗滌。除去在攪拌中的水層，將有機層混合到第一次萃取的有機相中。在真空下在T＜50℃時將有機層濃縮為漿液。在另一反應(yīng)器中，將14.5千克甲苯在50℃下加熱，并將其添加到漿液中。將所述混合物攪拌1小時，然后在20℃下冷卻。將其過濾，并用3千克甲苯和2.1千克己烷洗滌操作板。獲得4.6千克的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯。產(chǎn)率＝72％。
實例233，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖(式(IV)產(chǎn)物，R’＝苯甲酰基)的合成將96.7千克乙腈和2.4l軟化水引入到500l反應(yīng)器中。然后添加11千克(29.7摩爾)在實例22中合成的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯，并將反應(yīng)器冷卻到3℃。在另一反應(yīng)器中，制備1.12千克(29.7摩爾)硼氫化鈉在7.2l堿性水中的溶液，并冷卻到5℃。在pH值為7.5±0.5和3℃±2℃的溫度下，通過攪拌將所述溶液滴加到500l反應(yīng)器中。通過添加50％的乙酸保持所述pH值范圍。添加結(jié)束10分鐘以后，進(jìn)行HPLC測試來評估小于2％的起始物質(zhì)的量，而且可以忽略其它的還原產(chǎn)物。向反應(yīng)中小心滴加11l乙酸，并接著添加314l軟化水。停止攪拌2小時。將油狀物分離，并接著用2×2.6千克二氯甲烷洗滌水/乙腈層。將有機洗滌液混合到油狀物中，并將其濃縮成漿液(8.8千克)，此產(chǎn)物不需要進(jìn)一步純化即可用于下一反應(yīng)。
實例241.2.3.5-四-O-苯甲酰基-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖(式(I)產(chǎn)物，R＝R’＝苯甲?；?的合成將實例23中合成的產(chǎn)物3，5-二-O-苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖(8.25千克，22.2摩爾)溶解于21千克乙腈中，然后裝入一100l的反應(yīng)器中。添加16.8千克(166.5摩爾)三乙胺，并滴加9.8千克(69.7摩爾)苯甲酰氯；溫度自發(fā)上升。然后將混合物在60℃下加熱4小時。然后將反應(yīng)在室溫下冷卻，并滴加13.7l水。將混合物在0℃下冷卻，并保持?jǐn)嚢?小時。將固體過濾，并用8l在0℃下冷卻的2/1的乙腈/水混合物洗滌，然后用4.7千克冷甲醇洗滌。
獲得9.65千克的1，2，3，5-四-O-苯甲?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖。產(chǎn)率＝76％。
實例25
3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯(式(III)產(chǎn)物，R’＝苯甲?；?的合成將37.8千克乙酸乙酯引入到200l反應(yīng)器中，然后在攪拌下放置。添加7千克(43.2摩爾)2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯和11.75千克(83.6摩爾)苯甲酰氯。在另一反應(yīng)器中，通過將8.5千克(83.6摩爾)三乙胺在10.5千克乙酸乙酯中稀釋制得一溶液。保持溫度為20℃±2℃，在3個小時內(nèi)向所述200l反應(yīng)器中添加200l所述溶液。添加結(jié)束30分鐘以后，進(jìn)行HPLC測試來評估與3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯相比小于1％的起始物質(zhì)的量。向反應(yīng)器中添加63l軟化水，停止攪拌，并分離所得層。除去含水層，并將有機相濃縮為漿液。在另一反應(yīng)器中，將40千克甲苯在50℃下加熱，然后將其添加到所述漿液中。將混合物攪拌1小時，然后緩慢冷卻到20℃。將其在真空下過濾，并用10.38千克甲苯和6千克己烷洗滌操作板。獲得11.2千克的3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-核糖酸-1，4-內(nèi)酯。
產(chǎn)率＝70％。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的呋喃核糖衍生物的方法 其中R和R’，彼此相同或不同，是選自C1-C6烷酰基和C7-C13芳?；囊暻闆r經(jīng)取代的?；凰龇椒òㄒ韵虏襟E1)通過與合適的?；瘎┓磻?yīng)在式(II)內(nèi)酯的3位和5位選擇性酰化，得到式(III)的3，5-二?；苌?其中R’如上文所述；2)用還原劑還原來自步驟1)的式(III)的3，5-二?；鶅?nèi)酯，得到式(IV)的二酰基呋喃核糖 其中R’如上文所述；3)將來自步驟2)的式(IV)的3，5-二?；秽颂酋；?，得到式(I)產(chǎn)物 其中R和R’如上文所述，所述方法的特征在于，步驟2)中所述的還原反應(yīng)是在介于5和9之間的pH值下使用堿金屬的硼氫化物作為還原劑進(jìn)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)中所述的還原劑是硼氫化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)中所述的還原反應(yīng)是在介于7和8之間的pH值下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)中所述的還原反應(yīng)是在介于8和9之間的pH值下進(jìn)行，并且產(chǎn)生硼與所述式(IV)產(chǎn)物的絡(luò)合物，然后通過在酸性條件下將所述絡(luò)合物溶解于水/有機溶劑的混合物中獲得所述產(chǎn)物(IV)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)中所述的還原反應(yīng)是在介于0℃和15℃之間的溫度下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)中所述的還原反應(yīng)是在水/有機溶劑的混合物中進(jìn)行，其中所述有機溶劑選自由以下物質(zhì)組成的群組乙腈、二甲基甲酰胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯和二氯甲烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中步驟2)中所述的還原反應(yīng)是在水/有機溶劑的混合物中進(jìn)行，其中所述有機溶劑選自乙腈和二甲基甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟2)中所述的還原反應(yīng)是在介于7和8之間的pH值下和介于0℃和5℃之間的溫度下，在含有2％水的乙腈中用所包含的相對于所述式(III)產(chǎn)物為0.5到2當(dāng)量的量的硼氫化鈉進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1)和3)中所述的酰化反應(yīng)是在堿的存在下，在非質(zhì)子溶劑中用合適的酰氯進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑選自由乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺組成的群組，并且所述堿是三乙胺。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑是乙腈。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1)中所述的?；磻?yīng)是在室溫下進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟1)中所述的?；磻?yīng)是在室溫下，用所包含的相對于所述式(II)產(chǎn)物為2到4當(dāng)量的量的?；瘎┻M(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟3)中所述的酰化反應(yīng)是在介于20℃和80℃之間范圍內(nèi)的溫度下，用所包含的相對于式(IV)產(chǎn)物的量為2到3當(dāng)量的量的?；瘎┻M(jìn)行。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中R和R’，彼此相同或不同，是選自乙?；捅郊柞；?，其視情況由選自對氯基和對甲基的基團(tuán)取代。
16.一種式(I)的呋喃核糖衍生物 其中R和R’，彼此相同或不同，是選自C1-C6烷?；虲7-C13芳酰基的視情況經(jīng)取代的?；?br> 17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的呋喃核糖衍生物，其中所述C1-C6烷?；沁x自由甲?；?、乙?；捅；M成的群組的基團(tuán)，而所述C7-C13芳?；潜郊柞；?，所述烷?；头减；暻闆r由一個或一個以上選自由鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷胺基、C1-C4烷氧基和硝基組成的群組的取代基取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的呋喃核糖衍生物，其選自以下產(chǎn)物1，2-二-O-對氯苯甲?；?3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖，1，2-二-O-苯甲?；?3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-β-D-呋喃核糖，1，2-二-O-乙?；?3，5-二-O-甲苯酰基-2-C-甲基-α-D-呋喃核糖，1，2-二-O-苯甲酰基-3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖，1，2-二-O-甲苯?；?3，5-二-O-對氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖，和1，2-二-O-乙?；?3，5-二-O-對氯苯甲?；?2-C-甲基-α-D-呋喃核糖。
19.一種式(IV)產(chǎn)物3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖的硼絡(luò)合物，其13C-NMR(CDCl3，300MHz)光譜具有以下主峰δppm 107.12(C-1)，82.07；80.33；77.27(C-2，C-3，C-4)，63.09(C-5)。
20.一種式(IV)的呋喃核糖衍生物，其選自以下產(chǎn)物3，5-二-O-苯甲?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖，3，5-二-O-甲苯?；?2-C-甲基-D-呋喃核糖，和3，5-二-O-對氯苯甲酰基-2-C-甲基-D-呋喃核糖。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求16所述的式(I)的呋喃核糖衍生物的用途，其用作核苷酸合成中的中間體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從2－C－甲基－D－核糖酸－1，4－內(nèi)酯開始用3個步驟制備可用于核苷酸合成中的式(I)的四－?；秽颂茄苌锏男路椒ā?br> 文檔編號C07H13/04GK1747961SQ200480003778
公開日2006年3月15日 申請日期2004年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月10日
發(fā)明者解卡羅·塔密拉呢, 里阿娜絨·薩斯呢, 依拉利阿·倫吧帝, 德部拉·吧塌路其, 基瓦呢·其波利提 申請人:英娜爾科公司