專利名稱：不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物及其制備方法。
不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物是肽合成的有用的中間體。
在J.org.Chem.1980，45，3078-3080中，描述了不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物，其用混合的科爾伯(Kolbe)合成法來制備。其中對稱副產(chǎn)物的分離是不成功的。從Tetrahedron Lett.30，1982，33，4727-4730中還知道用復(fù)雜的九步對映選擇合成法來制備不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物。
意想不到的是現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了新的不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物，其是肽合成的有用的中間體，并是含有非天然氨基酸的化合物。
因此，本發(fā)明是涉及下式的不的不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物。

式中A和B在各種情況下相互獨立地代表-OR基，其中R代表含有1-10個碳原子的任意地單或多鹵代的直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基、苯基或-CH2-X基，其中X代表9-芴基、苯基、-OCH3、-CH2SO2CH3、-CH2SO2C6H5、-CCl3、-CH2-Y，其中Y代表鹵素、對甲苯磺?；?、苯基或被鹵素、-NO2或烷氧基任意地單或多個取代的苯甲酰甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-吡啶基或-SiR1R2R3基，其中R1、R2、和R3基在各種情況下相互獨立地可代表含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯基，E和F在各種情況下代表含有1-10個碳原子的任意鹵代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，或下式的基 式中W可代表9-芴基甲基或被鹵素、-NO2、烷氧基或-CN或其中幾個基團(tuán)任意地單或多個取代的芐基，如果去掉氫原子，取代基E和F與氮原子一起形成下列環(huán)系中的一個
上式中，如果A和B基不同，E和F可相同或不同，另一方面，如果A和B基相同，E和F一定不同。
n代表2-10的整數(shù)，分子中的手性中心由使用的起始原料確定，二者都可具有L構(gòu)型，或者二者分別具有D或D，L或L，D構(gòu)型。
本發(fā)明還涉及用混合的科爾伯合成法制備不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物的方法，其特征在于下式的保護(hù)的氨基酸衍生物 式中A和E具有上述定義，而K代表一整數(shù)，與下式的氨基酸衍生物 式中B和F具有上述定義，而L代表一整數(shù)，K加L等于n，在鉑金絲-石英電極上進(jìn)行電解。
在式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ中，在各種情況下A和B都代表-OR基，其中R代表具有1-10個碳原子的任意地單或多個鹵代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，例如任意鹵代的甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等，鹵代的環(huán)已基、環(huán)戊基或環(huán)丁基，或苯基。
R還可代表-CH2-X基，其中X代表9-芴基、苯基、-OCH3、-CH2SO2CH3、-CH2SO2C6H5、-CCl3、-CH2-Y，而Y是鹵素、對甲苯磺酰基、苯基或被鹵素、-NO2或烷氧基任意地單或多取代的苯甲酰甲基，例如對溴苯甲酰甲基、對氯苯甲酰甲基、等等，二苯基甲基、三苯基甲基、2吡啶基，或-SiR1R2R3基團(tuán)，其中R1，R2和R3在各種情況下或獨立地代表含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基優(yōu)選的A和B代表-OR基，其中R代表9-芴基甲基、取代或未取代的苯基、芐基、苯甲酰甲基或任意鹵代的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
E和F基團(tuán)在各種情況下代表任意鹵代的具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，例如可任意地單或多個鹵代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基，等等、E和F基還可代表下式的基 式中W代表9-芴基甲基或被鹵素、NO2、烷氧基或-CN或其中幾個基團(tuán)任意地單或多個取代的芐基，例如溴芐基、二溴芐基、氯芐基、二氯芐基、硝基芐基、甲氧基芐基或氰基芐基，等等。
如果氫原子去掉，取代基E和F還可形成一個上面已指出的環(huán)系。
在各種情況下優(yōu)選的E和F基代表下式的基
式中W代表9-芴基甲基、任意取代的芐基或含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
如果A和B基不同，二羧酸氨基官能團(tuán)上的取代基可以相同或不同。如果A和B基相同，二羧酸氨基官能團(tuán)上的取代基一定不同。
二羧酸的手性中心由使用的起始原料的選擇來確定。它們兩者都可以具有D構(gòu)型，或者兩者分別具有L或D，L或L，D構(gòu)型，例如在使用N-E-D-谷氨酸A酯和N-F-L-谷氨酸B酯時，得到N′-E-N″-F-2，7-D，L-2，7-二氨基辛二酸單A酯單B酯。
本發(fā)明的不對稱取代的二羧酸衍生物可以由混合的科爾伯合成法來制備。在該方法中，合適的保護(hù)的氨基酸衍生物在鉑金絲-石英電極上進(jìn)行電解。起始化合物在文獻(xiàn)中是已知的，或者可用本技術(shù)領(lǐng)域中熟練的技術(shù)人員熟知的方法制備。
將氨基酸衍生物溶于在反應(yīng)條件下是惰性的溶劑中。合適的溶劑是例如低級脂肪醇，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或雜環(huán)溶劑，如吡啶，或二甲基甲酰胺、乙腈、硝基甲烷，或上述溶劑的混合物。
在電解槽中加入堿性溶液，例如在醇溶液中的堿金屬如甲醇中的甲醇鈉或乙醇中的乙醇鉀。
電解在冷卻條件下在鉑金絲-石英電極上進(jìn)行，優(yōu)選的溫度保持在18-25℃。電解中的電流強(qiáng)度在使用60-120V電壓下為約5-15A，其與使用電極的幾何形狀無關(guān)。當(dāng)電解液中的起始原料不能再測出時電解過程就結(jié)束了。
然后，電解溶液在低壓下任意濃縮，剩余物溶于合適的溶劑如乙酸乙酯中，該溶液依次用稀酸如稀鹽酸，飽和鹽溶液如飽和碳酸氫鈉溶液，和飽和氯化鈉溶液洗滌。該溶液再用合適的干燥劑如硫酸鈉或硫酸鎂，過濾，和在低壓下再任意濃縮。
剩余物用色譜如硅膠色譜提純，其可以分離出對稱取代的副產(chǎn)物。該反應(yīng)收率高達(dá)理論量的10-15%，得到需要的不對稱取代的最終產(chǎn)物。
實施例1在攪拌下將29.41g(96mmol)N-叔丁氧羰基谷氨酸α-叔丁酯和35.63g(96mmol)N-芐氧羰基谷氨酸α-芐酯溶于240ml和MeOH和80ml吡啶中。反應(yīng)溶液加入裝有圓柱形排列的鉑金絲-石英電極的電解池中。電解池用MeOH清洗，并加入MeOH，直到兩個電極完全浸沒。然后加入0.8ml NaOCH3(30%MeOH溶液)，電解池被很好冷卻。當(dāng)反應(yīng)溶液冷卻到15℃時，將鉑金絲-石英電極接通電源。通過控制溫度和電流強(qiáng)度或電壓(5-15A，60-120V)使反應(yīng)溫度保持在+18°至+24℃。反應(yīng)過程由TLC檢驗。反應(yīng)完成后反應(yīng)溶液在40℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮。
科爾伯合成得到的剩余物溶于500ml乙酸乙酯中，首先用稀HCl溶液(25ml濃HCl用H2O稀釋至250ml)，然后用250ml飽和NaHCO3溶液，最后每次用250ml飽和NaCl溶液洗滌，直到水呈中性。
有機(jī)相用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。蒸發(fā)剩余物58.17g。蒸發(fā)剩余物用硅膠過濾，用HPLC分離。
產(chǎn)量4.5g純的N′-芐氧羰基-N″-叔丁氧羰基-2，7-二氨辛二酸單芐酯單叔丁酯(理論量的10%)，m.p.51-56℃，[α]D＝-21.5℃。
下列化合物用相似方法制備
<
>
在實施例5和14中相應(yīng)的D-和L-氨基酸衍生物以混合物形式使用。
上述化合物的化學(xué)數(shù)據(jù)，其中所用的縮寫有下列含義
<p>實施例1Boc-Z-SUB-OtBu-OBn13C-NMR(CDCl3，100MHz)24.80(CH2)，24.82(CH2)，28.02(O-t-Bu-CH3)，28.34(Boc-CH3)，32.52(CH3)，32.72(CH2)，53.82(CH)，67.00和67.12(芐基-CH2)，79.62(Boc的(CH3)3C)81.57((CH3)3Cof OtBu)，128.09-128.63(芳族的C)，135.36，136.30，155.34和155.87(氨基甲酸酯CO)，171.86 172.22(CO).
Mp.51-56℃[α]D＝-21.5實施例2Di-Boc-SUB-OBn-OMe13C-NMR(CDCl3，100MHz)24.82(2CH2)，28.31(CH3)3C)，32.49(CH2)，32.54(CH2)，52.18(OCH3)，53.38(br s，2CH)，66.99(benzyl-CH2)，128.31，128.42，128.59，135.46，和155.32(2 氨基甲酸酯-CO)，172.57 and 172.20(酯 CO).
M.p.55-59℃[α]D＝-24.9(1% in DMF)實施例3Boc-Z-SUB-Di-OBn13C-NMR(CDCl3，100MHz)24.68(CH2)，24.81(CH2)，28.32(2(CH3)3C)，32.47(2CH2)，53.37(CH)，53.83(CH)，66.99(芐基-CH2)，67.13(芐基-CH2)，79.90((CH3)3C)，128.10-128.63(芳族的C)，135.33，135.46，136.28，155.30和155.83(氨基甲酸酯CO)，172.17and172.56(酯CO)M.P.65-67℃[α]D＝-1.4(5% in CHCl3)實施例4Boc-Z-SUB-OBn-OEtTos13C-NMR(CDCl3，100MHz)21.65(tolyl-CH3)，24.65(CH2)，24.81(CH2)，28.32((CH3)3C)，32.06(CH2)，32.38(CH2)，53.12(CH)，53.80(CH)，54.94(OCH2CH2SO2C7H7)，58.27(OCH2CH2SO2C7H7)，67.01(芐基-CH2)，67.17(芐基-CH2)，80.05((CH3)3C)，128.12-128.65(芳族的C)，130.08，135.32，136.27，145.23，155.26和155.90(氨基甲酸酯CO)，172.15(2酯CO)油[α]D＝+3.45(5% in CHCl3)實施例5Di-Boc-D，L-SUB-OBn-OEtTos13C-NMR(CDCl3，100MHz)21.63(tolyl-CH3)，24.79(CH2)，24.84(CH2)，28.31(CH3)3C)，32.13(CH2)，32.52(CH2)，53.23(br s，2CH)，54.99(OCH2CH2SO2C7H7)，58.28(OCH2CH2SO2C7H7)，67.01(芐基-CH2)，79.98(2(CH3)3C)，128.13-128.61(芳族的C)，135.45，136.35，145.21，155.30和155.83(氨基甲酸酯CO)，172.11(2酯CO)實施例6Boc-Z-PIM-OBn-OEtTos13C-NMR(CDCl3，100MHz)21.10(CH2)，21.60(tolyl-CH3)，28.31((CH3)3C)，31.62(CH2)，31.90(CH2)，52.85(CH)，53.55(CH)，54.93(OCH2CH2SO2C7H7)，58.32(OCH2CH2SO2C7H7)，67.05和67.22(芐基-CH2)，80.08((CH3)3C)，128.11-128.66(芳族的C)，130.05，135.31，136.25，145.21，155.45和155.83(氨基甲酸酯CO)，171.97 and 172.08(酯CO)實施例7Boc-Z-ADr-OBn-OEtTos13C-NMR(CDCl3，100MHz)21.60(tolyl-CH3)，28.17((CH3)3C)，28.29(CH2)，52.79(CH)，53.61(CH)，54.87(OCH2CH2SO2C7H7)，58.29(OCH2CH2SO2C7H7)，67.04和67.31(芐基-CH2)，80.18((CH3)3C)，128.05-128.67(芳族的C)，130.09，135.24，136.20，136.26，145.27和156.00(氨基甲酸酯CO)，171.59和171.75(酯CO)
實施例8Boc-Z-PIM-OBn-OMe13C-NMR(CDCl3，100MHz)20.82(CH2)，21.16(CH2)，28.31((CH3)3C)，31.97(CH2)，32.17(CH2)，52.23(OMe)，52.93(CH)，53.61(CH)，67.07(芐基-CH2)，80.01((CH3)3C)，128.17-128.64(芳族的C)，135.29，136.23，155.55和156.06(氨基甲酸酯CO)，172.12 and173.06(酯CO)實施例9Boc-Z-PIM-OBn-OCH2COC6H313C-NMR(CDCl3，100MHz)20.82(2CH2)，28.33((CH3)3C)，31.86(CH2)，32.16(CH2)，53.08(CH)，53.69(CH)，66.35(OCH2COC6H5)，66.97(芐基-CH2)，67.13(芐基CH2)，80.05((CH3)3C)，127.77-128.89(芳族的C)，133.99，135.43，136.36，155.51和156.17(氨基甲酸酯CO)，172.16(2酯CO)，191.61(OCH2COC6H5)實施例10Boc-Z-PIM-OBn-OCH2CH2Si(CH3)313C-NMR(d6-DMSO，100MHz)-1.54((CH3)3Si)，17.42(OCH2CH2Si(CH3)3)，21.22(CH2)，22.20(CH3)，28.32((CH3)3C)，31.91(CH2)，32.34(CH2)，53.01(CH)，53.73(CH)，63.74(OCH2CH2Si(CH3)3)，67.05(芐基-CH2)，67.17(芐基-CH2)，79.89((CH3)3C)，128.14，128.26，128.50，128.64，135.32，136.25，155.58和156.06(氨基甲酸酯CO)，172.17和172.68(2酯CO)實施例11Boc-Z-PIM-Di-OBn13C-NMR(CDCl3，100MHz)21.14(CH2)，28.30((CH3)3C)，31.92(CH2)，32.16(CH2)，53.07(CE)，53.64(CH)，67.06(2benzyl-CH2)，67.18(芐基-CH2)，79.98((CH3)3C)，128.16，128.29，128.44，128.50，128.61，128.63，135.30，135.40，136.24，155.53和156.04(氨基甲酸酯CO)，172.09和172.41(2酯CO).
實施例12Boc-Z-ADI-OBn-OCH2CCl313C-NMR(CDCl3，100MHz)28.60((CH3)3C)，29.25(CH2)，30.00(CH2)，53.34(CH)，53.78(CH)，74.67(OCH2CCl3)，67.47(芐基-CH2)，67.72(芐基-CH2)，74.67(OCH2CCl3)，80.69((CH3)3C)，94.79(OCH2CCl3)，128.42，128.54，128.74，128.87，128.96，129.02，135.43，136.46，155.53和156.17(氨基甲酸酯CO)，171.09和171.96(2 CO)
實施例13Boc-Z-ADI-Di-OBn13C-NMR(CDCl3，100MHz)21.22(CH2)，22.20(CH2)，28.32((CH3)3C)，31.91(CH2)，32.34(CH2)，53.01(CH)，53.73(CH)，63.74(OCH2CH2Si(CH3)3)，67.05(芐基-CH2)，67.17(芐基-CH2)，79.89((CH3)3C)，128.14，128.26，128.50，128.64，135.32，136.25，155.58和156.06(氨基甲酸酯CO)，172.17和172.68(2酯CO)實施例14Boc-Z-D，L-PIM-OBn-OEtTos13C-NMR(CDCl3，100MHz)20.98(CH2)，21.58(tolyl-CH3)，28.29((CH3)3C)，31.77(CH2)，31.93(CH2)，52.98(CH)，53.73(CH)，54.94(OCH2CH2SO2C7H7)，58.25(OCH2CH2SO2C7H7)，67.00和67.15(芐基-CH2)，80.10((CH3)3C)，128.09-128.64(芳族的C)，130.05，135.31，136.32，145.19，155.28和156.02(氨基甲酸酯CO)，171.87和171.94，(酯CO)
權(quán)利要求
1.下式的不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物 式中A和B在各種情況下相互獨立地代表-OR基，其中R代表含有1-10個碳原子的任意的單或鹵代的直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基、苯基或-CH2-X基，其中X代表9-芴基、苯基、OCH3、-CH2SO2CH3、-CH2SO2C6H5、-CCl3、-CH2-Y，其中Y代表鹵素、對甲苯磺?；⒈交虮畸u素、-NO2或烷氧基任意地單或多取代的苯甲酰甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-吡啶基或-SiR1R2R3基，其中R1、R2和R3基在各種情況下相互獨立地可代表含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯基，E和F在各種情況下代表含有1-10個碳原子的任意鹵代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷基，或下式的基 式中W可代表9-，芴基甲基或被鹵素、-NO2、烷氧基或-CN或其中幾個基任意地單或多取代的芐基，如果去掉氫原子，取代基E和F與氮原子一起形成下列環(huán)系中的一個 上式中，如果A和B基不同，E和F可相同或不同，另一方面，如果A和B基相同，E和F一定不同，n代表2-10的整數(shù)，分子中的手性中心由使用的起始原料確定，二者都可具有L構(gòu)型，或者二者分別具有D或D，L或L，D構(gòu)型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ的不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物，其中A和B代表-OR基，其中R代表9-芴基甲基或取代的或未取代的苯基、芐基或苯甲酰甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-對甲苯磺酰基乙基或任意鹵代的含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，E和F在各種情況下代表下式的基 式中W代表9-芴基甲基、任意取代的芐基或含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，n代表2-10的整數(shù)。
3.用混合的科爾伯合成制備不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物的方法，其特征在于下式的保護(hù)的氨基酸衍生物 式中A和E具有上述含義，而K代表整數(shù)，與下式的氨基酸衍生物 式中B和F具有上述含義，而L代表整數(shù)，K加L等于n，在鉑金絲-石英電極上進(jìn)行電解。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于電解溫度用冷卻保持在18-25℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及I式的新的不對稱取代的二氨基二羧酸衍生物和其用混合的科爾伯合成的制備方法。
文檔編號C07F7/10GK1107463SQ9411681
公開日1995年8月30日 申請日期1994年8月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月20日
發(fā)明者J·海爾堡, F·羅文茨基 申請人:哈夫斯倫德·尼科美藥物股份公司