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2,5-二取代-3-氨基-1,2,4三唑及其衍生物的制備方法

文檔序號(hào):10527019閱讀:637來(lái)源:國(guó)知局
2,5-二取代-3-氨基-1,2,4三唑及其衍生物的制備方法
【專利摘要】通式(1)的2,5?二取代?3?氨基?1,2,4三唑及其衍生物的新制備方法,其中R1的含義為C1?8的烷基(含環(huán)烷基),芳香環(huán),雜環(huán);R2的含義為烷基(含環(huán)烷基),氫,鹵素,氰基等其它取代基團(tuán);R3的含義為烷基(含環(huán)烷基),氰基,氫,鹵素等其它取代基團(tuán)。
【專利說(shuō)明】
2, 5-二取代-3-氨基-1,2, 4三唑及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域,特別涉及一種2,5_二取代-3-氨基_1,2,4三唑及其 衍生物的制備方法;
【背景技術(shù)】
[0002] 1,2,4三唑類雜環(huán)衍生物在農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用,如抗菌、抗微生物、 抗炎和抗癌等,一直是雜環(huán)化學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。2, 5-二取代-3-氨基-1,2,4三唑及其衍 生物在抗炎和抗癌方面有更突出的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種2, 5-二取代-3-氨基-1,2,4三唑及其衍生物的制備 方法,該方法包括以下工藝步驟:
[0004] 其中
[0005] 札為C1-8的烷基(含環(huán)烷基),芳香環(huán),雜環(huán);
[0006] R2為烷基(含環(huán)烷基),氧,鹵素,氛基等其它取代基團(tuán);
[0007] R3為烷基(含環(huán)烷基),氧,鹵素,氛基等其它取代基團(tuán)。
[0008]
[0009] 將化合物1加到二氯亞砜中,回流即可制得化合物2。
[0010]
[0011] S-甲基異硫脲硫酸鹽和化合物2在二氯體系,有機(jī)堿的幫助下,在5-KTC反應(yīng)即 可制得化合物3。
[0012]
[0013] 化合物3和化合物4在DMF中,加熱,控制溫度在80-85°C,即可制得化合物5。
[0014]
[0015] 化合物5和化合物6在二氯甲烷中,在縮合劑的幫助下,即可制得化合物7。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述:
[0017] 實(shí)施例一
[0018]
[0019] 100克鄰甲基苯甲酸加入到300ml二氯亞砜中,加入lml DMF,加熱回流1小時(shí),然 后減壓旋蒸掉過(guò)量的二氯亞砜,得到l〇5g化合物8-2。
[0020]
[0021] 30g鄰甲基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中,攪拌溶解,備用;27gS_甲基異硫脲 硫酸鹽和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中,然后用冰水冷卻至1(TC以下,然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液,控制溫度低于l〇°C。滴加完畢后,回到室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)液倒入到 300ml水中,分出有機(jī)相,有機(jī)相用100ml稀鹽酸、100ml碳酸氫鈉水溶液、100ml食鹽水各洗 一遍。干燥旋干。得到35g化合物8-3淺棕色固體。
[0022]
[0023] 取化合物8-3 21g,加入80mlDMF,再加入11. 4g環(huán)己基肼,然后加熱到80°C,攪拌 2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻致室溫,倒入到300ml水中,用二氯甲烷萃取,有機(jī)相干燥旋干。得到 20g化合物8-4淺棕色固體。
[0024]
[0026] 將12. 2g苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中,滴加 30g二環(huán)己基碳二亞胺,控制溫 度低于15°C,加完后攪拌15分鐘。然后加入25. 6g 8-4,再加入15g三乙胺。室溫?cái)嚢柽^(guò) 夜。反應(yīng)液過(guò)濾,固體用二氯甲烷洗兩遍,有機(jī)相旋干過(guò)硅膠柱。得到30g化合物8,白色固 體。MS-ESI(m/z) :3610^+?%? NMR (300MHz,CDC13) δ :7.85-7. 78 (m,2H) ,7.57-7. 50 (m, 4H),7· 11-7. 09(m,3H),5· 60(s,1H),3· 64-3. 60(m,1H),2· 40(s,3H),1· 80-1. 74(m,2H), 1. 34-1. 50(m,3H)
[0027] 實(shí)施例二
[0028]
[0029] 100克間甲基苯甲酸加入到300ml二氯亞砜中,加入lml DMF,加熱回流1小時(shí),然 后減壓旋蒸掉過(guò)量的二氯亞砜,得到l〇6g化合物9-2。
[0030]
[0031] 30g間甲基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中,攪拌溶解,備用.27gS_甲基異硫脲 硫酸鹽和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中,然后用冰水冷卻致1(TC以下,然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液,控制溫度低于l〇°C。滴加完畢后,回到室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)液倒入到 300ml水中,分出有機(jī)相有機(jī)相用100ml稀鹽酸、100ml碳酸氫鈉水溶液、100ml食鹽水各洗 一遍。干燥旋干。得到33g化合物9-3淺棕色固體。
[0032]
[0034] 取化合物9-3 21g,加入80mlDMF,再加入llg環(huán)戊基肼,然后加熱到80°C,攪拌2 小時(shí)。反應(yīng)液冷卻致室溫,倒入到300ml水中,用二氯甲烷萃取,有機(jī)相干燥旋干。得到19g 化合物9-4淺棕色固體。
[0035]
[0036] 將20. lg間溴苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中,滴加30g二環(huán)己基碳二亞胺,控 制溫度低于15°C,加完后攪拌15分鐘。然后加入25. 6g 9-4,再加入15g三乙胺。室溫 攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液過(guò)濾,固體用二氯甲烷洗兩遍,有機(jī)相旋干過(guò)硅膠柱。得到32g化合物 9,白色固體。MS-ESI(m/z) :4250^+?^? NMR(300MHz,CDC13) δ :8.10(s,lH),7.90(d,J =10Hz,1Η),7· 71(d,J = 9Hz,1Η),7· 33-7. 19(m,4H),7· 00(d,J = 9Hz,1Η),6· 50(s,1Η), 3. 70-3. 65 (m,1H),2. 40 (s,3H),2. 10-2. 05 (m,2H),1. 80-1. 74 (m,2H),1. 45-1. 55 (m,4H)
[0037] 實(shí)施例三
[0038]
[0039] 100克間甲基苯甲酸加入到300ml二氯亞砜中,加入lml DMF,加熱回流1小時(shí),然 后減壓旋蒸掉過(guò)量的二氯亞砜,得到lllg化合物10-2。
[0042] 31g間氰基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中,攪拌溶解,備用.27gS_甲基異硫脲 硫酸鹽和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中,然后用冰水冷卻致1(TC以下,然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液,控制溫度低于l〇°C。滴加完畢后,回到室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)液倒入到 300ml水中,分出有機(jī)相.有機(jī)相用100ml稀鹽酸、100ml碳酸氫鈉水溶液、100ml食鹽水各 洗一遍。干燥旋干。得到30g化合物10-3淺棕色固體。
[0043]
[0044] 取21g化合物9-3,加入80ml DMF,再加入llg環(huán)戊基肼,然后加熱到80°C,攪拌2 小時(shí)。反應(yīng)液冷卻致室溫,倒入到300ml水中,用二氯甲烷萃取,有機(jī)相干燥旋干。得到19g 化合物10-4淺棕色固體。
[0045]
[0046] 將20. lg間溴苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中,滴加30g二環(huán)己基碳二亞胺,控制 溫度低于15°C,加完后攪拌15分鐘。然后加入25. 6g 10-4,再加入15g三乙胺。室溫?cái)嚢?過(guò)夜。反應(yīng)液過(guò)濾,固體用二氯甲烷洗兩遍,有機(jī)相旋干過(guò)硅膠柱。得到30g化合物10,白色 固體。MS-ESI(m/z) :4360^+?^? NMR(300MHz,CDC13) δ :8.15(s,lH),7.90(d,J= 10Hz, 1H),7. 80-7. 75 (m,3H),7. 49-7. 45 (m,2H),7. 35-7. 33 (m,1H),5. 90 (s,1H),3. 74-3. 71 (m, 1H),2. 10-2. 05 (m,2H),1. 80-1. 74 (m,2H),1. 45-1. 55 (m,4H)
[0047] 實(shí)施例四
[0050] 100克鄰氰基苯甲酸加入到300ml二氯亞砜中,加入1ml DMF,加熱回流1小時(shí),然 后減壓旋蒸掉過(guò)量的二氯亞砜,得到ll〇g化合物11-2。
[0051]
[0052] 31g鄰氰基苯甲酰氯加入到300ml二氯甲烷中,攪拌溶解,備用;27gS_甲基異硫脲 硫酸鹽和33g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中,然后用冰水冷卻致1(TC以下,然后滴加酰 氯的二氯甲烷溶液,控制溫度低于l〇°C。滴加完畢后,回到室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)液倒入到 300ml水中,分出有機(jī)相有機(jī)相用100ml稀鹽酸、100ml碳酸氫鈉水溶液、100ml食鹽水各洗 一遍。干燥旋干。得到33g化合物11-3淺棕色固體。
[0053]
[0054] 取21g化合物11-3,加入80ml DMF,再加入llg環(huán)己基肼,然后加熱到80°C,攪拌 2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻致室溫,倒入到300ml水中,用二氯甲烷萃取,有機(jī)相干燥旋干。得到 18g化合物11-4淺棕色固體。
[0055]
[0056] 將20. lg間溴苯甲酸加入到200ml二氯甲烷中,滴加 30g二環(huán)己基碳二亞胺,控制 溫度低于15°C,加完后攪拌15分鐘。然后加入25. 6g化合物11-4,再加入15g三乙胺。室溫 攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液過(guò)濾,固體用二氯甲烷洗兩遍,有機(jī)相旋干過(guò)硅膠柱(PE : EA = 3 : 1~ PE : EA = 2 : 1)。得到 32gll,白色固體。MS-ESI(m/z) ΜδΟΕΜ+ΗΓ;1!! NMR(300MHz,CDC13) δ :8. 10 (s,1H),7· 90 (d,J = 9Hz,1H),7· 66-7. 55 (m,4H),7· 39-7. 32 (m,2H),5· 90 (s,1H), 3. 65-3. 62(m,1H),2. 11-2. 07(m,2H),1. 81-1. 74(m,2H),1. 42-1. 50(m,6H)
[0057] 實(shí)施例五至十六
[0058] 應(yīng)用實(shí)施例一至四描述的程序和使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚希梢灾频萌缦庐a(chǎn)物
[0059]
[0060] MS-ESI (m/z) :450[M+H]+/H MMR(300MHz,CDC13) δ :7. 85(d,J = 10Hz,1H), 7· 65-7. 55(m,4H),7· 39-7. 35(m,3H),5· 91 (s,1H),3· 64-3. 62(m,1H),2· 11-2. 08(m,2H), 1. 81-1. 73 (m,2H),1. 42-1. 51 (m,6H)
[0061]



【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2,5_二取代-3-氨基-1,2,4三唑及其衍生物的制備方法,包括以下工藝步驟: 其中 R1為C1-8的烷基(含環(huán)烷基),芳香環(huán),雜環(huán); R2為烷基(含環(huán)烷基),氫*,鹵素,氛基等其它取代基團(tuán); Ru為烷基(含環(huán)烷基),氧,鹵素,氛基等其它取代基團(tuán);將化合物1加到二氯亞砜中,回流2小時(shí)可制得化合物2,S-甲基異硫脲硫酸鹽和化合物2在二氯甲烷,有機(jī)堿的幫助下,在5-KTC反應(yīng)即可制 得3,化合物3和化合物4在DMF中,加熱,控制溫度在80-85 °C,即可制得化合物5,化合物5和化合物6在二氯甲烷中,在縮合劑的幫助下,即可制得化合物7。2. 權(quán)利要求1所述2, 5-二取代-3-氨基-1,2,4三唑及其衍生物的制備方法,其特征 在于:所有試劑都做無(wú)水處理。3. 權(quán)利要求1所述2, 5-二取代-3-氨基-1,2,4三唑及其衍生物的制備方法,其特征 在于:除了第一步,其余反應(yīng)條件均是在氮?dú)獗Wo(hù)下完成。4. 權(quán)利要求1所述2, 5-二取代-3-氨基-1,2,4三唑及其衍生物的制備方法,其特征 在于:第三步反應(yīng)所用的肼可以是鹽酸鹽形式,但必須加等當(dāng)量的堿。
【文檔編號(hào)】C07D249/14GK105884701SQ201410558100
【公開(kāi)日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年10月21日
【發(fā)明人】吳曉明, 鄭文金, 吳曉杰
【申請(qǐng)人】北京艾萊英醫(yī)藥科技有限公司
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