專利名稱:氨基取代的吡唑的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及取代的吡唑、包含它們的藥物組合物以及它們在與應激反應有關的疾病和其他疾病的治療中的應用。該化合物具有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗活性。
美國專利4,605,642和5,063,245分別提及肽類和吡咯啉酮類CRF拮抗劑。文獻中指出了CRF拮抗劑的重要性,如美國專利5,063,245,這里引入作為參考。最近,M.J.Owens等人在Pharm.Rev.,43卷,425~473頁(1991)中概述了CRF拮抗劑的不同活性,這里也引入作為參考。根據(jù)這兩篇及其他參考文獻的研究工作,CRF拮抗劑可以有效地治療很廣范圍的疾病,包括與應激反應有關的疾病,如由應激反應引起的抑郁、焦慮和頭痛;腹腸綜合癥、炎癥;免疫抑制;人類免疫缺損病毒(HIV)感染;阿爾茨海默病;胃腸疾病;神經(jīng)性厭食;出血的應激反應;戒藥或戒酒癥狀;藥癮;以及生育障礙。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物及其可藥用的酸加成鹽類,
其中A為CH2;
X1為共價鍵、CH2、O、S或NR,其中R為氫、直鏈C1-C6烷基或支鏈C3-C8烷基;
R1、R2和R3各自獨立地為直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基(其中雙鍵不與N相鄰或當X1為氧或硫時不與X1相鄰)或C3-C7環(huán)烷基(CH2)n(其中n為0、1、2、3或4);或R1和R2與氮一起構成任選地與苯環(huán)稠合的四、五或六員環(huán);R3還可以是(CH2)qQ1R19,其中q為0、1或2,Q1為O、S、NH、N(C1-C6烷基)或共價鍵(當X1不是共價鍵時),R19為氫、直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基或C3-C6環(huán)烷基(CH2)n(其中n為0~4的整數(shù));
Y為苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮雜吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基或哌啶基,其中每個基團可以被1至3個氟、氯、溴或甲基取代,或被三氟甲基取代,前提條件是R不是非取代苯基;
其中B環(huán)為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吲哚基,其中每個基團可被甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘取代;或飽和的五員或六員碳環(huán)或含有一個或兩個雙鍵的部分不飽和環(huán);
R4為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基;
R5為氫、直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6;
R6為氫、直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基或C3-C8鏈烯基;
X2和Q2各自獨立地為O、S、NH、N(C1-C6烷基),或X2和Q2之一可以是共價鍵;
m為0或1;
o為1或2;
p為1或2;以及r為0、1或2;
其中R4和R5的定義如上,t和u各自獨立地為1或2;
(c)-NR7R8,其中R7R8各自獨立地為氫、C1-C6直鏈烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基、(CH2)vCH2OH、(CH2)vNR9R10(其中v為0~3的整數(shù),R9和R10各自獨立地為氫或直鏈C1-C6烷基、C1-C12環(huán)烷基、C3-C12環(huán)烷基(CH2)n、C6-C10二環(huán)烷基(CH2)n(其中n為0~4的整數(shù))、苯稠合的C3-C6環(huán)烷基、C1-C6羥烷基、苯基、苯基(C1-C3亞烷基),每個基團可以被羥基、氟、氯、溴、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的一個或兩個取代;或R7和R8可以與氮共同構成飽和的或部分不飽和的五至七員環(huán),該環(huán)可含有O、S、NH或N(C1-C6烷基)中的一個,并且可被C1-C6烷基、羥基或苯基取代,其中任何雙鍵均不與雜原子相鄰;
其中B、R4和R5如上所述,w、x、y和Z各自獨立地為1或2,W為(CH2)q(其中q如上所述)、N(C1-C6烷基)或氧;
其中B、R4、m和p如上所述;
其中B、R4如上所述;
(g)O(CH2)vR11,其中V為0~3的整數(shù);R11為直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、苯基、萘基、1,2,3,4-四氫化萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮雜吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、哌啶基或噻吩基,每個基團可以被氟、氯、溴、甲基或三氟甲基中的任意一個一取代或二取代;
其中A如上所述,并且A和R14分別接在1位或2位以及2位或1位;F、G、H、I、J和K各自為C或N,條件是H、I、J和K中至多三個為N,且至多兩個相鄰氮原子;R12和R13各自獨立地為氫、直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基、氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、硫羥基、C1-C12烷氧基、C1-C12硫代烷基、C3-C12鏈烯氧基或C3-C12硫代鏈烯基(其中雙鍵不與氧或硫相鄰);R14為羥基、C1-C12烷氧基、C3-C12鏈烯氧基(其中雙鍵不與氧相鄰)或-X2-(CH2)rQ2R6(其中X2、r、Q2和R6除了Q不為硫外均如(a)所述),或R14為NR15R16,其中R15和R16各自獨立地為氫、直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基 (其中雙鍵不與氮相鄰)或C3-C7環(huán)烷基-(CH2)n(其中n如上所述),或R15和R16與氮共同構成任選地與苯環(huán)稠合的飽和五員或六員環(huán);
其中D、E、F和G各自為C或N,條件是D、E、F和G中至多兩個為N;R12和R14(h)所述;A(如上所述)與式ⅩⅤ中的一個碳相連,R14與和A所連接的碳相鄰的碳相連。
本發(fā)明中更具體的式Ⅰ化合物包括那些其中Y為2、4、6位三取代的苯基(如2,4,6-三氯苯基、2,6-二氯-4-三氟甲基苯基或2,6-二氯-4-氟苯基)的化合物。其他具體的式Ⅰ化合物包括其中XR3為乙基或甲基硫的化合物,其中R1和R2各自為甲基的化合物,其中Z為NR7R8(R7為苯基或由氟、氯、硝基、甲基或甲氧基中之一取代的苯基,R9如上所述,優(yōu)選(CH2)3OH、CH2CH2OH或甲基)的化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物為其中z為由R5取代的1.2.3,4-四氫異喹啉-2-基的那些化合物,R5為-(CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6,更具體地說R5為-(CH2)kOH(其中k為1~4的整數(shù))或-CH2OCH2CH2OR6。其他優(yōu)選的式Ⅰ化合物為其中Z為3位被R5取代的1,2,3,4-四氫喹啉-2-基的化合物,且3位的絕對構型為S或R或R,S。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物還包括其中Z如上面(h)所述的化合物;以及Z如(h)所述,A連在1位,F(xiàn)、G、H、I、J和K各自為碳,R14在2位,為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環(huán)丙基甲氧基的化合物。
其他優(yōu)選的式Ⅰ化合物為其中Z如(h)所述,A連在1位,K為氮,F(xiàn)、G、H、I和J各自為碳,R14在2位,為-X2-(CH2)rQ2R6的化合物;其中Z如(h)所述,A連在1位,K為氮,F(xiàn)、G、H、I和J各自為碳,R14在2位,為甲氧基、乙氧基、異丙氧基或環(huán)丙基甲氧基的化合物;其中Z如(h)所述,A連在1位,R14在2位,為乙氧基、異丙氧基或環(huán)丙基甲氧基的化合物。在這些其中Z如(h)所述的優(yōu)選式Ⅰ化合物中,R12和R13均優(yōu)選為氫。
其他優(yōu)選的式Ⅰ化合物為其中Z如(a)小節(jié)所述,B為苯基,p和m各自為1,R5為CH2OCH3的化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物包括其中Z為下式基團的化合物
其中B為苯基,m為0,p為1。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物的具體實例包括2-{1-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧}-乙醇;
旋光的[4-(3-甲氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺,該化合物由(+)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉衍生而得;
旋光的[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-乙氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺,該化合物由(+)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉衍生而得;-二甲基胺;-二甲基胺;-二甲基胺;-二甲基胺;
2-{1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧}-乙醇;
旋光的[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙基-4-(3-甲氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺,該化合物由(+)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉衍生而來;-二甲基胺;
2-{[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧}-乙醇;
2-{1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧}-乙醇;-二甲基胺;
2-{1-[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧}-乙醇;-二甲基胺;
2-{2-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲氧基}-乙醇;-二甲基胺;以及2-{2-[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲氧基}-乙醇。
本發(fā)明還涉及式ⅠA化合物(未示出)及其可藥用的酸加成鹽類。除了A為CH(C1-C6烷基)、C(C1-C6烷基)2、C(C1-C6烷基)(C3-C8鏈烯基)、CH(CH2)n(C3-C8鏈烯基)(其中n為0~4的整數(shù))或C(C3-C8鏈烯基)2之外,式ⅠA化合物與式Ⅰ化合物相同。
本發(fā)明包括用于治療由促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子誘發(fā)或促發(fā)的疾病的藥物組合物,該組合物包括有效治療所述疾病劑量的上述式Ⅰ式ⅠA化合物及可藥用的載體;用于治療炎癥、由應激反應和焦慮引起的疾病(包括由應激反應引起的抑郁和頭痛)、腹腸綜合癥、免疫抑制、HIV感染、阿爾茨海默病、胃腸疾病、神經(jīng)性厭食、出血的應激反應、戒藥和戒酒癥狀、藥癮和生育障礙的組合物,該組合物包括有效治療所述疾病劑量的上述式Ⅰ或ⅠA化合物及可藥用的載體。本發(fā)明優(yōu)選的和更具體的組合物是那些包括上述優(yōu)選的和更具體的式Ⅰ化合物的組合物。
本發(fā)明還涉及由促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子誘發(fā)或促發(fā)的疾病的治療方法,該方法是對需要這種治療的受治療者用以上述的式Ⅰ或ⅠA化合物;與應激反應和焦慮有關的疾病(包括由應激反應引起的抑郁和頭痛)、腹腸綜合癥、炎癥、免疫抑制、HIV感染、阿爾茨海默病、胃腸疾病、神經(jīng)性厭食、出血的應激反應、戒藥和戒酒癥狀、藥癮和生育障礙,特別是抑郁的治療方法,該方法是對需要這種治療的受治療者用以上述的式Ⅰ或ⅠA化合物。本發(fā)明優(yōu)選的更具體的治療方法是對受治療者施以上述優(yōu)選的和更具體的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還涉及下式的中間體化合物,
其中R為CH2OH或C(O)O(C1-C3烷基),R1、R2和R3各自獨立地為直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基(其中雙鍵不與N相鄰,或當X1為氧或硫時,不與X1相鄰)、C3-C7環(huán)烷基(CH2)n(其中n為0、1、2、3或4),或R1和R2與氮共同構成任選地與苯環(huán)稠合的飽和四、五或六員環(huán);
X1為共價鍵、CH2NR(其中R為氫或直鏈C1-C6烷基)、O或S;
Y為苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮雜吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基或哌啶基,每個基團可被1至3個氟、氯、溴、甲基取代,或被三氟甲基取代,條件是Y不是非取代的苯基。
每當提及(CH2)qQ1R19和(CH2)0-X2(CH2)r-Q2-R6時,若q或r分別為1時,X1和Q1、X2和Q2均不同時為雜原子。
每當Y或R11為雜環(huán)基團時,基團通過碳原子連接。
式Ⅰ化合物可在溶劑(如二氯甲烷或甲苯)中,在約-10~30℃下,通過式Ⅷ化合物
與磺酰氯(如甲基磺酰氯)反應,再與式為ZH或Z金屬(其中Z如上所述,金屬為堿金屬,如鈉、鋰或鉀)的化合物反應制得。與ZH的反應通常在強堿(如堿金屬氫化物,如氫化鈉、氫化鋰或氫化鉀)存在下,在溶劑(如二氯甲烷或甲苯)中,在約50~100℃的溫度下進行,除非ZH本身便是足夠強的堿,這時可采用化學計量過剩的ZH或在適當?shù)膹妷A(如三烷基胺,如三乙胺)存在下,采用化學計量的ZH。與Z金屬的反應在溶劑(如N,N-二甲基甲酰胺)中,在約50~100℃的溫度范圍內(nèi)進行。
式Ⅷ化合物可在反應惰性的溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中,在約-5~30℃的溫度下,通過式Ⅸ化合物(其中X1、Y、R1、R2和R3如式Ⅰ所述,除了R1和R2不為氫以外)與和氨基吡唑環(huán)上的化學取
代基相容的還原劑(如氫化二異丁基鋁)反應制得。
式Ⅸ化合物可在溶劑(如四氫呋喃)中、在約5~80℃的溫度下,通過相應的化合物(基中R1或R2為H)(式Ⅹ,未示出)先與堿金屬氫化合物(如氫化鈉)反應,再與烷基化劑R1Hal和R2Hal(其中Hal為氯或溴,R1和R2除了不為氫外,均如式Ⅰ的附注所述)反應制得。
式Ⅹ化合物可由式Ⅺ的2-氰基丙烯酸酯與式為NH2NHY(其中Y如式Ⅰ所述)的肼反應制得,用以制備其中X1為S的式Ⅰ化合物;可由式Ⅻ的2-氰基丙烯酸酯與上述肼反應制得,用以制備其中X1為共價鍵的式Ⅰ化合物;可由式ⅩⅢ的2-氰基丙烯酸酯與上述肼反應制得,用以制備其中X1為0的式Ⅰ化合物;或可由式ⅪⅤ的2-氰基丙烯酸酯與上述肼反應制得,用以制備其中X1為NR(R為氫)的式Ⅰ化合物。
其中R17為C1-C3烷基,R18為C1-C2烷基。反應在溶劑(如C1-C8醇)中,在約50~150℃下,比較方便的是在反應混合物的回流溫度下進行。這里在某些結(jié)構式中的波浪線
指該化合物所包括的兩種異構體(根據(jù)表示立體異構體的可接受的慣例)。
由式ⅩⅣ化合物經(jīng)上述反應得到的式Ⅸ的中間體的結(jié)構式為
它們可用至少3當量的堿金屬氫化物和R2Hal(其中Hal為氯或溴)按上述式Ⅹ化合物轉(zhuǎn)化為式Ⅸ化合物的方法進行三烷基化而得到式Ⅰ化合物,其中R1、R2和R除不為氫外,均如上述式Ⅰ的附注所述。
上述式ⅪA的中間體可與提供N-保護基團的化合物反應,從而替換掉NHR3基團中的氫,然后用R2Hal和R3Hal烷基化并除去N-保護基團,得到式Ⅰ化合物,其中X1為NRR3(其中R為氫,R2和R3除不為氫外,均如上述式Ⅰ的附注所述在適當?shù)娜軇?如乙醇)中,在約0~100℃的溫度下,式ⅩⅤ化合物(其中M和X1為S,R3和R18為C1-C6烷基)與胺(如RNH2或RR3NH)反應,得到其中R18-M和X1-R3各自為RNH或NRR3(其中R如式Ⅰ的附注所述,R3為直鏈烷基、支鏈C3-C8烷基或C3-C8鏈烯基(其中雙鍵不與氮相鄰)的式ⅩⅤ化合物。
其中Z如上面(a)、(h)或(i)段所述(其中R5或R14為X2(CH2)rQ2R6,而其中的Q2為氧,X2、r和R6除R6不為氫外均如前所述)的式Ⅰ化合物可由其中R5或R14分別為(CH2)0-X2-(CH2)2-Q2-R6和-X2-(CH2)rQ2R6(其中R6為氫,Q2為氧)的相應化合物烷基化制得。在其中R5和R14具有末端羥基的情況下,在溶劑(如二甲基甲酰胺)中,在約50~100℃下,羥基首先與強堿(諸如堿金屬氫化物之類,如鋰、鈉或鉀的氫化物)反應。
然后,所得的堿金屬烷氧化物與式為HO(CH2)rQ2R6(其中R6除不為氫外,均如(a)段所述)的烷基或芳基磺酸酯反應。該反應在溶劑(如二氯甲烷或甲苯)存在下,在約50~100℃進行。上述磺酸酯可按與式Ⅸ化合物的活化相同的方法制備。
上述堿金屬氫化物可由包括有機金屬堿(如正丁基鋰)或胺陰離子堿(如二異丙基氨化鋰)的其他強堿代替。這時,形成金屬烷氧化物的反應可在四氫呋喃溶液中,在約-5~65℃的溫度下進行。
上述的烷基化反應也可用來由其中X1R3為羥基的相應化合物制備其中X1為氧、R3為(CH2)qQ1R19(其中q、O1和R19除R19不為羥基外,均如上述式Ⅰ的附注所述)的式Ⅰ化合物。
其中A為CH(C1-C6)烷基或CH(CH2)n(C3-C8鏈烯基)(其中n為0~4的整數(shù))的式ⅠA化合物(結(jié)構式為ⅠB,未示出)可制備如下式Ⅸ化合物與式為R19M9Hal(其中R19為C1-C6烷基或(CH2)n(C3-C8鏈烯基)(其中n為0~4的整數(shù))的格氏試劑按常規(guī)方法(如在乙醚或四氫呋喃溶劑中,在約-78~50℃)反應生成式ⅩⅥ的酮,
酮ⅩⅥ可在標準酸催化脫氫反應條件下,與其中Z為上述的(a)~(d)的式為ZH的化合物反應轉(zhuǎn)化為相應的烯胺。烯胺可通過在貴金屬催化劑存在下用加壓氣氫化或在乙醚或四氫呋喃(THF)中用氫化物(如氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰)還原而轉(zhuǎn)化成其中A為CHR19的式ⅠA化合物。
或者,式ⅠB化合物可在氫化物還原劑(如氰基硼氫化鈉或氰基硼氫化鋰)的存在下通過式Ⅸ化合物與其中Z為上述的(a)~(d)的式為ZH的化合物反應來制備。
其中A為C(C1-C6烷基)2、C(C1-C6烷基)(C3-C8鏈烯基)或C(C3-C8鏈烯基)2的式ⅠA化合物可由式Ⅸ化合物與濃鹽酸在回流下反應生成式ⅩⅦ化合物,
式ⅩⅦ化合物可溴化(如在THF中用溴化吡啶鎓溴化)形成相應的式ⅩⅧ(未示出)的4-溴化物,該溴化物可就地進行4位金屬化(如在乙醚中,在-78℃下用叔丁基鋰進行金屬化),然后用式為
的亞銨化合物就地處理,其中R19如上所述,R20為R19,Z為上述的(a)~(d),X為鹵素。
其中A為CHR19(其中R19如上所述)、Z為上述的(h)或(i)、R14不含酸性氫(如羥基)的式ⅠA化合物可在乙醚或THF中,用強堿(如叔丁基鋰)處理其中Z為(h)或(i)、其他基團如上述式Ⅰ的附注所述的式Ⅰ化合物,然后在同一溶劑中用式為R19X(其中R19和X如上所述)的鹵化物進行烷基化來制備。
當本發(fā)明的化合物含有手性中心時,應當理解為本發(fā)明包括消旋混合物和這類化合物的單個異構體。例如,其中Z為1,2,3,4-四氫異喹啉基的本發(fā)明化合物,當Z在3位被R5(其中,R5除不為氫外,均如式Ⅰ的附注所述)取代時,其手性中心如下
其中手性中心用星號示出。
本發(fā)明優(yōu)選的式Ⅰ或ⅠA化合物包括那些由下式的中間化合物ZH的右旋(+)異構體衍生得到的化合物,
其中R5為羥甲基或(C1-C6烷氧基)甲基。
酸加成鹽類可用常規(guī)方法通過用一個化學當量的可藥用的酸處理式Ⅰ或ⅠA的游離堿的溶液或懸浮液來制備。分離鹽時采用常規(guī)的濃縮或結(jié)晶方法。適用的酸的例子為乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸(如甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸)和相關的酸。
本發(fā)明的化合物可用單劑量或多劑量形式單獨給藥或與可藥用的載體結(jié)合起來給藥。適用的藥物載體包括惰性的固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。由式Ⅰ或ⅠA的新化合物和可藥用的載體結(jié)合起來形成的藥物組合物可以很便利地以各種劑型給藥,如片劑、粉劑、錠劑、糖漿、可注射溶液等等。如果需要,這些藥物組合物可包含其他成分,如香料、粘合劑。賦形劑等等。這樣,為了口服給藥,含有各種賦形劑(如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣)的片劑可以和崩解劑(如淀粉、藻酸和某些復合硅酸鹽)以及粘合劑(如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠)一起使用。另外,潤滑劑(如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉)常用于片劑。類似類型的固體組合物也可用于軟和硬填充明膠膠囊的填料。優(yōu)選的這類物質(zhì)包括乳糖和高分子量聚乙二醇。當口服給藥需要水懸浮液或酏劑時,其中的基本活性成分可與不同的甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料、(如果需要)乳化劑或懸浮劑以及稀釋劑(如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物)結(jié)合起來使用。
對于非腸道給藥,或采用式Ⅰ的新化合物的芝麻油或花生油溶液、含水丙二醇溶液或無菌水溶液。如有必要,這類溶液應適當緩沖,并且液體稀釋劑應首先用足量的鹽和葡萄糖調(diào)成等滲。這些特定的水溶液特別適于靜脈內(nèi),肌肉內(nèi)、皮下和腹膜給藥。所用的無菌水介質(zhì)均可由本領域技術人員已知的標準方法很方便地得到。
另外,當處理皮膚的發(fā)炎病痛時,可能用本發(fā)明的化合物局部給藥,這可按照標準的制藥實踐,通過霜劑、凍劑、凝膠劑、糊劑和油膏的形式來進行。
式Ⅰ或ⅠA化合物的有效劑量取決于預期的給藥方式和其他因素(通常為醫(yī)生公知),如病人的年齡和體重。盡管根據(jù)本發(fā)明對待治療疾病的每日劑量(如上所述)通常在約0.1~50毫克/千克待治療病人的體重的范圍內(nèi),劑量還取決于待治療的疾病。更具體地說,治療炎癥需要約0.1~100毫克/千克,治療阿爾茨海默病約需0.1~50毫克/千克,治療由應激反應引起的疾病、胃腸疾病、神經(jīng)性厭食、出血的應激反應、戒藥和戒酒癥狀和生育障礙的劑量與此相同。
測試式Ⅰ或ⅠA化合物的CRF拮抗活性的方法如Endocrinology,116,1653-1659(1985)和Peptides,10,179-188(1985)所述,測定被試化合物對于CRF受體的結(jié)合活性。式Ⅰ或ⅠA化合物的結(jié)合活性通常在約0.2納摩爾~10微摩爾的范圍內(nèi)。
下列實施例舉例說明本發(fā)明。
實施例1A.5-氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯將2-氰基-3,3-二-甲基硫烷基-丙烯酸甲酯(454.3克,2.23摩爾)和2,4,6-三氯苯肼(472.7克,2.23摩爾)的乙醇(3.5升)溶液劇烈回流1.5小時。將反應混合物在環(huán)境溫度下放置過夜。加入水(850毫升),將所得混合物強烈攪拌30分鐘。將粒狀沉淀淀過濾并用水/乙醇(體積比1/3)溶液(1升)洗滌。將空氣干燥的產(chǎn)物進一步真空干燥(45℃)2天,得到標題化合物,為黃色晶狀固體,熔點為160~162℃。
B.5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向充分攪拌和冰浴冷卻的氫化鈉(232.4克60%的氫化鈉礦物油分散體,139.4克,5.81摩爾氫化鈉)在無水四氫呋喃(4升)中的漿液中快速滴加711.6克步驟A的化合物(1.94摩爾)在無水四氫呋喃中的溶液,然后緩慢逐滴加入甲基碘(1376克,9.7摩爾)。然后將反應物在環(huán)境溫度和氮氣氛圍下攪拌18小時。真空除去溶劑。加入乙酸乙酯(2升)和水(3升)溶解殘余物。分離的水相用2升(每份)乙酸乙酯提取兩次。合并有機提取液并用鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,以定量收率得到標題化合物,為無定形固體。
13C NMR(CDCl3)163.0,156.9,152.7,136.0,135.8,134.2,128.8,51.1,42.0,13.4
C.(5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇向充分攪拌/冰浴冷卻的步驟B的化合物(322克,0.816摩爾)的無水四氫呋喃(4.5升)溶液中在2小時內(nèi)逐滴加入氫化二異丁基鋁(2.863升1.0摩爾/升的四氫呋喃溶液,2.86摩爾)。將反應混合物在0~5℃再攪拌40分鐘,再加入甲醇(400毫升)終止反應(用冰浴冷卻)。然后在充分攪拌下加入1∶1(體積比)的飽和羅謝爾鹽水溶液/水溶液(4升)和乙酸乙酯(3升)。分出有機相,順序用等體積的水和鹽水提取,最后用無水硫酸鎂干燥。真空濃縮得到固體殘余物,用環(huán)己烷(3升)結(jié)晶,得到標題化合物132克,為無色晶狀固體,熔點為108~110℃。
實施例2A.5-氨基-1-(2,6-氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯將2-氰基-3,3-二-甲基硫烷基-丙烯酸甲酯(49.8克,0.245摩爾)和2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼(60.0克,0.245摩爾)的無水乙醇(390毫升)溶液合并,并將反應混合物劇烈攪拌1.5小時。在10分鐘內(nèi),向仍溫熱且充分攪拌的溶液中連續(xù)加入水(480毫升)(逐滴,快流)。在環(huán)境溫度下攪拌過夜后,得到標題化合物的重無色固體沉淀,抽吸過濾分離并真空干燥,得到80.7克標題化合物。
1H NMR(CDCl3)2.44(3H,s),3.82(3H,s),5.18(2H,s),7.73(2H,s).
B.1-(2.6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向充分攪拌并冷卻到5℃的步驟A的化合物(35.4克,88.45毫摩爾)和甲基碘(55.08毫升,125.53克,0.884摩爾)的無水四氫呋喃(255毫升)溶液中,在10分鐘內(nèi)分批加入氫化鈉(10.62克60%的氫化鈉礦物油分散體;6.37克,0.266摩爾氫化鈉)。然后將混合物劇烈攪拌5小時。薄層色譜法檢測表明,反應已進行完全。將混合物真空濃縮得到固體,將其溶于乙酸乙酯/水(各150毫升)混合液中并用碳酸鈉調(diào)節(jié)PH值至9。分離有機提取液,用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到標題化合物41.16克,為無色無定形固體。
1H NMR(CDCl3)2.44(3H,s),2.72(6H,s),3.86(3H,s),7.71(2H,s).
C.[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]甲醇向保持在-78℃的充分攪拌的步驟B的化合物(6.4克,14.9毫摩爾)的無水四氫呋喃(175毫升)溶液中,在10分鐘內(nèi)慢慢地逐滴加入氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(49.93毫升1.0摩爾/升的溶液,49.3毫摩爾)。在-78℃下攪拌20分鐘后,取等分試樣用薄層色譜法檢測,表明反應不完全。立即將反應混合物升至環(huán)境溫度。在環(huán)境溫度下,發(fā)現(xiàn)在20分鐘內(nèi)反應完全。(除所需產(chǎn)物外,還形成極性較低的副產(chǎn)物,據(jù)鑒定為相應的C-4甲基衍生物。)加入甲醇(162毫升)(開始時要小心加入)終止反應。將混合物升溫至35℃15分鐘,生成粒狀沉淀。將反應液真空濃縮得到固體并用乙酸乙酯(150毫升)提取。從有機提取液中過濾分離固體。將濾液真空濃縮得到油狀物。整個樣品經(jīng)閃色譜法(硅膠,40微米篩目;1∶3(體積比)的乙酸乙酯/己烷淋洗)提純,得到1.93克標題化合物,為無色無定形泡沫狀物。
1HNMR(CDCl3)2.50(3H,s),2.70(6H,s),4.50(2H,s),7.70(2H,s).
實施例3A.5-氨基-1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯根據(jù)實施例2A,4-溴-2,6-二甲基苯肼(11.17克,55毫摩爾)與2-氰基-3,3-二-甲基硫烷基丙烯酸甲酯(13.8克,55毫摩爾)在90毫升乙醇中反應,得到標題化合物13.0克,為淡黃色無定形固體。
1H NMR(CDCl3)2.06(6H,s),2.48(3H,s),3.86(3H,s),4.94(2H,s),7.32(2H,s).
B.1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯用步驟A的化合物(13.0克,35毫摩爾)、氫化鈉(4.2克60%的氫化鈉礦物油分散體,105毫摩爾氫化鈉),以甲基碘(10.9毫升,175毫摩爾)和四氫呋喃(90毫升)為溶劑,按實施例1B的方法得到標題化合物(14.15克),為黃色無定形固體。
13C NMR(CDCl3)163.1,155.5,151.2,138.5,136.8,131.3,122.8,100.8,51.0,42.0,17.6,13.4.
C.[1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]甲醇使用步驟B的化合物(12.0克,30毫摩爾)、氫化二異丁基鋁(100毫升1.0摩爾/升的甲苯溶液,100毫摩爾)和無水四氫呋喃(170毫升),根據(jù)實施例2C的方法制得標題化合物(3.6克)為無色油狀物。
13C NMR(CDCl3)151.8,148.1,138.7,137.2,131.1,122.3,106.7,61.7,42.6,17.8,15.7.
實施例4A.5-氨基-3-甲基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向2-氰基-3-甲基-3-乙氧基丙烯酸甲酯(3.5克,0.021摩爾)的冰乙酸(20毫升)溶液中,攪拌下加入2,4,6-三氯苯肼(4.38克,0.021摩爾),再加入三乙胺(2.0毫升,1.46克,0.014摩爾)。將反應混合物回流13小時。真空除去溶劑得到黑色油狀物,將其溶于二氯甲烷/水(各100毫升)中。分離的有機相用等體積水提取,用無水硫酸鈉干燥,并真空濃縮得到橙色油狀物(5.8克),將整個樣品用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用1∶3(體積比)的乙酸乙酯/己烷淋洗)提純后,得到標題化合物(3.20克),為淡橙色無定形固體。薄層色譜法(TLC)(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=1∶3(體積)檢測,其Rf值為0.43。
B.5-二甲氨基-3-甲基-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向充分攪拌且冰浴冷卻的步驟A的化合物(3.2克,9.6毫摩爾)和甲基碘(3.0毫升,6.84克,48毫摩爾)的無水四氫呋喃(20毫升)溶液中分批加入氫化鈉(1.15克60%的氫化鈉礦物油分散體,690毫克,29毫摩爾氫化鈉)。將反應混合物在5℃下攪拌15分鐘,然后在環(huán)境溫度下攪拌20小時。真空濃縮后得到淡黃色固體,將其溶于乙酸乙酯/水(各100毫升)中并用碳酸鈉調(diào)pH值至12。分離的水相用50毫升(每份)乙酸乙酯提取兩次,三份合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到標題化合物(3.5克),為橙色無定形固體。TLC(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=1∶3(體積))Rf值為0.73。
C.[5-二甲氨基-3-甲基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇向冷卻至-78℃且充分攪拌的步驟B的化合物(350毫克,0.96毫摩爾)的無水四氫呋喃(3毫升)溶液中逐滴加入氫化二異丁基鋁(2.90毫升1.0摩爾/升的氫化二異丁基鋁的四氫呋喃溶液,2.9毫摩爾氫化二異丁基鋁)。在-78℃下攪拌1小時,再在5℃下攪拌1小時后,將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。然后在5℃下逐滴加入甲醇(7毫升)終止反應。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘,再在35~40℃攪拌10分鐘。真空濃縮后得到黃色固體,用乙酸乙酯(7毫升)抽提。過濾除去余下的不溶性固體。將濾液用等體積的水提取,用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮后,得到標題化合物(0.32克),為淡橙色油狀物。產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化而直接用于下一步。
D.旋光的{2-[5-二甲氨基-3-甲基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲醇向冰浴冷卻且充分攪拌的步驟C的化合物(160毫克,0.48毫摩爾)和三乙胺(0.08毫升,0.60毫摩爾)的無水二氯甲烷(3毫升)溶液中一次加入甲磺酰氯(0.04毫升,5.92毫克,0.52毫摩爾)。在5℃下攪拌15分鐘以就地生成步驟C的化合物的甲磺酸酯后,加入3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(310毫克,1.9毫摩爾)的右旋異構體、無水N,N-二甲基甲酰胺(0.51毫升)和乙腈(1.2毫升)。在環(huán)境溫度下攪拌1/2小時后,將反應混合物在55℃下加熱19小時。真空濃縮后得到橙色殘余物,將其溶于乙酸乙酯/水(各100毫升)并用碳酸鈉調(diào)PH值至10。分離的水相用50毫升(每份)乙酸乙酯提取兩次。將有機提取液合并,用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到橙色半固狀物(0.7克)。將整個樣品用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶3(體積)淋洗)提純后得到標題化合物(170毫克),為淡橙色油狀物。
13C NMR(CDCl3)151.6,151.0,136.2,135.3,135.0,133.6,133.3,129.0,128.6,127.0,126.5,126.1,107.5,62.0,58.0,47.6,45.6,42.6,26.2,13.1.
實施例5A.2-氰基-3,3-二乙氧基丙烯酸甲酯將由氰基乙酸甲酯(5.0毫升,57毫摩爾)和原碳酸四乙酯(17.99毫升,86毫摩爾)及乙酸酐(8.11毫升,86毫摩爾)組成的反應混合物在130℃下加熱5小時,再在110℃加熱18小時。冷卻后的反應殘余物用125毫升(每份)己烷提取兩次,余下含大約40%(重量)所需化合物(NHR檢測)的不溶于己烷的橙色油狀物。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化而直接用于下一步。TLC(硫膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=15∶85(體積))Rf值為0.13。
B.5-氨基-3-乙氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯將步驟A得到的粗產(chǎn)物(4.76克,含大約1.9克、9.6毫摩爾2-氰基-3,3-二乙氧基丙烯酸甲酯)與2,4,6-三氯苯肼(2.02克,9.6毫摩爾)在乙醇(15毫升)中混合。將所得混合物回流18小時。真空除去溶劑,殘余物用二氯甲烷/水(各100毫升)提取并用碳酸鈉調(diào)PH值至10。分離的水提取液用兩份50毫升二氯甲烷洗滌。三份合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得油狀物(5.98克)。通過閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=15∶85(體積)淋洗)大幅度提高該標題化合物粗品的純度,得到910毫克標題化合物,為橙色油狀物。TLC(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=15∶85(體積))Rf值為0.26。產(chǎn)物不經(jīng)進一步提純而直接用于下一步。
C.5-二甲氨基-3-乙氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向冰浴冷卻的步驟B的化合物(910毫克,2.5毫摩爾)和甲基碘(778微升,12.5毫摩爾)的無水四氫呋喃(10毫升)溶液中,在5分鐘內(nèi)分批加入氫化鈉(300毫克60%的氫化鈉礦物油分散體;180毫克、7.5毫摩爾氫化鈉)。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。真空除去溶劑,殘余物用二氯甲烷/水(各60毫升)提取。分離的水相用30毫升(每份)二氯甲烷提取兩次。合并有機提取液,用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到琥珀色油狀物(980毫克)。將整個樣品用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=5∶95(體積)淋洗)提純,得到標題化合物,為無色油狀物(353毫克)。
TLC(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=5∶95(體積))Rf值為0.26。
D.[5-二甲氨基-3-乙氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇采用實施例2C的方法,將步驟5C的化合物(340毫克,0.87毫摩爾)轉(zhuǎn)化為相應的醇(230毫克,無色油狀物)。處理(不用色譜法)后的產(chǎn)物不經(jīng)進一步提純而直接用于下一步。
TLC(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=15∶85(體積))Rf值為0.20。
E.旋光的{2-[5-二甲氨基-3-乙氧基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲醇向充分攪拌/冰浴冷卻的步驟5D的化合物(約69毫克,0.19毫摩爾)和三乙胺(32微升,0.23毫摩爾)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入甲磺酰氯(16微升,0.21毫摩爾)。攪拌15分鐘后,加入3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的右旋異構體(124毫克,0.72毫摩爾)和無水N,N-二甲基甲酰胺(0.1毫升),將所得混合物在50℃下加熱4小時。在環(huán)境溫度下再攪拌48小時后,真空除去溶劑,將殘余物用二氯甲烷/水(各60毫升)提取并用碳酸鈉調(diào)節(jié)PH值為10。分離的水相用30毫升(每份)二氯甲烷提取兩次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到油狀物(410毫克)。將整個樣品用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(7毫克),為無色泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3);(3H,t,J=8Hz),2.5-2.8(7H;6H,s,與下面峰重疊1H,m),2.95(1H,dd),3.2-4.1(7H, 寬,重疊多重峰)4.25(2H,q,J=8Hz),6.96-7.38(4H,broad m),7.45(2H,s).
實施例6旋光的{2-[1-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲醇使用3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的右旋異構體(528毫克,3.24毫摩爾)的乙腈/無水N,N-二甲基甲酰胺(分別為15毫升和0.5毫升)溶液和實施例3C的就地生成的甲磺酸酯(300毫克,0.81毫摩爾)、三乙胺(169微升,1.20毫摩爾)和甲磺酰氯(81.5微升,1.05毫摩爾)的無水二氯甲烷(6毫升)溶液,用實施例4D的偶聯(lián)方法/后處理及閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶9(體積)淋洗)提純,制得標題化合物(21毫克,5%收率)為無色無定形固體。
TLC(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積))Rf值為0.30。高分辨率質(zhì)譜m/z514、1402、(M,C25H30BrN4OS)。
實施例7外消旋的{2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲醇向攪拌并冷卻至5℃的實施例1C的化合物(700毫克,1.9毫摩爾)和三乙胺(0.304毫升,2.2毫摩爾)的無水二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.164毫升,2.1毫摩爾),就地形成相應的甲磺酸酯。將反應混合物在5℃攪拌25分鐘。加入(±)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.24克,7.6毫摩爾)的乙腈/無水N,N-二甲基甲酰胺(分別為5毫升和1.5毫升)溶液,并將反應混合物在55~60℃的油浴中加熱18小時。真空除去溶劑,將殘余物溶于乙酸乙酯/水混合物(各100毫升)中并用碳酸鈉調(diào)PH值至9.5。分出有機提取液,用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮,得到琥珀色玻璃狀物。將整個樣品用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶10(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(800毫克),為無色無定形固體。
13C NMR(CDCl3)151.8,149.6,136.2,135.5,134.7,133.6,133.4,129.0,128.7,127.1,126.4,126.0,108.7,62.2,57.7,48.3,45.3,42.8,25.9,14.7.
實施例8旋光的{2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲醇向冷卻至+5℃并攪拌的實施例1C的化合物(258毫克,0.704毫摩爾)和三乙胺(0.112毫升,0.80毫摩爾)的無水二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.061毫升,0.79毫摩爾),從而就地形成相應的甲磺酸酯。將反應物在5℃下攪拌20分鐘。加入3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的右旋異構體(230毫克,1.4毫摩爾)的乙腈/無水N,N-二甲基甲酰胺(分別為2.5毫升和1毫升)溶液,并將所得混合物在60℃的油浴中加熱18小時。真空除去溶劑,將所得固體殘余物溶于二氯甲烷/水(各25毫升)中并用碳酸鈉調(diào)PH值至9.5。分出有機相,用等體積的水洗滌,用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到固體。使整個樣品在異丙醇(3毫升)中成漿。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后,濾去固體副產(chǎn)物。將濾液真空濃縮,得到油狀物(0.41克)。將整個樣品用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶5(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(60毫克),為無色無定形固體。
13CNMR(CDCl3)同實施7所制的外消旋化合物。
實施例9旋光的{2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲醇按照實施例4D的方法,利用3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的左旋異構體作為親核物質(zhì),制得標題化合物,為無色無定形固體。
13CNMR譜同實施例7的標題(外消旋)化合物。
實施例10旋光的{2-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲醇利用3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的右旋異構體(367毫克,2.3毫摩爾)的乙腈/無水N,N-二甲基甲酰胺(分別為1.5毫升和0.5毫升)的溶液和就地生成的實施例2C的化合物的甲磺酸酯,通過實施例4D的方法并用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用甲醇/二氯甲烷=1∶4(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(56毫克),為無色油狀物。TLCRf(硅膠板,紫外檢測,甲醇/二氯甲烷=1∶4(體積))0.4。高分辨率質(zhì)譜(HRMS)m/z544.1087(M,C24H24Cl2F3N4OS)。
實施例11A.外消旋的(2,3-二氫-1H-吲哚-2-基)甲醇將外消旋的2,3-二氫-1H-吲哚-2-甲酸(5.0克,30.6毫摩爾)懸浮在甲醇(50毫升)中。加入甲醇鈉(1.66克,30.6毫摩爾),將所得漿液攪拌數(shù)分鐘后,真空除去溶劑。將整個樣品懸浮在無水四氫呋喃(60毫升)中。在15分鐘內(nèi)逐滴加入氫化鋁鋰(1.0摩爾/升的四氫呋喃溶液;30.6毫升,30.6毫摩爾)。將反應混合物回流3小時。然后向冰浴冷卻的混合物中小心地逐滴加入15%的氫氧化鈉水溶液(4毫升)終止反應。過濾并將濾液真空濃縮,得到(±)-2-羥甲基二氫吲哚(3.69克),為粘稠的棕色油狀物,不經(jīng)進一步純化而直接用于下一步。TLCRf(硅膠板,紫外檢測,用乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積)淋洗)0.15。
B.外消旋的{1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2,3-二氫-1H-吲哚-2-基}甲醇根據(jù)實施例4D的方法,使步驟A的外消旋混合物(895毫克,6毫摩爾)與由500毫克(1.5毫摩爾)實施例1C化合物就地制備的甲磺酸酯反應。按實施例4D所述方法后處理后的粗產(chǎn)物用閃色譜法(硅膠,40微米篩目,用乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積)淋洗)提純,得到標題化合物,為無色油狀物(124毫克)。
13C NMR(CDCl3)153.0,150.7,148.6,136.2,135.7,135.0,129.6,128.7,127.2,124.5,119.2,109.7,108.9,67.8,63.1,45.1,42.8,31.7,14.4.
實施例12A.2-芐基-4H-異喹啉-1,3-二酮將由高鄰苯二酸(25克,0.139摩爾)和芐胺(15.2毫升,14.91克,0.139摩爾)組成的混合物在165~180℃下加熱2小時,劇烈產(chǎn)生水蒸氣。冷卻后得到硬的綠色固體。磨碎后,用乙醚研制并過濾分離,得到標題化合物(29.4克),為淡綠色粒狀固體,不經(jīng)進一步純化直接用于下一步。
TLCRf (硅膠板,紫外檢測,用乙酸乙酯/乙烷=15∶85(體積)淋洗)43;13C NMR(CDCl3)169.9,164.8,137.1,134.1,133.7,129.3,129.0,128.4,127.7,127.5,127.1,125.4,43.3,36.5.
B.外消旋的2-芐基-3-羥基-3-,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮向充分攪拌且冰浴冷卻的2-芐基-4H-異喹啉-1,3-二酮(5.0克,20毫摩爾)的甲醇(40毫升)溶液中,在20分鐘內(nèi)分批加入硼氫化鈉(3.0克,80毫摩爾)。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時。等分反應試樣的TLC檢測證明,產(chǎn)物已大量形成,但尚余一些起始物質(zhì)。標題化合物的TLCRf(硅膠板;紫外檢測;用乙酸乙酯/己烷=3∶7(體積)洗脫)0.24。用水(3毫升)小心地使冰浴冷卻的反應混合物終止反應。加入無水硫酸鈉干燥混合物,然后過濾。將濾液減壓濃縮,得到深綠色油狀物(3.5克)。用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=3∶7(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(1.35克),為無色無定形固體。立即將這一不穩(wěn)定的物質(zhì)用于下一步。
C.外消旋的(2-芐基-1-氧代-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)乙酸甲酯在數(shù)分鐘內(nèi),向充分攪拌且冰浴冷卻的步驟B的外消旋混合物(1.35克,5.34毫摩爾)的無水四氫呋喃(20毫升)溶液中分批加入氫化鈉(307毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,184毫克,7.7毫摩爾氫化鈉)。在數(shù)分鐘內(nèi)分批加入二乙基膦?;宜峒柞?1.76毫升,2.015克,9.6毫摩爾),然后將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。真空除去溶劑,將殘余物溶于乙酸乙酯/水(各50毫升)中。分出的水提取液用10毫升(每份)乙酸乙酯提取兩次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到棕色油狀物(2.4克)。將整個樣品用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=15∶85(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(650毫克),為無色粘稠油狀物。
13C NMR(CDCl3)171.3,163.7,137.8,135.6,132.2,128.9,128.7,128.3,128.1(2),127.6,127.3,51.8,51.7,48.7,36.2,32.5.
D.外消旋的2-(2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)乙醇在5分鐘內(nèi),向充分攪拌且冰浴冷卻的步驟C的外消旋混合物(650毫克,2.0毫摩爾)的無水四氫呋喃(10毫升)溶液中逐滴加入氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(6.11毫升1.0摩爾/升的溶液,6.11毫摩爾氫化鋁鋰)。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時,然后用冰浴冷卻并用15%的氫氧化鈉水溶液(2毫升)小心地終止反應。加入無水硫酸鈉干燥混合物,然后過濾。將濾液真空濃縮,以定量收率得到標題化合物,為無色油狀物。
TLCRf(硅膠板;紫外檢測;用乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積)洗脫)0.21.
E.外消旋的2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)乙醇將(±)-2-(2-芐基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基乙醇(610毫克,2.3毫摩爾)在帕爾裝置中,在40計示磅/平方英寸的壓力下氫化(305毫克10%的鈀-碳催化劑;甲醇/濃鹽酸溶劑(分別為15毫升和0.25毫升))5小時。過濾除去催化劑,將濾液真空濃縮,得到油狀物,將其溶于稀碳酸鈉水溶液(pH9)/二氯甲烷(各50毫升)中。分出水相,用10毫升(每份)二氯甲烷提取兩次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到標題化物,為粘稠的無色油狀物(定量收得)。
13C NMR(CDCl3)135.4,134.2,129.3,126.3,126.1,125.9,63.2,55.5,47.9,37.2,35.5.
F.外消旋的2-{2-[5-二甲氨基-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}乙醇根據(jù)實施例4D的方法,使外消旋的2-(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)乙醇(400毫克,2.4毫摩爾)與由實施例1C化合物就地制備的甲磺酸酯反應,得到標題化合物(80毫克),為無色粘稠油狀物。
13C NMR(CDCl3)151.9,149.8,136.2,135.5,134.8,133.1(2),129.3,128.7,126.9,126.2,126.0,108.0,62.3,55.3,48.0,46.1,42.3,32.5,29.1,14.8.
實施例13[4-(3-丁氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向?qū)嵤├?的外消旋混合物(0.21克,0.41毫摩爾)的無水四氫呋喃(2毫升)溶液中加入氫化鈉(82毫克60%的氫化鈉礦物油分散體;49毫克、2.0毫摩爾氫化鈉),將所得混合物攪拌10分鐘后,加入正丁基碘(0.19毫升,307毫克,1.7毫摩爾)。將反應混合物攪拌24小時。等分反應試樣的薄層色譜檢測表明反應不完全。補加氫化鈉(82毫克60%的氫化鈉礦物油分散體;49毫克、2.0毫摩爾氫化鈉)、無水四氫呋喃(0.5毫升)和正丁基碘(0.19毫升,307毫克,1.7毫摩爾),將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時使反應基本上進行完全。真空除去溶劑,將殘余物溶于乙酸乙酯/水(各50毫升)中。分離的水提取物用10毫升(每份)乙酸乙酯提取三次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到粘稠的橙色油狀物(0.3克)。用色譜法(先是閃色譜法,然后重力淋洗方法)(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶0(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(150毫克),為粘稠的黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)152.0,149.9,136.1,135.3,134.9,134.7,134.0,129.1,128.6,126.4,126.0,125.5,109.4,71.1,69.8,56.2,50.4,47.9,42.4,31.9,30.8,19.4,15.2,13.9.
實施例14外消旋的[4-(3-甲氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向?qū)嵤├?的外消旋混合物(200毫克,0.39毫摩爾)的無水四氫呋喃(2.0毫升)溶液中加入氫化鈉(78毫克60%的氫化鈉礦物油分散體;46毫克、2.0毫摩爾氫化鈉),將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。加入甲基碘(0.10毫升,1.6毫摩爾),并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。真空除去溶劑,將殘余物溶于乙酸乙酯/水(各20毫升)。分出水相并用等體積的乙酸乙酯提取三次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到黃色油狀物。將整個樣品用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶10(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(118毫克),為淡黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)152.0,149.8,136.1,135.3,134.8,134.6,133.9,129.1,128.6,126.5,126.1,125.6,109.2,71.8,58.9,56.0,50.6,47.6,42.4,30.6,15.2.
實施例15旋光的[4-(3-甲氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向充分攪拌的實施例8的化合物(200毫克,0.39毫摩爾)的無水四氫呋喃(3毫升)溶液中加入氫化鈉(78毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,46.8毫克、2.0毫摩爾氫化鈉)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘后,加入甲基碘(0.097毫升,1.6毫摩爾)。在環(huán)境溫度下攪拌16小時后,真空除去溶劑,將殘余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)的混合物提取。然后分離的水相用等體積的新鮮的乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到橙色油狀物(510毫克)。將整個樣品用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶10(體積)淋洗)提純,得到單個的旋光標題化合物(50毫克,24%收率),為淡黃色油狀物。TLCRf數(shù)據(jù)和1HNMR及13CNMR譜與實施例14所得的相應外消旋產(chǎn)物相同。
實施例16旋光的[4-(3-異丙氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向充分攪拌的實施例8的化合物(310毫克,0.16毫摩爾)的無水四氫呋喃(3毫升)溶液中加入氫化鈉(140毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,84毫克、3.5毫摩爾氫化鈉)。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘后,加入異丙基碘(0.42毫升,4.2毫摩爾)。然后將反應物在環(huán)境溫度下攪拌23小時。補加無水四氫呋喃(1毫升)和氫化鈉(120毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,72毫克、3.0毫摩爾氫化鈉),5分鐘后加入第二部分異丙基碘(0.30毫升,3.0毫摩爾)。再在環(huán)境溫度下攪拌5小時。真空除去溶劑,將殘余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取。分出的水相用30毫升(每份)新鮮的乙酸乙酯提取兩次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到橙色油狀物(600毫克)。用色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶10(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(2.0毫克),為淡黃色油狀物。標題化合物的TLC Rf和NMR譜性質(zhì)同實施例17所制得的外消旋對應物。
實施例17外消旋的[4-(3-異丙氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺按照實施例15的方法,實施例7的化合物(215毫克,0.42毫摩爾)的四氫呋喃(2毫升)溶液先與氫化鈉(100毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,60毫克、2.5毫摩爾氫化鈉)反應,再與異丙基碘(0.29毫升,497毫克,2.9毫摩爾)反應,得到標題化合物(20毫克),為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)152.1,149.7,136.1,135.3,134.7(2),134.0,129.1,128.6,126.4,126.0,125.5,109.4,71.9,67.0,56.6,50.3,48.0,42.4,30.9,22.3,22.1,15.2.
實施例18外消旋的二甲基-{4-[3-(3-甲基丁氧基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基]-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2-吡唑-3-基}胺按照實施例16的方法,實施例7的化合物(210毫克,0.41毫摩爾)的四氫呋喃(2毫升)溶液先與氫化鈉(100毫克60%的氫化鈉礦物油分散體;60毫克、2.5毫摩爾氫化鈉)反應,再與異戊基碘(570毫克,2.9毫摩爾)反應,得到標題化合物(44毫克),為黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)152.0,149.9,136.1,135.3,134.7(2),134.0,129.1,128.6,126.4,126.0,125.5,109.3,69.8,56.2,50.3,47.9,42.4,38.6,30.9,25.1,22.7,22.6,15.2.
實施例19外消旋的{4-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3,4-二氯-1H-異喹啉-2-基甲基]-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基}二甲胺向?qū)嵤├?的化合物(64毫克,0.12毫摩爾)的無水四氫呋喃(0.5毫升)溶液中加入氫化鈉(17.5毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,10.5毫克、0.44毫摩爾氫化鈉),將所得混合物攪拌15分鐘。加入1-碘-2-甲氧基乙烷(0.1毫升,0.5毫摩爾)。攪拌48小時后,回流6小時,等分試樣的薄層色譜檢測表明反應不完全。補加氫化鈉(33毫克60%的礦物油分散體,20毫克、1.0毫摩爾氫化鈉)、1-碘-2-甲氧基乙烷(100微升,0.5毫摩爾)和無水四氫呋喃(0.8毫升),將混合物回流18小時使反應完全。真空除去溶劑,將殘余物溶于乙酸乙酯/水(各20毫升)中。分出的水相用等體積的乙酸乙酯提取三次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到橙色樹膠狀物。用閃色譜法(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(23毫克),為淡黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)152.1,149.7,136.3,135.4,134.7(2),134.0,129.1,128.6,126.5,126.0,125.5,109.4,72.0,70.5,70.3,59.1,56.0,50.2,47.9,42.4,30.7,15.2.
實施例20旋光的2-{2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基甲氧基}乙醇和相應的叔丁基二甲基甲硅烷基醚向?qū)嵤├?的化合物(100毫克,0.195毫摩爾)的無水四氫呋喃(0.2毫升)溶液中加入氫化鈉(18.4毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,11.04毫克、0.46毫摩爾氫化鈉),將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘,然后加入1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(222毫克,0.39毫摩爾)。然后將反應物在85℃加熱2.5小時。等分反應試樣的薄層色譜表明烷基化已進行完全。真空除去溶劑,將殘余物溶于乙酸乙酯/水混合物(各50毫升)中。分出的有機提出液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到黃色油狀物(285毫克)。將整個樣品用閃色譜法提純(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=2.5∶97.5(體積)淋洗),得到純化的甲硅烷化的標題化合物(14毫克),為無色油狀物。
13C NMR(CDCl3)ppm 152.0,149.9,136.1,135.3,134.8,134.6,133.9,129.1,128.6,126.4,126.0,125.5,109.3,72.7,70.3,62.7,56.2,50.5,47.7,42.4,30.6,25.9,22.6,18.4,15.2.
將甲硅烷化的標題化合物的整個樣品(14毫克,0.021毫摩爾)溶于四氫呋喃中。加入四丁基氟化銨(42微升1.00摩爾/升的四氫呋喃溶液,0.042摩爾),將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。薄層色譜分析表明仍存在少量甲硅烷化的化合物。補加4微升1.0摩爾/升的四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液,在30分鐘內(nèi)使脫甲硅烷基反應進行完全。真空除去溶劑,將殘余物溶于乙酸乙酯/水(各20毫升)混合物中。分層,將水層部分用10毫升(每份)新鮮的乙酸乙酯提取兩次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并濃縮,得到油狀物(20毫克)。將整個樣品用閃色譜法提純(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶3(體積)淋洗),得到第一標題化合物(11.5毫克),為無色油狀物。
TLC Rf(硅膠板,紫外檢測),乙酸乙酯/己烷=1∶3(體積))0.20。
實施例211-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-酚和二甲基-[5-甲基硫烷基-4-(萘-2-基氧甲基)-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]胺根據(jù)實施例4D的方法,實施例1C的化合物的甲磺酸酯(3毫摩爾)在無水二氯甲烷(12毫升)中就地制備。另外,在數(shù)分鐘內(nèi),向攪拌下的2-萘酚(1.73克,12毫摩爾)的無水N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中分批加入氫化鈉(480毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,288毫克、12毫摩爾氫化鈉)。在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘后,將2-萘酚的鈉鹽/N,N-二甲基甲酰胺的混合物加到上面制備的甲磺酸酯/二氯甲烷溶液中。將所得混合物在50℃下攪拌18小時。真空除去溶劑,將殘余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取并用1當量/升的鹽酸調(diào)PH值至6。分出的水相用60毫升新鮮的乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用等體積水提取,用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到琥珀色油狀物(2.9克)。將整個樣品用閃色譜法提純(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶9(體積)淋洗),得到第一標題化合物(C-烷基化產(chǎn)物,388毫克),為無色泡沫狀物;以及第二標題化合物(O-烷基化產(chǎn)物,46毫克),為無色油狀物。
第一標題化合物(C-烷基化產(chǎn)物)13C NMR(CDCl3)152.9,149.1,148.2,136.5(2),135.1,133.2,129.4,128.9,128.6,128.5,126.1,123.7,123.0,119.5,118.0,113.0,42.7,19.6,16.0.
第二標題化合物(O-烷基化產(chǎn)物)13C NMR(CDCl3)156.5,153.4,149.7,136.1,135.6,134.6,129.4,129.1,128.7,127.7,126.8,126.4,123.8,119.3,107.3,107.0,60.5,42.6,15.7.
實施例22二甲基-[5-甲基硫烷基-4-苯氧基甲基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]胺和2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]苯酚在5分鐘內(nèi),向苯酚(564毫克,6.0毫摩爾)的無水N,N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)溶液中分批加入氫化鈉(240毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,144毫克、6.0毫摩爾氫化鈉)。然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。另外按照實施例4D的一般方法,在無水二氯甲烷(6毫升)中就地制得實施例1C化合物的甲磺酸酯(1.5毫摩爾)。將整個苯酚的鈉鹽/N,N-二甲基甲酰胺樣品一次加到上面制得的(充分攪拌/冰浴卻的)甲磺酸酯溶液中,將所得混合物在50℃下加熱18小時。真空除去溶劑,殘余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取并用1當量/升的鹽酸將水相的pH值調(diào)至6.0。分出的水相用30毫升(每份)新鮮的乙酸乙酯提取兩次。合并有機提取液,用等體積水提取,用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到固體(900毫克)。將整個樣品用閃色譜法提純(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶9(體積)淋洗),得到C-烷基化標題化合物的不純樣品(90毫克),以及0-烷基化標題化合物的部分純化的樣品(190毫克)。兩個化合物的最后純化通過獨立的硅膠閃色譜法進行(用己烷/二氯甲烷=2∶3(體積)淋洗),分別得到11毫克C-烷基化標題化合物和58毫克O-烷基化標題化合物。
第二標題化合物(C-烷基化產(chǎn)物)13C NMR(CDCl3)154.4,149.4,149.0,136.4,136.1,135.0,130.2,128.8,127.8,126.1,120.3,116.1,111.2,42.7,24.2,15.2.
第一標題化合物(O-烷基化產(chǎn)物)13C NMR(CDCl3)158.6,153.1,149.5,136.1,135.6,134.5,129.5,128.7,121.0,115.1,107.2,60.4,42.6,15.7.
實施例23[4-(2-甲氧基萘-1-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-3-基]二甲胺在5分鐘內(nèi),向充分攪拌的實施例21的第一標題化合物(121毫克,0.25毫摩爾)的無水四氫呋喃(1.0毫升)溶液中分批加入氫化鈉(25毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,15毫克、0.63毫摩爾氫化鈉)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后,加入甲基碘(78微升,1.25毫摩爾)。將反就混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時,然后加入第二部分甲基碘(78微升,1.25毫摩爾)。將反應在環(huán)境溫度下攪拌18小時后,真空除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取。分出的水提取液用30毫升(每份)新鮮的乙酸乙酯提取兩次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到黃色油狀物(138毫克)。將整個樣品用閃色譜法提純(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶9(體積)淋洗),得到標題化合物(74毫克),為無色定形固體。
13C NMR(CDCl3)154.9,149.9,148.4,136.3(2),135.3,133.5,129.3,128.5,128.4,128.3,125.9,124.2,123.3,121.1,113.5,112.7,56.5,41.7,19.8,15.2.
實施例24[4-(2-異丙氧基-萘-1-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺在5分鐘內(nèi),向充分攪拌的實施例21的第一標題化合物(120毫克,0.24毫摩爾)的無水四氫呋喃(1.0毫升)溶液中分批加入氫化鈉(29毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,17.4毫克、0.73毫摩爾氫化鈉)。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后,加入2-碘丙烷(192微升,1.92毫摩爾),將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。等分反應試樣的TLC檢測表明反應不完全。加入第二部分2-碘丙烷(200微升,20毫摩爾),并將混合物再攪拌18小時。真空除去溶劑,殘余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取。分出的水層用20毫升(每份)新鮮的乙酸乙酯提取兩次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到黃色油狀物(161毫克)。用閃色譜法提純(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=5∶95(體積)淋洗),得到標題化合物(70毫克),為無色泡沫狀物。
13C NMR(CDCl3)153.4,150.0,148.4,136.3(2),135.2,133.8,129.4,128.4,128.2,128.1,125.7,124.5,123.3,116.2,112.8,71.6,41.6,22.6,20.1,15.3.
實施例254-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4H-異喹啉-1,3-二酮向充分攪拌的高鄰苯二酰亞胺(467毫克,2.9毫摩爾)在無水N,N-二甲基甲酰胺(1.8毫升)中的懸浮液中一次加入氫化鈉(128毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,76.8毫克、3.2毫摩爾氫化鈉)。將所得混合物在65℃下加熱20分鐘。按照實施例4D的方法,就地制得實施例1C的化合物(1.9毫摩爾)。將兩個混合物均冷卻至5℃,將全部高鄰苯二酰亞胺鈉/N,N-二甲基甲酰胺樣品和甲磺酸酯溶液混合。加入乙腈(5毫升)并將混合物在65℃下加熱18小時。真空除去溶劑,得到固體,將其用二氯甲烷/水(各100毫升)提取,并將pH值調(diào)至9.0。分出的有機相用等體積的碳酸鈉稀溶液(pH9)提取,然后用等體積的水提取。用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到泡沫狀物(909毫克)。將全部樣品用異丙醇(30毫升)結(jié)晶,得到140毫克(14.4%收率)標題化合物(無色晶體,熔點為186~187℃)。
實施例262-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]異吲哚-1,3-二酮向充分攪拌且冰浴冷卻的鄰苯二甲酰亞胺(427毫克,2.9毫摩爾)的無水N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中加入氫化鈉(128毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,77毫克、3.2毫摩爾氫化鈉)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。另外,向冰浴冷卻的實施例1C化合物(700毫克,1.9毫摩爾)和三乙胺(304微升,2.2毫摩爾)的無水二氯甲烷(9毫升)溶液中一次加入甲磺酰氯(104微升,2.1毫摩爾),將所得混合物在5℃下攪拌15分鐘以完成就地形成實施例1C化合物的甲磺酸酯的反應。在攪拌下的新制的甲磺酸酯溶液(5℃)中,一次加入全部的鄰苯二甲酰亞胺鈉/N,N-二甲基甲酰胺的混合物(也冷卻至5℃),將所得反應混合物溫和回流18小時。真空除去溶劑,殘留物用二氯甲烷/稀碳酸氫鈉水溶液(PH8,各100毫升)提取。分出的有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮,得到油狀物(762毫克)。將整個樣品用閃色譜法提純(30克硅膠,40微米篩目;分別用體積比為6∶94、8∶92、12∶88和1∶4的乙酸乙酯/己烷淋洗,相繼收集4份150毫升淋洗液),得到標題化合物(160毫克),為無色無定形固體。
13C NMR(CDCl3)167.8,151.7,148.6,136.3,135.6,134.7,133.9,132.1,128.6,123.3,106.4,42.5,31.9,15.0.
實施例27A.5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯將由2-氰基-3-乙基-3-乙氧基丙烯酸甲酯(20.14克,109毫摩爾)和2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼(26.93克,109毫摩爾)以及冰乙酸(42毫升)組成的溶液加熱回流4小時,然后在環(huán)境溫度下攪拌18小時。真空除去溶劑,殘余的油狀物用150毫升乙酸乙酯提取。通過與飽和碳酸氫鈉水溶液混合將殘余的乙酸由提取液中除去。分出的乙酸乙酯提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到棕色油狀物(47克)。將整個樣品用閃色譜法提純(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=15∶85(體積)淋洗),得到標題化合物(19.5克),為蠟狀固體。TLC Rf(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=15∶85(體積))0.30。
13C NMR(CDCl3)165.2,157.0,151.5,137.0,127.5,126.1(2),123.8,120.4,116.7,93.2,50.8,22.1,12.8.
B.1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯按照實施例4B的一般方法,利用步驟A的化合物(19.4克,52毫摩爾),制得標題化合物,分離后得到橙色油狀物(22.73克)。TLC Rf(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=15∶85(體積))0.73。
13C NMR(CDCl3)163.7,158.6,156.5,136.3,127.6,125.8,125.7,124.0,120.4,116.8,102.4,51.0,42.1,22.7,13.0.
C.[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇在5分鐘內(nèi),向干冰-丙酮浴冷卻的步驟B的化合物(9.0克,22.6毫摩爾)的無水四氫呋喃(80毫升)溶液中逐滴加入氫化二異丁基鋁的1.0摩爾/升溶液(75毫升,75毫摩爾氫化二異丁基鋁)。然后將反應在5℃(冰浴)下攪拌30分鐘。加入水(4.5毫升)終止反應,攪拌10分鐘。然后升至50℃。真空除去多相(凝膠狀)混合物中的溶劑。殘余物用乙酸乙酯(100毫升)漿化,并將混合物經(jīng)賽力特硅藻土過濾。真空除去濾液的溶劑。所得殘余物用40毫升乙酸乙酯/己烷(1∶9(體積))混合物漿化,得到無色固體,過濾并干燥(5.1克)。整個樣品的進一步純化通過連續(xù)三次在20毫升己烷中漿化(過濾分離產(chǎn)物)來進行,得到標題化合物(3.6克),為無色固體。TLC Rf(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積))0.40。
13C NMR(CDCl3)156.5,152.1,136.5,127.7,125.7(2),124.1,120.5,116.9,106.7,61.4,43.1,20.6,13.4.
D.8-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]喹啉-7-醇按照實施例21的一般方法,用7-羥基喹啉(237毫克,1.63毫摩爾)代替2-萘酚作為親核反應物,用就地形成的步驟C化合物的甲磺酸酯作為底物,制備并分離得到標題化合物(C-烷基化產(chǎn)物,208毫克),為淡黃色無定形固體。TLC Rf(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積))0.36。
HRMS m/z 509.10872(M+1,C24H22N4OCl2F3).
實施例28旋光的{2-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲醇按照實施例4D的一般方法,用(+)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉作為親核反應物,用實施例27C的化合物(762毫克,2.0毫摩爾)作為底物,制備并分離得到標題化合物(190毫克),為無定形固體。TLC Rf(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積))0.16.
13C NMR(CDCl3)156.5,151.4,136.7,136.6,133.6,133.3,129.0,127.8,126.9,126.5,126.0,125.7,125.6,124.2,120.5,117.0,107.2,61.9,58.2,47.8,45.7,42.6,26.6,20.7,13.2.
實施例29A.5-氨基-3-乙基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯按照實施例27A的一般方法,使2-氰基-3-乙基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(145克,0.79摩爾)與2,4,6-三氯苯肼(167克,0.79摩爾)反應,然后用閃色譜法(40微米篩目的硅膠,用乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積)淋洗)提純,得到標題化合物(176克),為橙色油狀物。TLC Rf(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積)0.43。
1H NMR(CDCl3)7.43(2H,s),5.14(2H,broad s),3.78(3H,s),2.74(2H,q,J=7.6Hz),1.20(3H,t,J=7.6Hz).
B.5-二甲氨基-3-乙基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯按照實施例4B的一般方法,利用步驟A的化合物(4.64克,1.3毫摩爾),制備并分離得到標題化合物(2.9克),為橙色固體。TLC Rf(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=1∶10(體積))0.42。
1H NMR(CDCl3)7.44(2H,s),3.84(3H,s),2.84(2H,q,J=7.6Hz),2.70(6H,s),1.23(3H,t,J=7.6Hz).
C.[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇按照實施例27C的一般方法,利用該實施例步驟B的化合物(1.50克,4.0毫摩爾),制備并分離得到標題化合物,為無色蠟狀固體(320毫克)。TLC Rf(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/己烷=1∶4(體積))0.16。
1H NMR(CDCl3)7.36(2H,s),4.50(2H,m),2.65(6H,s),2.58(2H,q,J=7.6Hz),1.21(3H,t,J=7.6Hz).
D.旋光的{2-[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基}甲醇按照實施例4D的一般方法,用(+)-3-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉(240毫克,1.4毫摩爾)的右旋異構體作為親核反應物,用就地形成的步驟C化合物的甲磺酸酯作為底物,反應后用閃色譜法提純粗產(chǎn)物(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=1∶6(體積)淋洗),制備并分離得到純的標題化合物(12毫克),為淡黃色油狀物。
13C NMR(CDCl3)155.5,151.9,135.3,134.9,134.1,133.5,128.9,128.6,126.7,126.2,109.3,86.8,71.6,58.2,50.6,43.1,31.3,20.5,13.8,HRMS m/z 493.1345(M+1,C24H28N4OCl3).
實施例30[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-乙氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2H-吡唑-3-基]二甲胺,二鹽酸鹽向環(huán)境溫度下的本實施例標題化合物的游離堿形式(38毫克)的無水氫氯酸/乙醚(0.5毫升)的溶液中,加入5滴飽和無水氫氯酸/乙醚溶液。立即有白色晶狀鹽(標題化合物)生成,過濾并真空干燥(35毫克,熔點為75.0-75.3℃)。
實施例31下列化合物按照表1所列的實施例的方法制備。
表1
實施例32下列化合物按照實施例4D的偶聯(lián)方法、再按實施例15的方法烷基化(對于表2中R″不為氫的那些化合物)制備,它們由(+)-3-取代的1,2,3,4-四氫異喹啉的右旋異構體衍生而來,而后者按照后面的制備例2的一般方法制得。吡唑起始物按照表2中所列的實施例的方法制備。
表2
實施例33下列化合物按照表3中所列的實施例的方法制備。
表3
實施例34下列化合物按照實施例23的方法制備。該方法中所用的起始化合物按照實施例21的方法制備。
表4
實施例35A.2-{1-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-基氧}乙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚在5分鐘內(nèi),向充分攪拌的1-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-酚(130毫克,0.26毫摩爾)(列于表3)的四氫呋喃(1.0毫升)溶液中分批加入氫化鈉(31毫克60%的氫化鈉礦物油分散體,19毫克、0.78毫摩爾氫化鈉),5分鐘后加入744毫克(2.6毫摩爾)1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷,然后在45~50℃下將混合物加熱18小時。TLC檢測表明反應不完全。重復兩次加入744毫克(2.6毫摩爾)1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷,每次加入后,均在50℃下加熱反應18小時。真空除去溶劑后,殘余物用乙酸乙酯/水(各100毫升)提取。分出的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮,得油狀物。用閃色譜法提純(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=5∶95(體積)淋洗),得到標題化合物(53毫克),為油狀物。
1H NMR(CDCl3)0.07(6H,s),0.88(9H,s),0.92(3H,t,J=7.5Hz),2.24(2H,q,J=7.5Hz),2.42(6H,s),3.96(2H,t),4.15(2H,t),7.16-7.32(3H,m),7.58(2H,s),7.64-7.75(2H,m),7.8-7.88(1H,m).
B.2-{1-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-基氧}乙醇將步驟A的化合物(50毫克,0.075毫摩爾)和四丁基氟化銨(150微升1.00摩爾/升的四氧呋喃溶液,0.15毫摩爾)的四氫呋喃(0.25毫升)溶液在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將整個樣品溶于乙酸乙酯/水(各50毫升)中。分出的有機相用等體積的水提取兩次,用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到油狀物(50毫克)。將整個樣品用閃色譜法提純(硅膠,40微米篩目;用乙酸乙酯/己烷=3∶7(體積)淋洗),得到標題化合物(27毫克),為無定形固體。
TLC Rf(硅膠板,紫外檢測,乙酸乙酯/水=3∶7(體積))0.34;1H NMR(CDCl3)1.00(3H,t,J=7.5Hz),2.12(1H,broad m),2.34(2H,q,J=7.5Hz),2.47(6H,s),3.95-4.08(2H,m),4.24(2H,t),4.33(2H,s),7.25-7.46(3H,m),7.68(2H,s),7.75-7.94(2H,m),8.00(1H,m).
實施例362-{8-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]喹啉-7-基氧}乙醇按照實施例35的方法,使實施例27D化合物(200毫克,0.39毫摩爾)轉(zhuǎn)化為標題化合物(36毫克,分離后為無定形固體)。
1HNMR(CDCl3)0.96(3H,t),2.02(1H,寬),2.34(6H,s),3.86(2H,m),4.13(2H,t),4.61(2H,s),7.14-7.42(2H,重疊多重峰,s),7.61(2H,s),7.71(1H,d),8.08(1H,dd),8.88(1H,m).
下列制備例說明中間體的制備方法。
制備例1外消旋的(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)甲醇[也稱(±)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉]在10分鐘內(nèi),向充分攪拌且冰浴冷卻的1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(75克,0.351摩爾,Aldrich化學公司)在無水甲醇(600毫升)中的漿液中,以小份固體形式加入甲醇鈉(37.92克,0.702摩爾)。劇烈攪拌30分鐘后,除去甲醇,將無色殘余物真空干燥過夜。將整個樣品在無水四氫呋喃中攪拌,使有機部分完全溶解。在20分鐘內(nèi),向充分攪拌的混合物中以快速液流形式加入1.0摩爾/升的氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(351毫升,0.351摩爾),反應輕微放熱。然后將反應混合物劇烈回流2小時。在5℃下,小心加入15%氫氧化鈉水溶液終止反應。將混合物過濾,真空濃縮濾液,得到黃色固體。將整個樣品溶于二氯甲烷(400毫升)中并過濾除去殘余的無機鹽。真空除去溶劑,得到標題化合物,為橙色固體(47.01克,70%收率)。TLC Rf(硅膠板,紫外檢測,甲醇/二氯甲烷=5∶95(體積)0.46;13CNMR(CDCl3)135.4,134.1,129.3,126.3,126.1,125.9,65.4,55.0,47.8,30.9.
制備例2(1,2,3,4-四氫異喹啉-3基)甲醇的右旋異構體(又稱(+)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉)向(±)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(制備例1,47.01克,0.288摩爾)的異丙醇(159毫升)溶液中,加入(S)-(+)-扁桃酸(43.81克,0.288摩爾)的異丙醇(159毫升)溶液。使所得溶液在環(huán)境溫度下靜置48小時,其間有重的橙色晶狀物形成。將分出的晶狀固體(13.06克)溶于熱異丙醇(63毫升)中。在環(huán)境溫度下靜置1小時后,過濾分離新產(chǎn)生的晶狀固體(8.2克,熔點為138℃)。用63毫升和60毫升異丙醇再重結(jié)晶兩次,分別得到7.08克和6.76克晶狀物;每次重結(jié)晶,過濾前均在環(huán)境溫度下靜置2小時。最后一次重結(jié)晶后,熔點為138-139℃。將全部樣品溶于二氯甲烷/水(分別為300毫升和100毫升)中,并用碳酸鉀調(diào)pH值至9.5。分離兩相,水部分用50毫升(每份)新鮮的二氯甲烷提取三次。合并的有機提取液用無水硫酸鈉干燥并真空濃縮,得到旋光的標題化合物,為無色無定形固體(2.02克,8.6%收率)。[α]20D+103°(C=1.83,CH2Cl2);13CNMR(CDCl3)同制備例1的外消旋化合物。
制備例3(1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)甲醇的左旋異構體(又稱(-)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉)用(R)-(-)-扁桃酸代替制備例2方法中的(S)-(+)-扁桃酸,并使用制備例1中制得的醇-胺17.9克,制得左旋標題化合物(0.65克,7.3%收率),為無色無定形固體。[α]20D-100.4°(CH2Cl2,C=1.43);1HNMR和13CNMR(CDCl3)同制備例1的外消旋產(chǎn)物和制備例2的右旋產(chǎn)物。
權利要求
1.式Ⅰ化合物及其可藥用的酸加成鹽類,
其中A為CH2;X1為共價鍵、CH2、NR(其中R為氫、直鏈C1-C6烷基或支鏈C3-C8烷基)、O或S;R1、R2和R3各自獨立地為直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基(其中雙鍵不與N相鄰,或當X1為氧或硫時不與X1相鄰)、C3-C7環(huán)烷基(CH2)n(其中n為0、1、2、3或4;或R1和R2與氮共同構成任選與苯環(huán)稠合的飽和四、五或六員環(huán);R3還可以是(CH2)qQ1R19,其中q為0、1或2,Q1為O、S、NH、N(C1-C6烷基),或當X1不為共價鍵時,Q1為共價鍵,R19為氫、直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基或C3-C6環(huán)烷基(CH2)n(其中n為0~4的整數(shù);Y為苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮雜吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基或哌啶基,各基團可被1至3個氟、氯、溴或甲基取代,或被一個三氟甲基取代,條件是Y不是未取代苯基;以及Z為
其中B環(huán)為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吲哚基,各基團可被甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘取代;或飽和的五員或六員碳環(huán)或含有一個或兩個雙鍵的部分非飽和環(huán);R4為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羥基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基;R5為氫、直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6;R6為氫、直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基或C3-C8鏈烯基;X2和Q2各自獨立地為O、S、NH、N(C1-C6烷基),或X2和Q2中之一可以是共價鍵;m為0或1;O為1或2;p為1或2;r為0、1或2;
其中R4和R5定義如前,t和u各自獨立地為1或2;(c)-NR7R8,其中R7和R8各自獨立地為氫、C1-C6直鏈烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基、(CH2)vCH2OH、(CH2)vNR9R10(其中v為0~3的整數(shù),R9和R10各自獨立地為氫或直鏈C1-C6烷基)、C1-C12環(huán)烷、(C3-C12環(huán)烷基)(CH2)n、(C6-C10二環(huán)烷基)(CH2)n(其中n為0~4的整數(shù))、苯稠合的C3-C6環(huán)烷基、C1-C6羥烷基、苯基、苯基(C1-C3亞烷基),各基團可被羥基、氟、氯、溴、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一個或兩個取代;或R7和R8可與氮共同構成飽和的或部分不飽和的五至七員環(huán),該環(huán)可含有0、S、NH或N(C1-C6烷基)中的一個基團,并且該環(huán)可被C1-C6烷基、羥基或苯基取代,其中任何雙鍵均不與任何雜原子相鄰;
其中B、R4和R5定義如前,w、x、y和z各自獨立地為1或2,W為(CH2)q(其中q定義如前)、N(C1-C6烷基)或氧;
其中B、R4、m和p定義如前;
其中B和R4定義如前;其中v為0~3的整數(shù),R11為直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮雜吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、哌啶基或噻吩基,各基團可被1個或2個氟、氯、溴、甲基或三氟甲基取代;
其中A定義如前并連在1位或2位,而R4則連在2位或1位;F、G、H、I、J和K各自獨立地為C或N,條件是H、I、J和K中至多三個N,且至多兩個相鄰氮原子;R12和R13各自獨立地氫、直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基、氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、硫羥基、C1-C12烷氧基、C1-C12硫代烷基、C3-C12鏈烯氧基或C3-C12硫代鏈烯基(其中雙鍵不與氧或硫相鄰);R14為羥基、C1-C12烷氧基、C3-C12鏈烯氧基(其中雙鍵不與氧相鄰)或-X2-(CH2)rQ2R6(其中X2、r、Q2和R6除Q2不為硫外,均如上面(a)段所述),或R14為NR15R16,其中R15和R16各自獨立地為氫、直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基(其中雙鍵不與氮相鄰)或C3-C7環(huán)烷基(CH2)n(其中n定義如前),或R15或R16與氮共同構成任選與苯環(huán)稠合的飽和和五員或六員環(huán);
其中D、E、F和G各自獨立地為C或N,條件是D、E、F和G中至多兩個為N,R12和R14如(h)段所述,A(如上所述)在式ⅩⅤ中與碳相連,R14則與A所連碳原子的相鄰碳原子相連。
2.根據(jù)權利要求1的化合物,基中Y為2,4,6-三取代的苯基。
3.根據(jù)權利要求2的化合物,其中Y為2,4,6-三氯苯基、2,6-二氯-4-三氟甲基苯基或2,6-二溴-4-氟苯基。
4.根據(jù)權利要求1或2的化合物,其中X1-R3為乙基或甲基硫。
5.根據(jù)權利要求1~4中任一項的化合物,其中R1和R2各自為甲基。
6.根據(jù)權利要求1~5中任一項的化合物,其中Z為NR7R8,其中R7為苯基或被氟、氯、硝基、甲基或甲氧基中的一個基團取代的苯基。
7.根據(jù)權利要求6的化合物,其中R8為CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH或甲基。
8.根據(jù)權利要求1~5中任一項的化合物,基中Z為1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基,R5為(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6。
9.根據(jù)權利要求8的化合物,基中R5為(CH2)kOH(其中k為1~4的整數(shù))或CH2OCH2CH2OR6。
10.根據(jù)權利要求1~5中任一項的化合物,其中Z為1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基,其中R5在3位取代,3位的絕對構型為S或R或R,S。
11.根據(jù)權利要求1~5中任一項的化合物,其中z為下式基團,
其中3位的絕對構型由從(+)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉的衍生反應決定,其中R19為甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基亞甲基或羥基亞乙基。
12.根據(jù)權利要求1~5中任一項的化合物,其中Z如(h)中所定義。
13.根據(jù)權利要求12的化合物,其中A連在1位,R14連在2位,為X2-(CH2)r-Q2-R6。
14.根據(jù)權利要求13的化合物,其中F、G、H、I和J各自為碳,K為碳或氮,R14為2-甲氧基、2-乙氧基、2-異丙氧基或2-環(huán)丙基甲氧基。
15.根據(jù)權利要求1~5中任一項的化合物,其中Z為
其中K為C或N,R20為甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基亞甲基或羥基亞乙基。
16.根據(jù)權利要求1~5中任一項的化合物,其中Z如(a)中所定義,B為苯基,p和m各自為1,R5為CH2O CH3。
17.根據(jù)權利要求1~5中任一項的化合物,其中Z為
其中B為苯基,m為0,p為1。
18.根據(jù)權利要求1的化合物,其中化合物為2{1-[1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧}-乙醇;旋光的[4-(3-甲氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺,該化合物由(+)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉衍生而得;旋光的[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-乙氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺,該化合物由(+)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉衍生而得;[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙基-4-(7-甲氧基喹啉-8-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺,[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺;[4-(2-乙氧基萘-1-基甲基)-5-乙基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺;[4-(7-甲氧基喹啉-8-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺2-{1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2,4,6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧}-乙醇;旋光的[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙基-4-(3-甲氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺,該化合物由(+)-3-羥甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉衍生而得;[4-(2-環(huán)丙基甲氧基萘-1-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2,4,6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺;
19.一種用于治療下列疾病的組合物(a)由促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子誘發(fā)或促發(fā)的疾病或(b)炎癥、與應激反應和焦慮有關的疾病(包括由應激反應引起的抑郁和頭痛)、腹腸綜合癥、免疫抑制、HIV(人類免疫缺損病毒)感染、阿爾茨海默病、胃腸疾病、神經(jīng)性厭食、出血的應激反應、戒藥和戒酒癥狀、藥癮和生育障礙,該組合物包括如權利要求1所述的式Ⅰ化合物和可藥用的載體。
20.一種結(jié)構如下式的化合物,
其中R′為CH2OH或C(O)O(C1-C3烷基),R1、R2和R3各自獨立地為直鏈C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、C3-C8鏈烯基(其中雙鍵不與N相鄰或當X1為氧或硫時不與X1相鄰)、C3-C7環(huán)烷基(CH2)n(其中n為0、1、2、3、或4),或R1和R2與氮共同構成任選與苯環(huán)稠合的飽和四、五或六員環(huán);X1為共價鍵、CH2NR(其中R為氫或直鏈C1-C6烷基)、O或S;以及Y為苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮雜吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基或哌啶基,各基團可被1至3個氟、氯、溴或甲基取代或被一個三氟甲基取代,條件是Y不是未取代苯基。
全文摘要
結(jié)構如式(Ⅰ)的取代的吡唑,(其中R
文檔編號C07DGK1094038SQ9312012
公開日1994年10月26日 申請日期1993年12月16日 優(yōu)先權日1992年12月17日
發(fā)明者G·W·布賴特 申請人:美國輝瑞有限公司