1-([1,3]二氧戊環(huán)-4-基甲基)-1h-吡唑-3-胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備式（I)化合物的新型方法
[0002]
[0003] 其中R1和R 2獨(dú)立地選自氫、C : 6烷基、C 3 7環(huán)烷基、C 3 6烯基、或苯基；其中C : 6燒 基、環(huán)烷基、C3 6烯基或苯基能任選地被鹵素、羥基、C i 6烷氧羰基或苯基取代；或者R1與R2 連同它們所連接的碳原子共同形成C3 7環(huán)烷基；所述方法可用于如美國專利US7741327 B2 所述的藥物活性化合物的合成和生產(chǎn)。
【背景技術(shù)】
[0004] 專利US7741327 B2公開了式⑴的氨基吡唑衍生物的不同合成途徑。
[0005] 然而發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵中間產(chǎn)物1-硝基吡唑是高能化合物并且在反應(yīng)條件下具有潛在的 爆炸性。此外，由于低產(chǎn)率反應(yīng)步驟、多種副產(chǎn)物的形成、非選擇性反應(yīng)和不完全轉(zhuǎn)化導(dǎo)致 上述合成途徑的總產(chǎn)率偏低或中等。
[0006] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是找到可替代的合成方法，該方法能應(yīng)用于工業(yè)規(guī)模，并 且能以更高產(chǎn)率和所希望的純度得到產(chǎn)物，而無需使用危險(xiǎn)的中間產(chǎn)物。
[0007] 該目的可以通過以下描述的本發(fā)明的方法實(shí)現(xiàn)。
【具體實(shí)施方式】
[0008] 如本文中所使用，術(shù)語6烷基"單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)表示含有1-6個(gè)，特別是1-4 個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、 異丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丙基、正己基、2-乙基丁基等。特別地，"C 16烷基"基團(tuán)是 甲基和乙基。更特別地，"C16烷基"基團(tuán)是甲基。
[0009] 術(shù)語"醇鹽"單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)表示基團(tuán)烷基-0，其中所述"烷基"表示飽和的 直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正 戊基、3-甲基丙基、正己基、2-乙基丁基等；例如甲醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽、異丙醇鹽、正丁醇 鹽、異丁醇鹽、2-丁醇鹽、叔丁醇鹽、己醇鹽等。特別地，"醇鹽"基團(tuán)是叔丁醇鹽、甲醇鹽和 乙醇鹽，以及更特別地是叔丁醇鹽。
[0010] 術(shù)語"Ci 6烷氧基"單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)表示基團(tuán)c i 6烷基-〇-，其中所述"c i 6烷 基"如上定義；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、2-丁氧基、叔丁 氧基、己氧基等。特別地，"G 6烷氧基"基團(tuán)是甲氧基和乙氧基，以及更特別地是甲氧基。
[0011] 術(shù)語"苯基Ci 6烷基"指如上定義的c i 6烷基中所述c i 6烷基的至少一個(gè)氫原子被 苯基替代。苯基Ci 6烷基基團(tuán)的具體例子是芐基、4-甲基芐基、4-氟芐基、3-甲氧基芐基、 4_甲氧基芐基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。更特別地苯基Q 6烷基基團(tuán)是芐基。
[0012] 術(shù)語"C3 7環(huán)烷基"單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)表示含有3-7個(gè)碳原子，特別是3-6個(gè)碳原 子的飽和碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。特別地"C 3 7環(huán)烷基"基團(tuán) 是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
[0013] 術(shù)語"羧基"單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)表示基團(tuán)-C00H。
[0014] 術(shù)語"氰基"單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)表示基團(tuán)-CN。
[0015] 術(shù)語"鹵素"表示氟、氯、溴或碘。鹵素特別地是氟、氯或溴。
[0016] 術(shù)語"羥基"單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)表示基團(tuán)-OH。
[0017] 術(shù)語"羰基"單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)表示基團(tuán)-C(0)-。
[0018] 含有一個(gè)或多個(gè)手性中心的通式（I)的化合物可以以外消旋體、非對(duì)映異構(gòu)體混 合物，或光學(xué)活性單一同分異構(gòu)體存在。外消旋體能按照已知方法拆分為對(duì)映異構(gòu)體。特 別地，通過與光學(xué)活性酸諸如D-或L-酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或樟腦磺酸反應(yīng)可以由 外消旋混合物形成能通過結(jié)晶拆分的非對(duì)映異構(gòu)體鹽。
[0019] 具體地，本發(fā)明涉及制備式（I)的化合物的方法
[0020]
[0021] 其中R1和R2獨(dú)立地選自氫、C16烷基、C 37環(huán)烷基、C36烯基，或苯基；其中q 6烷 基、環(huán)烷基、C3 6烯基或苯基能任選地被鹵素、羥基、C i 6烷氧羰基或苯基取代；或者R1與R2 連同它們所連接的碳原子共同形成C3 7環(huán)烷基；所述方法包括以下步驟：
[0022] a)對(duì)3-氨基吡唑進(jìn)行保護(hù)形成式（II)的化合物：
[0023]
[0024] 其中R3是C i 6烷基、環(huán)烷基或苯基；
[0025] b)對(duì)式（II)的經(jīng)保護(hù)的3-氨基吡唑進(jìn)行1-取代形成式（III)的化合物：
[0026]
[0027] c)式（III)的經(jīng)保護(hù)的3-氨基吡唑在堿性條件下水解形成式⑴的化合物：
[0028]
[0029] 本發(fā)明特別地涉及式（la)的化合物的制備方法
[0030]
[0031] 本發(fā)明還涉及1- ((R) _2, 2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲基）-1H-吡唑-3-胺 的制備方法
[0032]
[0033] 步驟 a)
[0034] 步驟a)涉及3-氨基吡唑的保護(hù)以形成式（II)的化合物
[0035]
[0036] 以及特別地于20-100°C的反應(yīng)溫度下利用羧化劑進(jìn)行該反應(yīng)。
[0037] 將適宜的溶劑系統(tǒng)和3-氨基吡唑加入到反應(yīng)容器中。以便利的方式或者本領(lǐng)域 技術(shù)人員所熟悉的其他過程決定添加順序。
[0038] 盡管可以在眾多非醇溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，但常見的是在選自四氫呋喃、乙酸、水、乙 酸異丙酯或乙酸乙酯的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。更特別地，溶劑是乙酸乙酯。
[0039] 在加入3-氨基吡唑和適宜的溶劑后加入羧化劑。在【具體實(shí)施方式】中，步驟a)中 的羧化劑是乙酸酐、乙酰氯、苯甲酸酐、苯甲酰氯或三甲基乙酰氯。更具體地，羧化劑是乙酸 酐。
[0040] 羧化劑的量通常基于3-氨基吡唑的摩爾當(dāng)量，具體地是1. 0-2. 0摩爾當(dāng)量。
[0041] 具體而言，反應(yīng)溫度介于40-80°C之間。更特別地，反應(yīng)溫度是60°C。
[0042] 在合適的時(shí)間，通常1-6小時(shí)以后，特別地通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技 術(shù)人員已知的方法例如過濾分離式（II)的酰胺。特別地在30-60°C范圍內(nèi)的溫度下，產(chǎn)物 經(jīng)真空干燥至恒重。
[0043] 特別地，用能在非酸條件，更特別地是在堿性條件下脫保護(hù)的保護(hù)基完成3-氨基 吡唑的保護(hù)。這樣的保護(hù)基團(tuán)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
[0044] 步驟 b)
[0045] 步驟b)包括式（II)化合物的烷基化形成式（III)的化合物，于70_150°C的溫度 下在含有堿和鋰鹽添加劑的有機(jī)溶劑中利用烷基化試劑進(jìn)行反應(yīng)。
[0046] 將式（II)的化合物和適宜的溶劑系統(tǒng)加入到容器中。以便利的方式或者本領(lǐng)域 技術(shù)人員所熟悉的其他過程決定添加順序。
[0047] 盡管可以在諸多有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，在【具體實(shí)施方式】中，步驟b)中使用的溶劑 是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲亞砜。更特別的溶劑是二甲基甲 酰胺。
[0048] 在加入式（II)化合物和適宜的溶劑后加入堿。步驟b)中具體的堿是鈉醇鹽、鋰 醇鹽或鉀醇鹽。更特別地，堿是叔丁醇鈉。堿的量通?；谑剑↖I)化合物的摩爾當(dāng)量，具 體地是1. 0-3. 0摩爾當(dāng)量。
[0049] 在加入堿之后，加入鋰鹽。步驟b)中使用的具體鋰鹽是氯化鋰、溴化鋰或碘化鋰。 更特別的鋰鹽是氯化鋰。鋰鹽的量通?；谑剑↖I)化合物的摩爾當(dāng)量，具體地是0.5-3. 0 摩爾當(dāng)量，更具體地是1. 0-1. 5摩爾當(dāng)量。
[0050] 向上述混合物中加入烷基化試劑，所述烷基化試劑是oxanane衍生物。在具體實(shí) 施方式中，所述烷基化試劑是
[0051]
[0052] 其中R1、R2如上述定義；和
[0053] R4是氯、溴、碘或0-S02-R5,其中R 5是q 6烷基、苯基或被一至三個(gè)獨(dú)立選自q 6烷 基、鹵素或硝基的取代基取代的苯基。
[0054] 更特別地，烷基化試劑是
[0055]
[0056] 其中R1、R2和R 4如上述定義。
[0057] 向上述化合物中加入烷基化試劑，所述烷基化試劑是oxanane衍生物。在具體實(shí) 施方式中，所述烷基化試劑是
[0058]
[0059] 其中R1、R2和R 4如上述定義。
[0060] 更特別的一種烷基化試劑是
[0061]
[0062] 其中R1和R 2如上述定義。
[0063] 式（III)化合物的形成特別地在70_150°C之間完成。更特別地步驟b)中反應(yīng)溫 度介于90-110°C之間。
[0064] 可通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。取決于起始溶劑和溫度，反應(yīng)通常在3-24小時(shí)內(nèi)完成，可 按要求加入更多的堿和oxanane衍生物。