專利名稱：多索茶堿的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
多索茶堿(化學(xué)式I)是新一代的茶堿類平喘藥。 英文名Doxofylline拉丁名DOXOFYLINUM化學(xué)名2-(7’-茶堿甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷；1，3-二甲基-2，6-二酮-7-(1，3-二氧環(huán)戊基-2-甲基)嘌呤1980年2月5日美國(guó)專利4,187,308公布了多索茶堿的制備方法。該方法是以二羥丙茶堿(II)為原料，經(jīng)NaIO4氧化制得中間體茶堿乙醛(III)，再與乙二醇縮合制得(I)，總收率59.5％，見反應(yīng)式一反應(yīng)式一
但是該方法中采用NaIO4作氧化劑，價(jià)格昂貴；反應(yīng)后產(chǎn)生的甲醛及碘不僅污染空氣，還要影響質(zhì)量；另外，縮合反應(yīng)中采用了大量的苯，要求一定的勞動(dòng)保護(hù)。因而該方法存在收率低、成本高、“三廢”污染嚴(yán)重等不足之處。
本發(fā)明的目的在于提高反應(yīng)收率、降低成本、減少“三廢”污染，研究制備多索茶堿的新方法。
本發(fā)明提供了制備多索茶堿的新方法，該方法以茶堿(或無水茶堿)(IV)為原料制備茶堿鹽，然后與鹵代乙醛縮乙二醇(V)，通過N-羥基化反應(yīng)，直接制得多索茶堿(I)，見反應(yīng)式二反應(yīng)式二 本發(fā)明的多索茶堿制備方法包括下列步驟(1)制備茶堿鹽在水或有機(jī)溶劑如無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)存在下，將茶堿(或無水茶堿)用1-1.3克分子量配比的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀等，于50℃-150℃反應(yīng)2-4小時(shí)，制成茶堿鹽。
(2)制備多索茶堿在有機(jī)溶劑如無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)存在下，將上述制得的茶堿鹽加入1-1.4克分子量配比的鹵代乙醛縮乙二醇(其中的鹵原子可以是氟、氯、溴或碘)，于50℃-150℃反應(yīng)12-24小時(shí)，該反應(yīng)以薄層層析檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)(展開劑∶丙酮∶二氯甲烷＝1∶1)反應(yīng)物過濾后制得多索堿粗品，然后用6-8倍量無水乙醇重結(jié)晶制得多索茶堿(I)，mp143-145℃收率75-85％。
本發(fā)明的多索茶堿制備方法成本低、收率高、反應(yīng)步驟短、操作簡(jiǎn)便、“三廢”污染少，用本發(fā)明方法制得的產(chǎn)品質(zhì)量好，色澤比現(xiàn)有技術(shù)制得產(chǎn)品有顯著改進(jìn)。宜用于規(guī)?；a(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種多索茶堿的制備方法，其特征在于該方法采用茶堿(或無水茶堿)(IV)為原料，制備茶堿鹽，然后與鹵代乙醛縮乙二醇(V)，通過N-烴基化反應(yīng)直接制得多索茶堿(I)，具體步驟包括 (1)制備茶堿鹽在水或有機(jī)溶劑存在下，將茶堿(或無水茶堿)用1-1.3克分子量配比的堿，于50℃-150℃反應(yīng)2-4小時(shí)，制得茶堿鹽；(2)制備多索茶堿在有機(jī)溶劑存在下，將上述制得的茶堿鹽加入1-1.4克分子量配比的鹵代乙醛縮乙二醇，于50℃-150℃反應(yīng)12-14小時(shí)，以簿層層析檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)(展開劑丙酮∶二氯甲烷＝1∶1)，反應(yīng)物過濾后得多索茶堿粗品，然后用6-8倍量無水乙醇重結(jié)晶制得多索茶堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于其中制備茶堿鹽時(shí)所用的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于其中所用的有機(jī)溶劑可以是無水乙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多索茶堿的制備方法，其特征在于其中制備多索茶堿時(shí)采用的鹵代乙醛縮乙二醇中的鹵原子可以為氟、氯、溴或碘。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備多索茶堿的新方法。該方法采用茶堿(或無水茶堿)為原料，與鹵代乙醛縮乙二醇，通過N-烴基化反應(yīng)，直接制得多索茶堿。本發(fā)明方法革除了現(xiàn)有技術(shù)中的NaIO
文檔編號(hào)C07D473/08GK1133842SQ9511160
公開日1996年10月23日 申請(qǐng)日期1995年4月18日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月18日
發(fā)明者顧克利 申請(qǐng)人:紹興市醫(yī)藥工業(yè)研究所