用于制備3-氧代-四氫呋喃的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于制備3-氧代四氫呋喃的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-氧代四氫呋喃（3-氧代-THF，化合物I)在制備藥物活性成分中是重要的中間 體。
[0003] 該化合物的已知化學(xué)合成僅僅提供對于3-氧代-THF的有限的途徑，所有都面臨 不允許可持續(xù)并且環(huán)境友好地供應(yīng)該重要中間體的嚴重缺陷。因此，需要開發(fā)該化合物的 新制備方法。本發(fā)明提供簡單、廉價、化學(xué)選擇性和環(huán)境友好的制備3-氧代-THF(I)的方 法，其可在溫和條件下進行。
[0004] 迄今為止，已描述以下的制備3-氧代-THF(I)的方法：
[0005] 3-氧代-THF(I)可通過以下制備：使用過渡金屬特別是Cr(VI)作為反應(yīng)組分（方 案 1)以氧化 3-羥基四氫呋喃（3-OH-THF，化合物 II) [J. Org. Chem. 1989, 54, 1249-1256]。
[0006] 方案1.氯鉻酸吡啶鑰（PCC)氧化（變型1)
[0007]
[0008] 該方法的缺點是與鉻化合物相關(guān)的毒性和環(huán)境危害。另外，該方法僅提供低產(chǎn)率 (最尚達46% )。
[0009] 對該合成的改進披露于W0 2006/067430中。本文中，溶劑由丙酮改變?yōu)槎燃淄?(DCM)，粗產(chǎn)率提高至79%。但是，所有主要缺點保留。
[0010] 方案2. PDC氧化（氧化步驟的變型2)
[0011]
[0012] 制備3-氧代-THF的另一方法披露于CN 102321054A中。這涉及兩步合成，其起 始于丁-2-炔-1，4-二醇（化合物III)，然后環(huán)化（方案3)。該方法具有低轉(zhuǎn)化率和高雜 質(zhì)水平的缺點，這使得其不適于實際應(yīng)用。
[0013] 方案3?根據(jù)CN 102321054的方法
[0014]
[0015] 在J.Org.Chem. 1987, 52, 2559中，在伯醇和仲醇官能團轉(zhuǎn)化為相應(yīng)羰基官能 團時，采用氧代氨鹽（oxoammonium salts)如2, 2'，6, 6' -四甲基哌啶-N-氧化物 (2,2'，6,6'-tetramethylpiperidine-N-〇xyl)或衍生物（TEMPO)作為氧化劑。特別地，現(xiàn) 今，在有機合成中經(jīng)常施用使用包括溴化物的TEMPO-漂白劑（TEMPO-bleach)組合作為助 催化劑的變型[方案4]。
[0016] 方案4. TEMPO-漂白劑方案（氧化步驟的變型3)
[0017]
[0018] 該方法的主要缺點包括⑴使用NaCIO作為氧化劑，⑵需要添加KBr和具有 似110) 3的pH為8. 6的緩沖劑，（3)需要使用氯化有機溶劑與水的混合物。這些條件證明難 以大規(guī)模應(yīng)用，因為反應(yīng)具有不可控制的高放熱性質(zhì)。所得3-氧代-THF在過量漂白劑存 在下是不穩(wěn)定的，使得產(chǎn)物分解。另外，產(chǎn)率隨著起始原料的不完全轉(zhuǎn)化和長期儲存時的 NaCIO濃度降低而變化。因此，該方法對于允許工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)3-氧代-THF的經(jīng)濟上可競 爭并且穩(wěn)健的方法是不可行的。
[0019]變型 3 方法的改進為 TEMP0-TCCA 方案，其描述于 J. Org. Che. 2003, 68, 4999-5001 中。在催化量的TEMPO存在下使用三氯異氰脲酸（TCCA)使得可以在溫和條件下進行反應(yīng)。 但是，它仍是實驗室程序。需要過量使用TCCA(2eq)來及時完成反應(yīng)。使用溶劑（水和丙 酮）的混合物使溶劑回收復(fù)雜化。在裝入TEMPO催化劑之后添加氧化劑TCCA可能導(dǎo)致未 反應(yīng)的起始原料累積，從而引起反應(yīng)失控。
[0020] 方案5. TEMP0-TCCA方案（氧化步驟的變型4)
[0021]
[0022] 當施用該步驟氧化3-OH_THF(II)時，lh之后達到起始原料的完全轉(zhuǎn)化，得到3-氧 代-THF (I)，產(chǎn)率為69 % (GC面積％ ;比較例1)。反應(yīng)期間，通過GC-MS發(fā)現(xiàn)許多未確認雜 質(zhì)，使得純化困難。
[0023] 本發(fā)明提供制備3-氧代-THF的方法，其克服現(xiàn)有技術(shù)中已知的這些方法的缺點。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的方法不需要使用NaHC03緩沖劑（buffering)、NaBr或其它添加劑， 賦予3-氧代-THF以良好產(chǎn)率和高品質(zhì)，而無毒副產(chǎn)物和過渡金屬廢料。
【具體實施方式】
[0025] 本發(fā)明提供制備3-氧代-四氫呋喃的新方法，包括：在0.001-lmol當量 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧化物（TEMPO)存在下，在選自二氯甲燒、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、 丙酮、乙腈和甲苯的溶劑中，在-20°C~40°C的溫度，
[0026] 使3-羥基四氫咲喃（II)
[0027]
[0028] 與0?5-2mol當量的三氯異氰脲酸反應(yīng)
[0029]
[0030] 在第二實施方式中，根據(jù)上述第一實施方式的方法進一步包括將反應(yīng)混合物用無 機堿如NaHC03、Na2C03或NaOH;優(yōu)選NaHCO3中和。
[0031] 在另一實施方式中，根據(jù)上述任一實施方式的方法進一步包括將反應(yīng)混合物用還 原劑，優(yōu)選亞硫酸鈉淬滅。
[0032] 在另一實施方式中，根據(jù)上述任一實施方式的方法在溫度-10°C~25°C進行。
[0033] 在另一實施方式中，根據(jù)上述任一實施方式的方法在缺乏HC03緩沖劑和溴化物 或其它添加劑下進行。
[0034] 在另一實施方式中，在根據(jù)上述任一實施方式的方法中，三氯異氰脲酸的量為1. 0 至2. 0摩爾當量，優(yōu)選1. 0至1. 05摩爾當量。
[0035] 在另一實施方式中，在根據(jù)上述任一實施方式的方法中，TEMPO的量為0.01至 0. 02mol 當量。
[0036] 在另一實施方式中，在根據(jù)上述任一實施方式的方法中，將TEMPO在二氯甲烷或 乙酸乙酯中的溶液緩慢添加至3-0H-THF和TCCA的溶液，從而使得方法更安全和實現(xiàn)更好 品質(zhì)控制。
[0037] 本發(fā)明的另一方面為制備3-氧代-THF的兩步法，其包括以下步驟：
[0038] (a)將丁烷-1，2, 4-三醇（III)在酸的存在下轉(zhuǎn)化為3-羥基四氫呋喃（II)，以及
[0039] (b)根據(jù)上述氧化方法的任一實施方式轉(zhuǎn)化3-羥基四氫呋喃。
[0040] 步驟a)中的環(huán)化在強酸如對甲苯磺酸（PTSA)存在下在150°C至200°C，優(yōu)選 160°C至180°C溫度進行。
[0041] 方案6.兩步合成3-氧代-THF的一實施方式（也參見實驗部分的實施例1和2)
[0042]
[0043] 實驗部分
[0044] 實施例1 :制備3-OH-四氫呋喃（II):
[0045] 向500mL燒瓶添加1，2, 4-三羥基丁烷（III，159g，1. 5mol，1當量）和對甲苯磺酸