本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸的制備方法的一種制備方法。

技術(shù)背景

化合物4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸，結(jié)構(gòu)式為：

本化合物4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸的合成較為困難。因此，需要開(kāi)發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明公開(kāi)了一種制備4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸的方法，以4-甲基苯酚為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合、關(guān)環(huán)、氰化、脫TMS、水解得到目標(biāo)產(chǎn)物6，合成步驟如下：

(1)以4-甲基苯酚為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)得到2；

(2)把2進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到3；

(3)把3進(jìn)行氰化反應(yīng)得到4；

(4)把4進(jìn)行脫TMS反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，

(5)把4進(jìn)行水解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物6，

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的縮合反應(yīng)制備化合物2所用的堿選自碳酸鉀；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自多聚磷酸；所述的氰化反應(yīng)制備化合物4所用的催化劑選自碘化鋅；所述的脫TMS反應(yīng)制備化合物5所用的堿選自碳酸鈉；所述的水解反應(yīng)制備化合物6所用的堿選自氫氧化鈉。

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的縮合反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自甲苯；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺；所述的氰化反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自二氯甲烷；所述的脫TMS反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲醇；所述的水解反應(yīng)制備化合物6所用的溶劑選自四氫呋喃和水的混合物。

在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的縮合反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的氰化反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是室溫；所述的脫TMS反應(yīng)制備化合物5所用的是室溫；所述的水解反應(yīng)制備化合物6所用的溶劑的回流溫度。

本發(fā)明涉及一種4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸的制備方法，目前沒(méi)有其他相關(guān)專(zhuān)利文獻(xiàn)報(bào)道。

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

具體實(shí)施例方式

實(shí)施例1

(1)3-(間甲苯基氧基)丙酸的合成

把25g 4-甲基苯酚加入到300ml甲苯中，加入19g 3-氯丙酸、16g無(wú)水碳酸鉀，加熱回流攪拌8小時(shí),濃縮除去大部分大部分甲苯，加入水和乙酸乙酯，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到27g 3-(間甲苯基氧基)丙酸。

(2)5-甲基-2,3-二氫色烯-4-酮的合成

把26g 3-(間甲苯基氧基)丙酸加入到400ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入18g多聚磷酸，加熱回流攪拌5小時(shí)，冷卻至室溫，濃縮，再加入水，萃取分液，收集有機(jī)相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得17g 5-甲基-2,3-二氫色烯-4-酮。

(3)5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈的合成

把15g 5-甲基-2,3-二氫色烯-4-酮加入到160ml二氯甲烷中，再加入29g三甲基硅氰、2g碘化鋅，室溫?cái)嚢?小試，加入水，萃取分液，得到17g 5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈。

(4)4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈的合成

把12g 5-甲基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈加入到200ml甲醇中，加入碳酸鈉，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，濃縮，加入水和乙酸乙酯，萃取，分液，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得5.6g 4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈。

(5)4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸的合成

把5g 4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-甲腈加入到50ml四氫呋喃中，再加入50ml水和9g氫氧化鈉，加熱回流攪拌6小時(shí)，冷卻至室溫，加入鹽酸至pH＝1,調(diào)再加入乙酸乙酯萃取，分液，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得3.2g 4-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2H-色烯-4-羧酸。