專利名稱：吡唑和吡唑并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑和吡唑并嘧啶、包含它們的藥物組合物及對(duì)需要它們的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗活性的受治者給藥的方法。
在美國(guó)專利4，605，642和5，063，245中提到的CRF拮抗劑分別涉及肽類(lèi)和吡唑啉酮類(lèi)。在文獻(xiàn)中提到CRF拮抗劑的重要性，例如美國(guó)專利5，063，245所述，該專利并入本說(shuō)明書(shū)作為參考文獻(xiàn)。
CRF拮抗劑具有的不同活性的近期概述見(jiàn)M.J.Owens等，Pharm.Rev，43卷，等425至473頁(yè)(1991)，該文也并入本說(shuō)明書(shū)作為參考文獻(xiàn)。根據(jù)這兩篇和其他文獻(xiàn)的研究，CRF拮抗劑可有效地治療多種疾病，包括與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病，如由應(yīng)激反應(yīng)引起的抑郁、焦慮和頭痛;腹腸綜合癥;炎癥;免疫抑制;人體免疫缺陷病毒(HIV)感染;阿爾茨海默病;胃腸疾病;神經(jīng)性厭食;出血的應(yīng)激反應(yīng);戒藥和戒酒癥狀;藥癮和生育障礙。
下面式Ⅰ化合物在A為C＝0，R1為氨基，R2為甲硫基，R3為2-氯苯基，R4為2，4，6-三氯苯基時(shí)，是一種尚不知其用途的能工業(yè)化生產(chǎn)的化合物。
本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物及其酸加成的鹽
其中，A為C＝0或SO2，或A和R1與和它們連在一起的碳形成可被R5取代的嘧啶基或5-吡啶基，其中R5為氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、羥基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)。其中所述C1-C6烷基可被1至3個(gè)取代基R6取代，R6為羥基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基;
R1為氫、C1-C6烷基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基可被1至3個(gè)上述定義的取代基R6取代;
R2為氫、C1-C6烷基、羥基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)、氰基、羥基、羧基或氨基，其中所述烷基可被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代羥基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C＝0)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C＝0)O(C1-C6烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基;
R3為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、吡啶基、四唑基、或3至8員環(huán)烷基或9至12員的雙環(huán)烷基[其中任選含1至3個(gè)O、S或N-Z(其中Z為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一個(gè)基團(tuán)可各自獨(dú)立地被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基，或各自獨(dú)立地被1個(gè)下述基團(tuán)取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙?；?
R4為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、吡啶基、四唑基或3至8員的環(huán)烷基或9至12員的雙環(huán)烷基[其中任選含1至3個(gè)O、S或N-Z(其中Z為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；⒈交虮郊谆?]，其中上述每一個(gè)基團(tuán)可各自獨(dú)立地被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或被1個(gè)下述基團(tuán)取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NH2SO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;但滿足下列條件(1)R4為取代的苯基;(2)當(dāng)R1為氨基、R2為甲硫基、R4為2，4，6-三氯苯基、A為C＝0時(shí)，R3不是2-氯苯基;(3)R1和R2不都為氫。
更具體的式Ⅰ化合物包括下述化合物其中R3為獨(dú)立地被1或2個(gè)下述基團(tuán)取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2，或R3為含4至9個(gè)個(gè)碳原子的伯、仲、叔烷基，其中所述C4-C9烷基可包含1至2個(gè)雙鍵或叁鍵，并可被1至3個(gè)取代基R6取代，R6為羥基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基的化合物。
更具體的式Ⅰ化合物為下述化合物其中A為C＝0的化合物;其中R1為氨基、甲氨基或二甲氨基的化合物;其中R2為乙基或甲硫基的化合物;其中R4為2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基或4-溴-2，6-二甲基苯基的化合物。
更具體的式Ⅰ化合物還包括下述化合物其中R3為可在2位或5位被1個(gè)或2個(gè)下述基團(tuán)取代的苯基的化合物甲基、C2-C6直鏈或支鏈烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或硝基;其中A和R1一起形成一個(gè)嘧啶環(huán)、這樣形成的雙環(huán)結(jié)構(gòu)為吡唑并[3，4-d]嘧啶，且R5在6位取代的化合物;其中R2為甲硫基、甲基或乙基，R3為獨(dú)立被1或2個(gè)下述基團(tuán)取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)或SO2N(C1-C6烷基)2，R4為2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或4-溴-2，6-二甲基苯基的化合物。
更為具體的式Ⅰ化合物還包括下述化合物其中R3為獨(dú)立地被1或2個(gè)下述基團(tuán)取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2，或R3為4至9個(gè)碳的伯、仲、叔烷基，其中所述C4-C9烷基可含1至2個(gè)雙鍵或叁鍵并可被1至3個(gè)取代基R6取代，R6為羥基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基;R4為2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或4-溴-2，6-二甲基苯基;R1為氨基、甲氨基或二甲氨基;R2為甲硫基或乙基的化合物。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物為[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二(三氟甲基)苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(5-異丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-(5-異丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二溴苯基)甲基酮。
本發(fā)明還涉及用于治療促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子引起或加重的疾病的組合物，該組合物包含可有效治療所述疾病劑量的上述式Ⅰ定義的化合物或已知的式Ⅰ化合物(其中A為C＝0、R1為氨基、R2為甲硫基、R3為2-氯苯基、R4為2，4，6-三氯苯基)和可藥用的載體，本發(fā)明還涉及用于治療炎癥、與應(yīng)激反應(yīng)和焦慮有關(guān)的疾病(包括應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的抑郁和頭痛)、腹腸綜合癥、免疫抑制、HIV感染、阿爾茨海默病、胃腸病、神經(jīng)性厭食、出血的應(yīng)激反應(yīng)、戒藥和戒酒癥狀、藥癮和生育障礙的組合物，該組合物包含可有效治療所述疾病量的上述式Ⅰ定義的化合物和已知的化合物及可藥用的載體。用于治療這些疾病和紊亂的更具體和最優(yōu)選的組合物包括上述定義的更具體和最優(yōu)選的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還包括治療由促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子引起和加劇的疾病的方法，具體做法是給需要這種治療的受治者施以上述定義的式Ⅰ化合物或已知化合物，本發(fā)明還包括治療與應(yīng)激反應(yīng)和焦慮有關(guān)的疾病(包括由應(yīng)激反應(yīng)引起的抑郁和頭痛)、腹腸綜合癥、炎癥、免疫抑制、HIV感染、阿爾茨海默病、胃腸疾病、神經(jīng)性厭食、出血的應(yīng)激反應(yīng)、戒藥和戒酒癥狀、藥癮和生育障礙，特別是抑郁的方法，具體做法是給需要這種治療的受治者施以上述定義的式Ⅰ化合物和已知化合物。用于治療這些疾病和紊亂的更具體和最優(yōu)選的方法包含上述定義的更具體和最優(yōu)選的式Ⅰ化合物。
在本說(shuō)明書(shū)中每提及C1-C6烷基，均指含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、異丙基或己基。
在本說(shuō)明書(shū)中每提及R5和R1定義中的C1-C6烷基，均包括不飽和C2-C6烷基，如含1個(gè)雙鍵或叁鍵的C2-C6烷基、含2個(gè)雙鍵的C3-C6烷基、含2個(gè)叁鍵的C4-C6烷基。
后面每提及式Ⅰ化合物，均包括上述已知的式Ⅰ化合物。
每當(dāng)R3為雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，則如上述定義的與A的連接均通過(guò)雜環(huán)基團(tuán)上的一個(gè)碳原子。類(lèi)似地，當(dāng)R4為雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，與吡唑環(huán)上的氮的連接通過(guò)雜環(huán)基團(tuán)上的一個(gè)碳原子。
在本說(shuō)明書(shū)中每提及含1至3個(gè)O、S或N-Z的3至8員的環(huán)烷基或9至12員的雙環(huán)烷基，應(yīng)理解為氧和硫環(huán)原子互不相鄰。
具有Ⅱ式(未示出)的式Ⅰ化合物(其中R1為氨基或C1-C6烷基、R2為甲硫基)可由下述式Ⅲ化合物和下述式Ⅳ的化合物反應(yīng)制得，
(式Ⅲ中，R10為氰基或C(O)(C1-C6烷基)，A和R3如上述式Ⅰ中定義。)
(式Ⅳ中，R4參照式Ⅰ定義。)該反應(yīng)一般在極性溶劑(如C1-C6醇)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度一般在約20℃至約160℃的范圍內(nèi)，并方便地為反應(yīng)混合物的回流溫度。
式Ⅲ的化合物可用下述方式制得在二硫化碳存在下，用堿(如氫化鈉)處理式Ⅴ化合物，然后在反應(yīng)溶劑(如二甲基亞砜)中使形成的中間體和甲基碘反應(yīng)。
式Ⅳ化合物是現(xiàn)成的，也可用本領(lǐng)域已知方法獲得。
式Ⅴ化合物可以用已知方法制得。
式Ⅰ化合物(其中R2為烷氧基、氨基或單取代或雙取代氨基)可用上述方法由下式的對(duì)應(yīng)化合物與R4NHNH2反應(yīng)制得。
其中A和R3參照式Ⅰ定義，R10參照式Ⅲ定義，R、R′和R″依上述R2的定義各自為氫或C1-C6烷基。
式Ⅰ化合物(其中R1為C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，R2為C1-C6烷基)可在堿存在下由下式Ⅸ化合物與C1-C6硫醇反應(yīng)制得。
(其中Rx氯或溴，R2為C1-C6烷基，R3、R4和A參照式Ⅰ定義。)該反應(yīng)一般在極性溶劑(如乙醇或叔丁醇)中，在約20℃至約160℃(方便地在室溫)下進(jìn)行。
式Ⅸ化合物可用鹵化劑(如亞硫酰氯或亞硫酰溴，或三氯氧磷或五氯化磷，或三溴氧磷或五溴化磷)處理式Ⅹ化合物制得，該反應(yīng)可在無(wú)溶劑條件或在非質(zhì)子傳遞溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中于約0℃至約100℃溫度下進(jìn)行。
式Ⅹ的化合物的制法如下在約20℃至約100℃的溫度下，在非質(zhì)子溶劑(如二氧六環(huán))中，在氫氧化鈣存在下，用活化的式R3AOH的羧酸和磺酸的衍生物(如式R3ACl的?；?，其中R3和A參照式Ⅰ定義)處理式Ⅺ化合物(如Jensen在Acta Chem.Scand.，13，1668-1670(1959)中所述)。式Ⅺ化合物為本領(lǐng)域已知。
式Ⅰ化合物(基中R1為C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，R2為C1-C6烷硫基)可在堿存在下，由式Ⅻ化合物與C1-C6醇或C1-C6硫醇反應(yīng)制得，
其中，Rγ為氯或溴，R3、R4和A參照式Ⅰ定義，
反應(yīng)一般在約20℃至約160℃、方便地在室溫下，在極性溶劑(如乙醇或叔丁醇)中進(jìn)行。
式Ⅻ化合物可由式ⅩⅢ化合物與鹵化劑(如亞硫酰氯或亞硫酰溴，或三氯氧磷或五氯化磷，或三溴氧磷或五溴化磷)反應(yīng)而制得。該反應(yīng)可在約0℃至約100℃的溫度、在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中進(jìn)行。
式ⅩⅢ的化合物可按上述參考文獻(xiàn)中Jensen的方法，在非質(zhì)子傳遞溶劑(如二氧六環(huán))中，在氫氧化鈣存在下，用活化的苯甲酸或磺酸衍生物(為方便計(jì)，用?；?處理式ⅩⅣ化合物而制得。
式ⅩⅣ化合物可在堿存在下用C1-C6硫醇處理式ⅩⅤ的化合物(其中R2為氯、溴)而制得。反應(yīng)一般在極性有機(jī)溶劑(如叔丁醇)中，在約20℃至約160℃的溫度(為方便計(jì)，在反應(yīng)混合物的回流溫度)下進(jìn)行。
式ⅩⅤ的化合物可由式ⅩⅥ化合物與鹵化劑(如亞硫酰氯或亞硫酰溴、或三氯氧磷或五氯化磷、或三溴氧磷或五溴化磷)反應(yīng)制得。反應(yīng)可在約0℃至約100℃的溫度下，在沒(méi)有溶劑條件下或在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中進(jìn)行。
式Ⅰ的化合物(其中R1為C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，R2為C1-C6烷氧基)可在堿存在下，由式ⅩⅦ化合物與C1-C6醇或C1-C6硫醇反應(yīng)制得。反應(yīng)一般在約20℃至約160℃(為方便計(jì)，在反應(yīng)混合物的回流溫度)下，在極性有機(jī)溶劑(如乙醇或叔丁醇)中進(jìn)行。
其中，Rxx為氯或溴，R2為C1-C6烷氧基，R3、R4和A參照前述式Ⅰ定義。
式ⅩⅦ化合物可由式ⅩⅤⅢ化合物與鹵化劑(如亞硫酰氯或亞硫酰溴、或三氯氧磷或五氯化磷、或三溴氧磷或五溴化磷)反應(yīng)制得。反應(yīng)在約0℃至約100℃的溫度下，在無(wú)溶劑條件下或在非質(zhì)子溶劑中(如二氯甲烷或二氯乙烷)中進(jìn)行。
式ⅩⅤⅢ的化合物可按上述引用的參考文獻(xiàn)中Jensen的方法，在非質(zhì)子溶劑(如二氧六環(huán))中，在氫氧化鈣存在下，用活化的式R3AOH的羧酸或磺酸的衍生物(為方便計(jì)，用式R3ACl的?；龋渲蠷3和A參照式Ⅰ定義)處理式ⅩⅨ化合物制得。
式ⅩⅨ化合物可堿存在下，用醇處理上述式ⅩⅤ化合物制得。反應(yīng)一般在約20℃至約160℃(為方便計(jì)，在反應(yīng)混合物的回流溫度)下，在極性有機(jī)溶劑(如乙醇)中進(jìn)行。
式Ⅰ的化合物(其中R1為氨基，R2為O(C1-C6烷基))可由下述式ⅩⅩ的化合物與肼在溶劑(如C1-C6醇)中方便地在溶劑的沸點(diǎn)溫度下反應(yīng)制得。
其中，R3、R4和A參照前述式Ⅰ定義。
式ⅩⅩ化合物可在溶劑(如二甲基亞砜)中，用烷基化試劑(如硫酸(C1-C6)烷基酯)和堿(如氫化鈉)處理式ⅩⅩⅠ化合物(其中R3、R4和A參照前述式Ⅰ定義)制得。
式ⅩⅩⅠ化合物可由下述方法制得在約0℃至約150℃的溫度下，在非質(zhì)子溶劑(如二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷)中，在路易斯酸(如三氯化鋁)存在下，用活化的式R3AOH的羧酸或磺酸的衍生物(如式R3ACl的?；龋渲蠷3和A參照前述式Ⅰ定義)處理式ⅩⅩⅡ化合物。
式ⅩⅩⅡ的化合物可在乙酸中，在溶劑沸點(diǎn)溫度下用鄰苯二甲酸酐處理式ⅩⅩⅢ化合物制得。
式ⅩⅩⅢ化合物可按下述方法制得在堿存在下使氰基乙酰氯和R4NHNH2接觸，然后在堿存在下在醇溶液中加熱回流得到的酰肼。
其中A和R1結(jié)合在一起形成嘧啶基的式Ⅰ化合物具有下述式ⅩⅩⅣ的結(jié)構(gòu)式(其中R2、R3、R4的R5參照前述式Ⅰ的定義)。這些化合物可由上述式Ⅰ化合物(其中A為C＝0，R1為氨基)和式ⅩⅩⅤ化合物(其中R5參照式Ⅰ的定義)環(huán)化制得。反應(yīng)一般在100至250℃(為方便計(jì)，在化合物ⅩⅩⅤ的回流溫度)下進(jìn)行。
其中A和R1連在一起形成5-吡啶基的式Ⅰ化合物具有下述式ⅩⅩⅥ的結(jié)構(gòu)式(其中R2、R3、R4和R5參照式Ⅰ定義)。這些化合物可按反應(yīng)路線1制得。
式ⅩⅩⅨ化合物由式ⅩⅩⅦ的酮和式ⅩⅩⅧ化合物在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃)中在堿(如氫化鈉)存在下反應(yīng)制得。為方便計(jì)，該反應(yīng)在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
式ⅩⅩⅨ化合物和式R2C(OCH3)3的化合物反應(yīng)形成化合物ⅩⅩⅩ。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙酸乙酯)中，為方便計(jì)，在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。式ⅩⅩⅩ中的波浪線～表示按認(rèn)可的表示立體異構(gòu)體的慣例，包括化合物的兩種立體異構(gòu)體。
化合物ⅩⅩⅩⅠ由化合物ⅩⅩⅩ和式H2NNHR4(其中R4參照式Ⅰ的定義)的肼反應(yīng)制得。反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙醇)中，為方便計(jì)，在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。
式ⅩⅩⅥ化合物(其中R6連至6位)在適當(dāng)?shù)娜軇?如乙醇)中，方便地在反應(yīng)混合物的回流溫度下，先由化合物ⅩⅩⅩⅠ與水合肼反應(yīng)形成式ⅩⅩⅩⅡ化合物，再將化合物ⅩⅩⅩⅡ和沉淀的鄰苯二甲酰肼分離并吸收到有機(jī)溶劑(如甲苯)中?；衔铫鲇苫衔铫蛟谔驾d鈀上脫氫形成。
反應(yīng)路線1示出化合物ⅩⅩⅥ(其中R5在6位)的制備過(guò)程。也可采用類(lèi)似的反應(yīng)過(guò)程，用下述式ⅩⅩⅩⅢ的化合物代替化合物ⅩⅩⅧ反應(yīng)制備化合物ⅩⅩⅥ(其中R5在7位)。
式Ⅰ化合物(其中A為C＝0，R1和R2為相同的基團(tuán)R7)可由下式的β-酮和如前述定義的式Ⅳ的肼反應(yīng)，形成下式的吡唑化合物而制
得。反應(yīng)在適宜溶劑(如乙醇)中回流進(jìn)行。在吡唑化合物溴化(例如在乙酸中用溴)形成相應(yīng)的4-溴衍生物及常規(guī)的金屬取代(例如用叔丁基鋰在-78℃下，在四氫呋喃中)后，加入一種適當(dāng)活化的R3羧酸(如?；萊3C(O)Cl，得到所需的化合物Ⅰ。
式Ⅰ化合物(其中A為C＝0，R1和R2不相同，且其中R1或R2通過(guò)C2H4片斷連接)可由式ⅩⅩⅩⅣ的吡喃酮(其中R3定義如前，且當(dāng)
R11為可被1至3個(gè)R6取代的C3-C6烷基時(shí)，R2定義如前;或當(dāng)R11為可被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代的C3-C6烷基時(shí)，R2為R1羥基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C＝0)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C＝0)O(C1-C6)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基)制得?；衔铫艉褪紿2NNHR4的肼(其中R4定義如前)反應(yīng)形成下述化學(xué)式的化合物
兩者經(jīng)脫水和加氫作用生成下述化合物。
式Ⅰ化合物(其中A為C＝0，R2為O(C1-C6烷基))可按下述方法制得在適當(dāng)?shù)娜軇?如THF或二氯甲烷)中，式R4NHNH2的肼和下面的式(A)化合物反應(yīng)并加熱得到的酰肼使之環(huán)化生成中間體(B)。此化合物可在約-10℃至約80℃的溫度下，在溶劑(如二氯乙烷)中，在路易斯酸(如三氯化鋁)存在下與活化的羧酸衍生物(如酰基氯R3(C＝0)Cl)反應(yīng)。形成的式Ⅰ(其中R2為羥基)化合物可和(C1-C6烷基)L(其中L為離去基團(tuán)，如氯、溴或?qū)妆交撬峄?，C1-C6烷基可用R2定義中的取代基取代)反應(yīng)。
式Ⅰ的那些化合物(其中R1為C1-C6烷基氨基或二(C1-C6烷基)氨基)可由相應(yīng)的式Ⅰ化合物(其中R1為氨基)制得。當(dāng)R1為甲氨基或二甲氨基時(shí)，反應(yīng)采用甲基化試劑(如甲基碘)。當(dāng)R1為C2-C6烷基氨基或二(C2-C6烷基)氨基時(shí)，反應(yīng)采用烷基化試劑(如C2-C6烷基-L，其中L為離去基團(tuán)，如氯、溴、對(duì)甲苯磺酸基或甲磺酸基)。甲基化反應(yīng)和C2-C6烷基化反應(yīng)均在堿(如氫化鈉)和溶劑(如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)存在下進(jìn)行。
酸加成的鹽按常規(guī)方法，用一個(gè)化學(xué)當(dāng)量的可藥用的酸處理式Ⅰ的游離堿的溶液或懸浮液制得。采用常規(guī)濃縮或結(jié)晶方法分離鹽類(lèi)。適用的酸的例子為乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸(例如甲基磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸)和相關(guān)的酸。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥或與可藥用載體組合在一起給藥，可以單劑或復(fù)劑形式給藥。適用的可藥用的載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水溶劑和各種有機(jī)溶劑。由式Ⅰ的新化合物和可藥用載體組合形成的藥物組合物可以各種藥劑形成方便地給藥，如片劑、粉劑、錠劑、糖漿、可注射液等。如果需要，這些組合物還可含其它成分，如調(diào)味劑、粘結(jié)劑、賦形劑等。因此，為口服目的，可采用含多種賦形劑(如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣)和各種崩解劑(如淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽)以及粘結(jié)劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹(shù)膠)的片劑。另外，潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉)常用于片劑。類(lèi)似的固體組合物也可用作軟填充膠囊和硬填充膠囊的填充物。用于此的優(yōu)選物質(zhì)包括乳糖和高分子量聚乙二醇。如果口服劑需要水懸浮液或酏劑，則其中的主要活性成分可和各種增甜劑或調(diào)味劑、染色物或染料和(如果需要)乳化劑或懸浮劑以及各種稀釋劑(如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的組合)組合使用。
對(duì)于非腸道給藥，可采用式Ⅰ新化合物的芝麻油或花生油溶液、丙二醇水溶液或無(wú)菌水溶液。如果需要，這些水溶液應(yīng)適當(dāng)釋釋，液體釋釋劑應(yīng)先用足夠的鹽水或葡萄糖等滲化。這些具體的水溶液特別適用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。采用的無(wú)菌水性介質(zhì)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法很易獲得。
另外，在治療皮膚炎癥時(shí)可能局部施予本發(fā)明的化合物，具體可按標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐采用霜?jiǎng)?、凍劑、凝膠劑、糊劑和軟膏形式。
式Ⅰ化合物的有效劑量取決于采用的給藥途徑和病人的其他因素(如年齡和體重)，這于醫(yī)生而言都是熟知的。一般而言，日劑量在約0.1至約50毫克/千克病人體重的范圍內(nèi)，但劑量還取決于待治療的疾病。更具體地說(shuō)，用于治療由應(yīng)激反應(yīng)引起的疾病的日劑量一般在約0.1至約50毫克/千克待治病人體重的范圍內(nèi)，用于治療炎癥時(shí)，需約0.1至約100毫克/千克，用于治療阿爾茨海默病和胃腸疾病、神經(jīng)性厭食、出血的應(yīng)激反應(yīng)或戒藥和戒酒癥狀需約0.1至約50毫克/千克。
式Ⅰ化合物的CRF拮抗活性的測(cè)試根據(jù)Endocrinology，116，1653-1659頁(yè)(1985)和Peptides，10，179-188頁(yè)(1985)的方法，測(cè)定實(shí)驗(yàn)化合物對(duì)于CRF受體的粘合活性。式Ⅰ化合物的粘合活性一般在約0.2納摩爾至約10微摩爾的范圍內(nèi)。
實(shí)施例中使用下述縮寫(xiě)Ph＝苯基，iPr＝異丙基，HRMS＝高分辨率質(zhì)譜。
實(shí)施例1A、2-溴-2′，5′-二甲基苯乙酮將10.60克(0.10摩爾)對(duì)-二甲苯和16.53克(0.105摩爾)α-溴乙酰氯在300毫升1，2-二氯乙烷中的混合物在干燥氮?dú)鈿夥障略诒苤欣鋮s并分批用14.15克(0.106摩爾)三氯化鋁處理。將反應(yīng)混合物在0～5℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒在冰上并用濃鹽酸酸化水層。分去有機(jī)層并用二氯甲烷萃取水層兩次。合并有機(jī)萃取液，用鹽水和硫酸鎂干燥。蒸去溶劑得到的23.87克琥珀色油可不經(jīng)進(jìn)一步提純用于下一反應(yīng)。
B、2-氰基-2′，5′-二甲基苯乙酮將上述反應(yīng)的產(chǎn)物(約0.10摩爾)溶于300毫升乙醇中并有16.25克(0.25摩爾)氰化鉀在30毫升水中的溶液處理，將得到的混合物回流90分鐘，冷卻后，乙醇用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中反應(yīng)混合物中除去，殘余物用濃鹽酸酸化至略呈酸性。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，注意避免氰化氫逸出。有機(jī)萃取液用鹽水和硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至得到膠狀半固體，用熱己烷反復(fù)研磨膠狀半固體，己烷冷卻后，沉積針狀體，得到所需產(chǎn)物8.50克(對(duì)兩步反應(yīng)而言為49%)，熔點(diǎn)75～76℃。
C、3，3-二甲硫基-2-(2，5-二甲基苯甲?；?-丙烯腈將4.96克(28.6毫摩爾)2-氰基-2′，5′-二甲基苯乙酮在120毫升干燥二甲基亞砜和3.43毫升(57.3毫摩爾)二硫化碳中的溶液在經(jīng)火焰干燥的三口圓底燒瓶中在干燥氮?dú)庵性?5～18℃下攪拌，同時(shí)分5批加入1.41克(58.7毫摩爾)的無(wú)油氫化鈉。將得到的深紅色溶液在18℃下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至15℃，此后，滴加3.92毫升(8.95克，63.0毫摩爾)的甲基碘。滴加過(guò)程中，溫度升至約22℃。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入冷水中，水層用乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，用水洗三次，然后用鹽水和硫酸鎂干燥。蒸發(fā)得到8.96克標(biāo)題化合物，為深橙色油狀物，該化合在冰箱中結(jié)晶。用乙醇結(jié)晶的分析樣品的熔點(diǎn)為74.5～75.5℃。
D、5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，5-二甲基苯甲?；?-3-甲硫基吡唑?qū)?.94克(28.6毫摩爾)步驟C的產(chǎn)物和7.01克(28.6毫摩爾)2，6-二氯-4-三氯甲基苯肼在100毫升乙醇中的懸浮液加熱回流2小時(shí)，反應(yīng)混合物溫?zé)岷笮纬扇芤?。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分乙醇，殘余物在稀鹽酸水溶液和乙酸乙酯中分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌各一次，用硫酸鎂干燥并用脫色碳處理。蒸發(fā)過(guò)濾后的溶液，殘余物用10∶1的己烷/乙酸乙酯結(jié)晶，得到兩批12.00克(88%)標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)為130～132℃。
實(shí)施例25-甲氨基-4-(2-氯苯甲?；?-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑和5-二甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑?qū)?.50克(1.16毫摩爾)5-氨基-4-(2-氯苯甲?；?-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑在5毫升四氫呋喃中的混合物用50毫克(1.16毫摩爾)氫化鈉處理并在室溫下攪拌30分鐘。然后逐滴加入0.75毫升(1.71克，12.0毫摩爾)甲基碘，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌60分鐘。反應(yīng)混合物用水終止反應(yīng)，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。濃縮干燥的溶液再用己烷和乙酸乙酯的混合物進(jìn)行硅膠色譜法純化，得到極性更弱的白色泡沫狀二甲氨基標(biāo)題化合物(300毫克，54%)。C19H15ON3SCl4的分析結(jié)果計(jì)算值C，48.02;H，3.18;N，8.88。實(shí)測(cè)值C，47.84;H，3.09;N，9.01。
極性更強(qiáng)的單甲基標(biāo)題化合物以類(lèi)似方式由柱中分離出，呈白色泡沫狀(34毫克，6%)。C18H13ON3SCl4的分析結(jié)果計(jì)算值C，46.88;H，2.84;N，9.11。實(shí)測(cè)值C，46.54;，2.89;N，9.07。
實(shí)施例35-氨基-4-(2-甲氧基苯甲?；?-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑向由18.7克(0.10摩爾)2-溴苯甲醚和2.43克(0.10摩爾)鎂屑在干燥氮?dú)夥諊略谝颐阎兄频玫?-甲氧基苯基溴化鎂溶液中加入1.6克(5.0毫摩爾)5-氨基-4-氰基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑，將所得的混合物攪拌并回流16小時(shí)。冷卻后，反應(yīng)體系用飽和氯化銨溶液分解。有機(jī)相同鹽酸水溶液萃取，用10毫升濃鹽酸處理酸性萃取液，并在80～90℃加熱10分鐘，然后冷卻混合物并使之成為堿性。用二氯甲烷萃取，用己烷和乙酸乙酯混合物進(jìn)行色譜法純化，得到313毫克(14%)標(biāo)題化合物。mp200～202℃，C18H14O2N3SCl3的分析結(jié)果計(jì)算值C，48.82;H，3.18;N，9.49。實(shí)測(cè)值C，48.54;H，3.32;N，9.09。
實(shí)施例4A、5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑向0.51克(22.0毫摩爾)鈉在甲醇中的溶液中加入1.66克(20.0毫摩爾)5-甲基異惡唑。將反應(yīng)混合物回流8小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。然后加入4.23克(20.0毫摩爾)2，4，6-三氯苯肼，然后再回流反應(yīng)混合物4小時(shí)。加入第二份鈉在甲醇中的溶液，再繼續(xù)回流24小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚和稀鹽酸吸收。有機(jī)萃取液用稀鹽酸和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到晶體，熔點(diǎn)為132-134℃。該物質(zhì)分析結(jié)果、特別是紅外譜圖上2190厘米-1和2250厘米-1處的兩個(gè)CN帶表明它為1-氰基丙酮-2，4，6-三氯苯腙的順式和反式異構(gòu)體的混合物。將該化合物在甲醇中懸浮并用在5毫升甲醇中的10.0毫摩爾甲醇鈉處理。在室溫下5分鐘后，加入水以使產(chǎn)物結(jié)晶，過(guò)濾并用水充分洗滌。用空氣干燥后，產(chǎn)物重2.21克(40%)，并在134.0～135.5℃熔解。雖然熔點(diǎn)相似，后一物質(zhì)和前一物質(zhì)明顯不同，在用1∶1的己烷/乙酸乙酯展開(kāi)的硅膠TLC(薄層色譜)板上它們的中間點(diǎn)的Rf值分別為0.67和0.78，并具有明顯不同的300MHz質(zhì)子NMR譜。
B、5-(2-氯苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯甲?；?-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑2.34克(17.50毫摩爾)三氯化鋁在20毫升1，1，2，2-四氯乙烷中的懸浮液用2.02毫升(2.78克，15.9毫摩爾)2-氯苯甲酰氯處理，并在室溫下攪拌所得到的溶液20分鐘。然后加入2.00克(7.23毫摩爾)步驟A的產(chǎn)物，并回流反應(yīng)混合物16小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物倒在冰上，將不溶物濾出并用乙酸乙酯洗滌。分離出有機(jī)層，水層用乙酸乙酯洗滌兩次。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物在硅膠色譜上用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗出，得到2.05克(51%)標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)定形泡沫狀物。C24H14O2N3Cl5的分析結(jié)果計(jì)算值C，52.06;H，2.55;N，7.59。實(shí)測(cè)值C，52.11;H，2.57;N，7.27。
C、5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑?qū)?.94克(3.50毫摩爾)步驟B的產(chǎn)物在20毫升冰乙酸中的溶液用20毫升48%的氫嗅酸處理并攪拌回流8小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物用水處理，以使產(chǎn)物結(jié)晶，過(guò)濾分離結(jié)晶產(chǎn)物，用水洗滌，用空氣干燥，得到1.45克(100%)標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)約210℃軟化，222℃熔化。C17H11ON3Cl4的分析結(jié)果計(jì)算值412.9656。實(shí)測(cè)值412.9722。
實(shí)施例55-甲氨基-4-(2-氯苯甲?；?-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑和5-二甲氨基-4-(2-氯苯甲?；?-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑。
將0.208克(0.5毫摩爾)實(shí)施例4C的化合物在20毫升四氫呋喃中的溶液在冰/水溶中攪拌，其間加入5毫升1.0M的六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉的THF溶液，隨后加入0.5毫升(1.14克，8毫摩爾)甲基碘。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)液。將反應(yīng)混合物倒入水中，產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中，干燥并濃縮。殘余物用5∶1的己烷/乙酸乙酯作為洗出液用硅膠色譜法純化，得到極性較低的二甲氨基標(biāo)題化合物52毫克(23%)，熔點(diǎn)為108～109℃(乙醚/戊烷)。
極性更強(qiáng)的產(chǎn)物類(lèi)似地用乙醚/戊烷結(jié)晶，得到39毫克(18%)單甲氨基標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為174～175℃。
實(shí)施例65-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，5-二甲基苯甲?；?-3-正丙基吡唑。
將0.52克(3.0毫摩爾)2，5-二甲基苯甲?；译?、0.45克(3.0毫摩爾)原丁酸三甲酯和0.632克(0.58毫升，6.2毫摩爾)乙酸酐在5.0毫升乙酸乙酯中的溶液回流過(guò)夜，然后冷卻。真空下除去溶劑，將殘余物溶于10毫升乙醇中。將這種溶液的一半(含有1.5毫摩爾1-氰基-1-(2，5-二甲基苯甲?；?-3-甲氧基-1-戊烯)與0.7毫升(0.51克，5.0毫摩爾)三乙胺及0.37克(1.50毫摩爾)2，6-二氯-4-三氯甲基苯肼混合并回流2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，并在稀鹽酸和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相用水洗滌，然后用鹽水和硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，得到的油狀物用硅膠閃色譜法用4∶1己烷/乙酸乙酯洗出得到無(wú)定型泡沫狀標(biāo)題化合物。C22H20ON3Cl2F3的分析結(jié)果計(jì)算值469.0935，實(shí)測(cè)值469.0889。
實(shí)施例7A、5-氨基-3-羥基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑在200毫升干燥乙醚中的氰基乙酸(8.5克，0.10摩爾)用20.8克(0.10摩爾)五氯化磷處理，短暫溫?zé)嶂粱亓?，然后冷至室溫，此時(shí)所有的五氯化磷均已溶解。過(guò)濾除去少量不溶物之后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去乙醚。然后加入100毫升甲苯，并汽提以除去三氯氧磷。將殘留的淺黃色油狀物迅速溶解在50毫升冷二氯甲烷中，并加入到21.15克(0.10摩爾)2，4，6-三氯苯肼在14.0毫升三乙胺和100毫升二氯甲烷中的冷懸浮液中，用冰浴維持溫度低于20℃。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。然后加入500毫升冷水。過(guò)濾沉淀的固體并用水和少量二氯甲烷洗滌，得到中間體2-氰基-N-(2，4，6-三氯苯基)乙酰肼14.92克(54%)，熔點(diǎn)為166-168℃。C9H6ON3的分析結(jié)果計(jì)算值C，38.81;H，2.17;N，15.09。實(shí)測(cè)值C，38.83;H，2.06;N，14.81。
將此物質(zhì)(14.92克，53毫摩爾)溶于2.80克(0.12摩爾)鈉在200毫升甲醇中的溶液中并回流4小時(shí)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，蒸去大部分甲醇，將殘余物倒入水中。水層用乙醚萃取，然后用濃鹽酸酸化。將產(chǎn)物萃取至乙酸乙酯中。萃取液用鹽水和硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)得到泡沫狀物質(zhì)，該物質(zhì)用乙醚結(jié)晶得到12.28克(93%)標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)為221～223℃。C9H6ON3的分析結(jié)果計(jì)算值C，38.81;H，2.17;N，15.09。實(shí)測(cè)值C，38.81;H，2.16;N，14.84。
B、3-羥基-5-苯二甲酰亞氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑?qū)?.50克(18.0毫摩爾)步驟A的化合物和2.81克(19.0毫摩爾)鄰苯二甲酸酐在40毫升冰乙酸中的混合物回流4小時(shí)并在室溫下攪拌過(guò)夜。滴加約2體積水，將得到的固體過(guò)濾并用水洗滌。將潮濕固體吸收到少量乙醇中，過(guò)濾，并用少量乙醇和乙醚洗滌，并用空氣干燥得到標(biāo)題化合物5.11克(69%)，熔點(diǎn)為295～298℃(分解)。C17H8O3N3Cl3的分析結(jié)果計(jì)算值C，49.97;H，1.97;N，10.28。實(shí)測(cè)值C，49.28;H，1.95;N，10.06。
C、4-(2-氯苯甲?；?-3-羥基-5-苯二甲酰亞氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑向2-氯苯甲酰氯在60毫升1，1，2，2-四氯乙烷中的溶液中加入三氯化鋁(2.34克，17.6毫摩爾)，將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后一次性加入2.87克步驟B的化合物，將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將冷卻后的混合物倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)萃取液用鹽水和硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到紅色油狀物，將其吸收到甲醇中，并結(jié)晶得到標(biāo)題化合物2.97克(77%)，熔點(diǎn)為245～246℃。
D、4-(2-氯苯甲?；?-3-乙氧基-5-苯二甲酰亞氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑?qū)?.55克(1.0毫摩爾)步驟C的化合物在10毫升干燥二甲基亞砜中的溶液分批用36毫克(1.5毫摩爾)氫化鈉處理，將得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然后加入0.21毫升(0.25克，1.61毫摩爾)硫酸二乙酯，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，并用鹽水和硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到膠狀物。用沸騰乙醇結(jié)晶產(chǎn)物，得到細(xì)小晶狀產(chǎn)物(230毫克，40%)，熔點(diǎn)為215～216℃。
E、5-氨基-4-(2-氯苯甲?；?-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑?qū)?84毫克步驟D的化合物在10毫升乙醇中的懸浮液用0.5毫升55%的水合肼處理并回流1小時(shí)。濾去冷卻后反應(yīng)混合物中的固體并棄去，濾液蒸發(fā)得到的膠狀物用乙醚研磨并過(guò)濾。濾液再次蒸發(fā)得到的泡沫狀物為104毫克分析純的標(biāo)題化合物。C18H13O2N3Cl4的分析結(jié)果計(jì)算值C，48.57;H，2.94;N，9.44。實(shí)測(cè)值C，48.41;H，2.52;N，9.43。
實(shí)施例85-二甲氨基-4-(2-氯苯甲?；?-3-甲氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑?qū)⒏鶕?jù)實(shí)施例7制得的60毫克(0.14毫摩爾)5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑在5毫升干燥二甲基亞砜中的溶液用22毫克(0.88毫摩爾)無(wú)油氫化鈉處理，得到黃色溶液。室溫下1小時(shí)后，加入0.2毫升(0.46克，3.21毫摩爾)甲基碘。攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。用鹽水和硫酸鎂干燥后，除去溶劑生成泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)2.77(6H，s)，3.63(3H，s)，7.24-7.42(4H，m)，7.48(2H，s).
實(shí)施例9A、3，3-二乙氧基-2-(3-三氟甲基苯甲?；?丙烯腈將鈉(0.126克，5.5毫摩爾)溶于15毫升乙醇中，加入20毫升二氧六環(huán)，然后再加入1.59克(5.0毫摩爾)3，3-二甲硫基-2-(3-三氟甲基苯甲?；?丙烯腈，將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。此化合物對(duì)水條件較不穩(wěn)定因而不以此方式分離。混合物的等分試樣被汽提，產(chǎn)物用300MHz質(zhì)子NMR鑒定NMR(DMSO-d6)1.14(6H，tJ＝7)，3.45(4H，q，J＝7)，7.44-8.16(4H，m).
B、5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氯甲基苯基)-3-乙氧基-4-(3-三氟甲基苯甲?；?吡唑含約2毫摩爾3，3-二乙氧基-2-(3-三氯甲基苯甲?；?丙烯腈的上述步驟A的溶液的等分試樣與在10毫升乙醇中的0.49克(2.0毫摩爾)2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼在回流下反應(yīng)過(guò)夜。將冷卻的混合物倒入稀鹽酸，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。用4∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脫液，用硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物320毫克(31%)，熔點(diǎn)為77～78℃(由戊烷中)。
實(shí)施例105-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，5-二甲基苯甲酰基)-3-乙氧基吡唑?qū)?.26克(1.5毫摩爾)2，5-二甲基苯甲?；译?、0.34毫升(0.31克，1.6毫摩爾)原碳酸四乙酯和0.30毫升(0.33克，3.20毫摩爾)乙酸酐在10毫升乙酸乙酯中的溶液回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，加入10毫升無(wú)水乙醇，然后汽提。將殘余物溶于10毫升乙醇，加入368毫克(1.5毫摩爾)2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼和0.7毫升(0.51克，5.0毫摩爾)三乙胺，將混合物回流90分鐘。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用稀鹽酸和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。蒸發(fā)得到的膠狀物用4∶1己烷/乙酸乙酯通過(guò)硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(用戊烷結(jié)晶)15毫克(2%)，熔點(diǎn)為99～101℃。
實(shí)施例111-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-(3-甲基苯甲?；?-3-甲硫基吡唑?qū)?.97克(16.9毫摩爾)4-(3-甲基苯基)丁烷-2，4-二酮和4.04毫升(5.14克，67.6毫摩爾)二硫化碳在60毫升干燥二甲基亞砜中的溶液在15～18℃用0.89克(37.1毫摩爾)無(wú)油氫化鈉分批處理。攪拌30分鐘后，滴加2.31毫升(5.27克，37.1毫摩爾)甲基碘，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將混合物倒入水中，產(chǎn)物用乙醚萃取，用水回洗，用MgSO4干燥，得到4.30克油狀物(91%)，在冰箱中結(jié)晶過(guò)夜，熔點(diǎn)為44-46℃。
1H-NMR(CDCl3)2.16(3H，s)，2.38(6H，s)，2.72(3H，s)，7.26-7.38(2H，m)，7.58-7.74(2H，m).
將1.95克(6.96毫摩爾)3，3-二甲硫基-2-(3-甲基苯甲?；?-2-乙?；蚁┖?.71克2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼在20毫升乙醇中的混合物回流6小時(shí)，然后在室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入稀鹽酸溶液中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。溶液干燥，濃縮，殘余物用10∶1的己烷/乙酸乙酯通過(guò)硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(用戊烷結(jié)晶)1.67克(52%)，熔點(diǎn)為103～104℃。
實(shí)施例125-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-[5-(3-羥丙基)-2-甲基苯甲?；鵠-3-甲硫基吡唑?qū)?.530克(1.0毫摩爾)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-[5-(β-甲氧基羰基乙基)-2-甲基苯甲?；鵠-3-甲硫基吡唑在10毫升THF中的溶液在冰浴中冷卻，其間加入1.33毫升1.5M的DIBAL的THF的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后用水終止反應(yīng)。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮，殘余物通過(guò)硅膠色譜法用己烷/乙酸乙酯洗出，并分離得到無(wú)定型泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物1.74毫克(34%)，C22H20O2N3SCl2F3的分析結(jié)果計(jì)算值C，50.97;H，3.88;N，8.10。實(shí)測(cè)值C，51.10;H，3.96;N，7.60。
實(shí)施例13[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基磺?；?1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮向200毫克(0.42毫摩爾)[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮在10毫升THF中的溶液中加入0.176克(2.10毫摩爾)無(wú)水碳酸氫鈉，然后加入145毫克(0.42毫摩爾)3-氯過(guò)氧苯甲酸在8毫升THF中的溶液。室溫下經(jīng)過(guò)2小時(shí)后，加入0.5克碳酸氫鈉和另外290毫克(0.84毫摩爾)3-氯過(guò)氧苯甲酸。將反應(yīng)混合物迅速加熱至50℃，使之冷卻并在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物加至水中，反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用稀碳酸氫鈉洗滌，然后干燥、蒸發(fā)。標(biāo)題化合物用乙醚結(jié)晶，得到150毫克(70%產(chǎn)率)無(wú)色晶體，熔點(diǎn)為193.5～194.5℃。
實(shí)施例14下述表1和表2中的化合物按所指出的實(shí)施例的方法制得。
表1
表2
實(shí)施例15A、3-三氟甲基苯基硫代乙腈向溶于40毫升乙醇的鈉(0.62克、27.0毫摩爾)中加入4.79克(26.9毫摩爾)3-三氟甲基硫代苯酚和2.04克(27.0毫摩爾)氯乙腈。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。往冷卻的反應(yīng)混合物中加入等體積乙醚，過(guò)濾除去沉淀的固體。濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)，基本上以定量的產(chǎn)率得到油狀產(chǎn)物。此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步處理而用于下一反應(yīng)。
B、3-三氟甲基苯基氰基甲基亞砜將3.00克(13.8毫摩爾)3-三氟甲基苯基硫代乙腈在130毫升二氯甲烷中的溶液在干燥N2氣氛下冷卻至5℃，并用4.89克(28.35毫摩爾)間一氯過(guò)苯甲酸處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，然后在冰中冷卻，其后過(guò)濾除去不溶物。濾液用10%的硫酸鈉溶液洗至所有微量過(guò)氧化物都已除去為此，然后用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到淺黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步處理而用于下一反應(yīng)。
C、3，3-二甲硫基-2-(3-三氟甲基苯基磺?；?丙烯腈將13.82毫摩爾(粗產(chǎn)物)3-三氟甲基苯基氰基甲基亞砜在30毫升二甲基亞砜和1.25毫升(1.58克，20.7毫摩爾)CS2中的溶液在干燥氮?dú)夥諊杏诒苤欣渲良s15℃。然后在低于20℃下分批加入0.99克(41.5毫摩爾)無(wú)油氫化鈉，將深紅色溶液在室溫下攪拌75分鐘。將反應(yīng)混合物冷至15℃，用2.58毫升(5.89克，41.5毫摩爾)甲基碘終止反應(yīng)，并使之在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冰/水中，并使之顆?；?.5小時(shí)。過(guò)濾產(chǎn)物，空氣干燥后得到3.51克(72%)產(chǎn)物分析樣品用乙醇/水結(jié)晶得到，熔點(diǎn)為109～110℃。
D、5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-三氯甲基苯磺?；?-3-甲硫基吡唑?qū)?.50克(1.42毫摩爾)3，3-二甲硫基-2-(3-三氟甲基苯基磺?；?丙烯腈和0.35克(1.42毫摩爾)2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼在10毫升乙醇中的懸浮液加熱回流2.5小時(shí)，反應(yīng)混合物溫?zé)釙r(shí)即形成溶液。將混合物在室溫下攪拌過(guò)液，然后倒入冷水中。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用乙醚結(jié)晶，過(guò)濾產(chǎn)物，并空氣干燥，得到314毫克(40%)所需產(chǎn)物，熔點(diǎn)為201-203℃。C18H11O2N3S2Cl2F6的分析結(jié)果計(jì)算值C，39.28;H，2.02;N，7.64。實(shí)測(cè)值C，39.35;H，2.19;N，7.48。
E、5-二甲氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(苯磺?；?-3-甲硫基吡唑在干燥氮?dú)夥諊校谑覝叵?，在火焰干燥的燒瓶中，?.241克(0.5毫摩爾)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-苯磺?；?3-甲硫基吡唑在5毫升干燥二甲基亞砜中的溶液用36毫克(1.5毫摩爾)無(wú)油氫化鈉處理。30分鐘后，形成清亮、淺黃色溶液。該溶液用0.5毫升(8.0毫摩爾)甲基碘處理并攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取兩次。合并萃取液，用鹽水和硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物用乙醚結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物(81%產(chǎn)率)，熔點(diǎn)為163～164℃。
實(shí)施例16下述化合物按實(shí)例施15的方法制備。
實(shí)施例174-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基吡唑并[3，4-d]嘧啶將669毫克(1.39毫摩爾)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2-氯苯甲?；?-3-甲硫基吡唑在5毫升甲酰胺中的懸浮液在150℃下加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻后有淺黃色固體沉淀出來(lái)，往攪拌的懸浮液中加入總量為50毫升的水以使產(chǎn)物沉淀完全，過(guò)濾產(chǎn)物并用水洗滌。用薄層色譜法(TLC)可觀察到在產(chǎn)物中有不可分離的微量起始原料，故對(duì)混合物重復(fù)上述步驟而得到不含起始原料的棕色固體。用二氯甲烷研磨此固體得到淺黃色溶液，經(jīng)濃縮得到所需產(chǎn)物，為白色晶狀固體，熔點(diǎn)為156～158℃。
實(shí)施例18下述化合物按實(shí)施例17的方法制備。
權(quán)利要求
1.下式代表的化合物。
其中，A為C=O或SO2，或A和R1與和它們連在一起的碳形成可被R5取代的嘧啶基或5-吡啶基，其中R5為氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、羥基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n=0、1或2)，其中所述C1-C6烷基可被1至3個(gè)取代基R6取代，R6為羥基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C=O)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基；R1為氫、C1-C6烷基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基可含1至2個(gè)雙鍵或叁鍵，并可被1至3個(gè)上述定義的取代基R6取代；R2為氫、C1-C6烷基、羥基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n=0、1或2)、氰基、羥基、羧基或氨基，其中所述烷基可被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代羥基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C=O)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C=O)O(C1-C6烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；R3為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、吡啶基、四唑基、3至8員的環(huán)烷基或9至12員的雙環(huán)烷基[其中任選含1至3個(gè)O、S或N-Z(其中Z為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；?、苯基或苯甲基)]，其中上述每一個(gè)基團(tuán)可各自獨(dú)立地被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或各自獨(dú)立地被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或各自獨(dú)立地被1個(gè)下述基團(tuán)取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基；R4為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、吡啶基、四唑基或3至8員的環(huán)烷基或9至12員的雙環(huán)烷基[其中任選含1至3個(gè)O、S或N-Z(其中Z為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；?、苯基或苯甲基)]，其中上述每一個(gè)基團(tuán)可各自獨(dú)立地被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或被1個(gè)下述基團(tuán)取代氰基、硝基、氨基、HN(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NH2SO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙?；?；但滿足下列條件R4為取代的苯基；當(dāng)R1為氨基、R2為甲硫基、R4為2，4，6-三氯苯基、A為C=0時(shí)，R3不是2-氯苯基。
2.按權(quán)利要求1的化合物，其中R3為獨(dú)立地被1或2個(gè)下述基團(tuán)取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2;或R3為含4至9個(gè)碳原子的佰、仲、叔烷基，其中所述C4-C9烷基可包含1至2個(gè)雙鍵或叁鍵，并可被1至3個(gè)取代基R6取代，R6為羥基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基。
3.按權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4為2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或4-溴-2，6-二甲基苯基。
4.按權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氨基、甲氨基或二甲氨基。
5.按權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為甲硫基或乙基。
6.按權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中A為C＝0。
7.按權(quán)利要求1、2、3或5中任一項(xiàng)的化合物，其中A和R1一起構(gòu)成嘧啶環(huán)，這樣形成的雙環(huán)結(jié)構(gòu)就為吡唑并[3，4-d]嘧啶，R5在6位取代。
8.按權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二(三氟甲基)苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(5-異丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-(5-異丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二溴苯基)甲基酮。
9.一種用于治療下述疾病的組合物(a)由促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子引起和加劇的疾病或(b)由應(yīng)激反應(yīng)引起的疾病(包括由應(yīng)激反應(yīng)引起的抑郁和頭痛)、腹腸綜合癥、炎癥、免疾抑制、HIV感染、阿爾茨海默病、胃腸疾病、神經(jīng)性厭食、出血的應(yīng)激反應(yīng)、戒藥和戒酒癥狀、藥癮和生育障礙，特別是抑郁，該組合物包含下式的化合物
其中，A為C＝0或SO2，或A和R1與和它們連在一起的碳形成可被R5取代的嘧啶基或5-吡啶基，其中R5為氫、C1-C6烷基、氟、氯、溴、羥基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)，其中所述C1-C6烷基可被1至3個(gè)取代基R6取代，R6為羥基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基;R1為氫、C1-C6烷基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基可含有1至2個(gè)雙鍵或三鍵，并可被1至3個(gè)上述定義的取代基R6取代;R2為氫、C1-C6烷基、羥基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)、氰基、羥基、羧基或氨基，其中所述烷基可被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代羥基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C＝0)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C＝0)0(C1-C6烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基;R3為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉塞、吡啶基、四唑基、或3至8員的環(huán)烷基或9至12員的雙環(huán)烷基[其中任選含1至3個(gè)O、S或N-Z(其中Z為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；?、苯基或苯甲基)]，其中上述每一個(gè)基團(tuán)可各自獨(dú)立地被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或各自獨(dú)立地被1個(gè)下述基團(tuán)取代氰基、硝基、氨基NH、(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;R4為苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、異噻唑基、苯并異噻唑基、噻唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、嗎啉基、吡啶基、四唑基、或3至8員的環(huán)烷基或9至12員的雙環(huán)烷基[其中任選含1至3個(gè)O、S或N-Z(其中Z為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一個(gè)基團(tuán)可各自獨(dú)立地被1至3個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或被1個(gè)下述基團(tuán)取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NH2SO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2個(gè)下述基團(tuán)取代氟、氯、羥基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙?；?條件是R4為取代的苯基。
10.用于治療下述疾病的方法(a)由促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子引起的疾病或(b)由應(yīng)激反應(yīng)引起的疾病(包括由應(yīng)激反應(yīng)引起的抑郁和頭痛)、腹腸綜合癥、炎癥、免疾抑制、HIV感染、阿爾茨海默病、胃腸疾病、神經(jīng)性厭食、出血的應(yīng)激反應(yīng)、戒藥和戒酒癥狀、藥癮和生育障礙，特別是抑郁，該方法包括對(duì)需要這種治療的受治者施以權(quán)利要求9中定義的式Ⅰ化合物。
全文摘要
式I的吡唑類(lèi)和吡唑并嘧啶類(lèi)化合物，該化合物具有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗活性。因此，它們可有效地用于治療許多疾病(包括與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病)。其中R
文檔編號(hào)C07D231/18GK1092768SQ93120120
公開(kāi)日1994年9月28日 申請(qǐng)日期1993年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月17日
發(fā)明者W·S·法拉齊, 小·W·M·韋爾奇 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司