(ii) 制備對照溶液，所述對照溶液與測試溶液基本上相同，除了所述對照溶液不包含 所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合之外； (iii) 保持測試混合物和對照溶液在相同條件下達(dá)測試時間段；和 (iv) 測定在測試時間段結(jié)束時相對于所述對照溶液，測試溶液中化合物A或其鹽的 沉淀被抑制的程度。
15. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合選自 共聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基丙基纖維素、SOLUPLUS?及其組合；其中所述羥甲基丙 基纖維素具有在約20°C的溫度下在2%溶液中小于約100厘泊的粘度。
16. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合包含 共聚維酮。
17. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合的量 為至少約10%，以藥物組合物的重量計。
18. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合的量為約 5%至約25%，以藥物組合物的重量計。
19. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為口服劑型。
20. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑。
21. 如權(quán)利要求19所述的藥物組合物，其中所述口服劑型具有小于約1500 mg的重 量。
22. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物為具有約500 mg至約900 mg的重量的片劑。
23. 如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中當(dāng)以單一劑量形式給予人個體群體時所 述片劑對于所述人個體群體提供至少約4500 ng ? hr/mL的平均AUC24值。
24. 如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中當(dāng)以單一劑量形式給予人個體群體時所 述片劑對于所述人個體群體提供至少約5000 ng ?hr/mL的平均AUC24值和小于約1200 ng/ mL的平均Cmax值。
25. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中： 所述藥物組合物為具有小于約1500 mg的重量的口服劑型； 所述口服劑型包含基于游離酸當(dāng)量，約225 mg至約275 mg的量的化合物A或其鹽；且 所述口服劑型包含至少約5%的量的穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合，以口服劑型的 重量計。
26. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中： 所述藥物組合物為具有小于約1500 mg的重量的口服劑型； 所述口服劑型包含基于游離酸當(dāng)量，約240 mg至約260 mg的量的化合物A或其鹽；且 所述口服劑型包含至少約10%的量的穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合，以口服劑型的 重量計。
27. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中： 所述藥物組合物為具有小于約1500 mg的重量的口服劑型； 所述口服劑型包含基于游離酸當(dāng)量，約240 mg至約260 mg的量的化合物A或其鹽；且 所述口服劑型包含約10%至約25%的量的穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合，以口服劑 型的重量計。
28. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中： 所述藥物組合物為具有小于約1500 mg的重量的口服劑型； 所述口服劑型包含基于游離酸當(dāng)量，約245 mg至約255 mg的量的化合物A或其鹽； 所述口服劑型包含約10%至約25%的量的穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合，以口服劑 型的重量計；且 所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合選自共聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基丙基纖 維素、SOLUPLUS?及其組合；其中所述羥甲基丙基纖維素具有在約20°C的溫度下在2%溶液 中小于約100厘泊的粘度。
29. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中： 所述藥物組合物為具有小于約1500 mg的重量的口服劑型； 所述口服劑型包含基于游離酸當(dāng)量，約245 mg至約255 mg的量的化合物A或其鹽； 所述口服劑型包含約10%至約25%的量的穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合，以口服劑 型的重量計；且 所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合包含共聚維酮。
30. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中： 所述藥物組合物為具有小于約1500 mg的重量的口服劑型； 所述口服劑型包含基于游離酸當(dāng)量，約240 mg至約260 mg的量的化合物A或其鹽；且 基于游離酸當(dāng)量，所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合與化合物A或其鹽的重量比為 約1:1至約1:4。
31. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中： 所述藥物組合物為具有小于約1500 mg的重量的口服劑型； 所述口服劑型包含基于游離酸當(dāng)量，約245 mg至約255 mg的量的化合物A或其鹽； 基于游離酸當(dāng)量，所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合與化合物A或其鹽的重量比為 約1:1至約1:4 ;且 所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合選自共聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基丙基纖 維素、SOLUPLUS?及其組合；其中所述羥甲基丙基纖維素具有在約20°C的溫度下在2%溶液 中小于約100厘泊的粘度。
32. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中： 所述藥物組合物為具有小于約1500 mg的重量的口服劑型； 所述口服劑型包含基于游離酸當(dāng)量，約245 mg至約255 mg的量的化合物A或其鹽； 基于游離酸當(dāng)量，所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合與化合物A或其鹽的重量比為 約1:1至約1:4 ;且 所述穩(wěn)定聚合物或穩(wěn)定聚合物的組合包含共聚維酮。
33. 治療需要這種治療的個體中的丙型肝炎的方法，其中所述方法包括給予所述個體 權(quán)利要求1所述的藥物組合物。
34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述方法還包括給予所述個體一種或多種另外 的治療劑。
35. 制備包含，(6- (3-叔丁基-5- (2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-1 (2功-基）-2-甲 氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)或其藥物可接受的鹽的藥物組合物的方法，所 述方法包括制備包含所述化合物A或其鹽和藥物可接受的穩(wěn)定聚合物或藥物可接受的穩(wěn) 定聚合物的組合的藥物組合物，所述藥物可接受的穩(wěn)定聚合物或藥物可接受的穩(wěn)定聚合物 的組合的含量為約5%至約25%，以藥物組合物的重量計。
36. 增強(qiáng)，(6- (3-叔丁基-5- (2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-1 (2功-基）-2-甲氧基 苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)或其藥物可接受的鹽在個體中的生物利用度的方 法，所述方法包括： 制備包含化合物A或其藥物可接受的鹽和藥物可接受的穩(wěn)定聚合物或藥物可接受的 穩(wěn)定聚合物的組合的藥物組合物；和 給予個體所述藥物組合物。
37. 減少在個體中實(shí)現(xiàn)化合物A或其藥物可接受的鹽在個體中基本上相同的 生物利用度必需的藥物組合物中的，(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氫嘧 啶-1 (2功-基）-2-甲氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)或其藥物可接受的鹽的 量的方法，所述方法包括： 制備包含化合物A或其藥物可接受的鹽和藥物可接受的穩(wěn)定聚合物或藥物可接受的 穩(wěn)定聚合物的組合的藥物組合物；和 給予個體所述藥物組合物。
38. 提尚包含展(6_(3_叔丁基_5_(2, 4_二氧代_3, 4_二氛喃啶_1 (2功-基）_2_甲 氧基苯基）萘-2-基）甲磺酰胺（化合物A)或其藥物可接受的鹽的藥物組合物的可壓性 的方法，所述方法包括制備包含所述化合物A或其鹽和藥物可接受的穩(wěn)定聚合物或藥物可 接受的穩(wěn)定聚合物的組合的藥物組合物，所述藥物可接受的穩(wěn)定聚合物或藥物可接受的穩(wěn) 定聚合物的組合的含量為約5%至約25%，以藥物組合物的重量計。
【專利摘要】本公開涉及嘧啶二酮衍生物化合物的藥物組合物及其制備和使用方法。本公開還涉及增強(qiáng)給予個體的藥物組合物中嘧啶二酮衍生物化合物的生物利用度的方法和降低藥物組合物中嘧啶二酮衍生物化合物的量同時在個體中實(shí)現(xiàn)相同的生物利用度的方法。
【IPC分類】A61K31-00, A61K31-513, A61K9-20
【公開號】CN104853752
【申請?zhí)枴緾N201380066499
【發(fā)明人】李艷霞, 高坪, 石屹, H.侯, M.麥卡普羅, K.A.米多斯, G.G.張, 高憶
【申請人】艾伯維公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2013年10月18日
【公告號】CA2888883A1, EP2908808A1, US20140113921, WO2014063101A1