用于治療用途的基于交聯(lián)透明質(zhì)酸和羥基磷灰石的可注射無菌水性制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種即用型可吸收的無菌可注射水性制劑，其作為基于粘結(jié)顆粒的粘 彈性凝膠用于治療目的，所述凝膠包括i)濃度為1 % -4% (質(zhì)量/體積）的交聯(lián)透明質(zhì)酸 或其一種鹽；所進(jìn)行的交聯(lián)使獲得具有所述粘結(jié)結(jié)構(gòu)的交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠成為可能，以及 ii)濃度為10%-70% (質(zhì)量/體積）的羥基磷灰石，所述羥基磷灰石為平均尺寸小于或等 于650 μ m的顆粒形式；所述無菌可注射水性制劑具有粘彈性，使得在IHz頻率下Tan δ小 于或等于0.60。
【背景技術(shù)】
[0002] 本發(fā)明涉及人類或動(dòng)物外科領(lǐng)域，具體而言涉及矯形外科、牙或上頒面外科、 ENT(耳鼻喉）外科、泌尿道或婦科外科，以及消化外科。
[0003] 已開發(fā)許多用于外科的生物材料，以填充和/或修復(fù)體積和/或長期或短期替換 生物組織。
[0004] 在這些生物材料中，有不可吸收的方案，例如矯形外科中使用的由金屬材料制成 的髖關(guān)節(jié)假體，或可吸收的方案，例如，在心臟外科手術(shù)中使用的生物可吸收聚合物支架。
[0005] 目標(biāo)生物材料填充物能夠用于軟組織或硬組織中的多種治療應(yīng)用。例如，可以應(yīng) 用于：
[0006] -上頒面外科：使用由陶瓷材料制成的球在摘除術(shù)后重建眼眶；
[0007] -牙外科：通過用陶瓷材料填充牙周袋治療牙周炎；
[0008] -泌尿外科：通過尿道內(nèi)注射填充物（例如基于膠原的產(chǎn)品）治療尿失禁或膀胱 輸尿管反流；
[0009] -消化外科：通過注射填充物產(chǎn)品（例如基于硅酮的產(chǎn)品）治療大便失禁；
[0010] -ENT外科：通過注射填充物產(chǎn)品（例如，基于卡波姆的產(chǎn)品）治療聲帶以改善發(fā) 聲；
[0011]-矯形外科：通過使用多孔的基于陶瓷的骨替代物治療骨缺損。
[0012] 通常，可以說移植目標(biāo)填充物產(chǎn)品能夠治療想要的組織：
[0013] -對軟組織而言，主要通過在這些組織中產(chǎn)生長期的填充/增長。
[0014] -對硬組織而言，主要通過支持這些組織的構(gòu)建/再生。
[0015] 在所述的可吸收靶向填充物生物材料中，包含羥基磷灰石顆粒的產(chǎn)品可作為實(shí)例 而被提及。
[0016] 羥基磷灰石具有與骨的礦化階段的化學(xué)組成非常相似的化學(xué)組成。其生物學(xué)特性 及其生物相容性使其成為非常好的骨替代產(chǎn)品。替代物的骨移植高度取決于所述材料的多 孔特征，具體而言取決于孔的尺寸和分布，以及大孔之間的相互連接（數(shù)量和尺寸）。所述 的相互連接是允許孔之間的細(xì)胞通過和血液循環(huán)并因此促進(jìn)替代物內(nèi)骨形成的通道。
[0017] 由于羥基磷灰石在身體內(nèi)的高生物相容性和低吸收性，其以不同的形式被給予至 截然不同的組織并用于多種應(yīng)用，所述形式例如：
[0018]-基于羥基磷灰石的接合劑（cement)。所述接合劑由外科醫(yī)生在手術(shù)室中制備 (在幾分鐘的制備過程中是韌性材料），然后給予至治療區(qū)（所述材料原位變硬）。由于所 述接合劑良好的骨整合性和生物可吸收性，該特性為隨著時(shí)間的骨新生留下空間，其被用 作骨替代物。
[0019]-可包含聚合物（例如，羧甲基纖維素）的基于羥基磷灰石的溶液或凝膠。這些產(chǎn) 品可用于多個(gè)領(lǐng)域，例如，在牙外科中填充牙周缺損或治療尿失禁，或甚至在囊腫或良性腫 瘤刮除術(shù)之后作為矯形外科中的填充物。
[0020] -基于羥基磷灰石的產(chǎn)品可以塊狀、粉末或顆粒形式用于矯形外科手術(shù)并具備快 速骨整合性，例如，于髖關(guān)節(jié)置換中作為填充物，或于上頒面修復(fù)中作為牙移植的補(bǔ)充物。
[0021] 在基于羥基磷灰石的產(chǎn)品中，有許多產(chǎn)品不是即用型，需要由外科醫(yī)生提前制備 (對羥基磷灰石接合劑而言，在將其置于待治療區(qū)上或內(nèi)部并且接合劑原位固化前，需要在 特定的時(shí)間內(nèi)將粉末和溶液預(yù)混合）。其他產(chǎn)品需要在移植到治療區(qū)上或內(nèi)部之前由外科 醫(yī)生制備（固體材料將被"切"成合適的形狀）。與羥基磷灰石顆粒迀移有關(guān)的問題已被報(bào) 道。這些問題能夠?qū)е虏l(fā)癥和/或失去產(chǎn)品性能。例如，羥基磷灰石顆粒的迀移導(dǎo)致在 生物組織中填充物作用喪失并可能導(dǎo)致副作用。實(shí)際上，由于所述生物材料承受的機(jī)械壓 力，或多或少從治療區(qū)迀出的羥基磷灰石顆粒主要集中于某些區(qū)域。在不想治療的區(qū)域存 在顆粒或太高的顆粒濃度可導(dǎo)致或多或少嚴(yán)重的并發(fā)癥。
[0022] 透明質(zhì)酸（HA)是在許多產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的另一種可吸收生物材料，特別是用作填充 物的產(chǎn)品。在許多治療和美容領(lǐng)域，透明質(zhì)酸以其天然形式（非化學(xué)修飾）或交聯(lián)形式被 使用。
[0023] 交聯(lián)透明質(zhì)酸在皮膚美容應(yīng)用領(lǐng)域中是眾所周知的，在所述領(lǐng)域中，將交聯(lián)透明 質(zhì)酸注射到身體不同部位的真皮中或真皮下以填充皺紋或修復(fù)體積，維持幾個(gè)月的時(shí)間。 透明質(zhì)酸的優(yōu)勢在于，注射后副作用很少，長期并發(fā)癥極罕見。另一方面，在施加注射欠佳 的情況下，醫(yī)生有機(jī)會(huì)通過注射透明質(zhì)酸酶（透明質(zhì)酸特異性酶）溶液來糾正治療。所述溶 液將降解之前注射的基于交聯(lián)透明質(zhì)酸的產(chǎn)品。由于交聯(lián)透明質(zhì)酸注射物的逐步消失（聚 合物隨著時(shí)間被組織吸收）；為了保持治療效果，必須定期（通常每6-12個(gè)月）重復(fù)。但 是，非交聯(lián)透明質(zhì)酸在皮膚中的停留時(shí)間較短（半衰期不到一周）；其在體內(nèi)通過多種因素 例如自由基、酶、熱和機(jī)械降解而發(fā)生降解。交聯(lián)通過減慢在上述因素下透明質(zhì)酸降解的動(dòng) 力學(xué)，能夠明顯延長其半衰期，因此使有效的美容治療持續(xù)長達(dá)約12個(gè)月。
[0024] 交聯(lián)的或非交聯(lián)透明質(zhì)酸用于治療領(lǐng)域，例如：
[0025] -在矯形外科中，其中，其作為粘性補(bǔ)充被給予至受到骨關(guān)節(jié)炎影響的關(guān)節(jié)，以減 緩疼痛并提高接受治療的患者的活動(dòng)能力，
[0026] -在眼科中，在白內(nèi)障手術(shù)期間作為粘彈溶液來產(chǎn)生眼內(nèi)空間并保護(hù)眼部組織，或 者在青光眼手術(shù)區(qū)域中作為引流植入物，
[0027] -在泌尿外科中，作為填充物以治療尿失禁或大便失禁，或者
[0028] -在上頒面外科中，以在眼球摘除術(shù)后重建眼眶。
[0029] 全世界正在進(jìn)行深入的科學(xué)研宄，以開發(fā)隨時(shí)間性能提高的基于透明質(zhì)酸的治 療。目標(biāo)是獲得能夠在生物組織中減慢降解以在可能的最長時(shí)期內(nèi)保持最佳填充物作用的 產(chǎn)品，同時(shí)保持所述注射產(chǎn)品的高水平的安全性。此外，透明質(zhì)酸有許多優(yōu)勢，使其成為用 于多種醫(yī)學(xué)應(yīng)用的生物材料的選擇。然而，遺憾的是，與如羥基磷灰石的生物材料不同，透 明質(zhì)酸不具備使其在用于骨重建的骨接合術(shù)領(lǐng)域發(fā)揮強(qiáng)效作用的特性。
[0030] 在所述背景下，重要的是為醫(yī)生提供易于給予并具有優(yōu)良力學(xué)特性的即用型生物 相容性制劑，以及提供適用于以治療為目的的注射且不導(dǎo)致與移植產(chǎn)品的迀移相關(guān)的并發(fā) 癥的長期效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0031] 本發(fā)明涉及一種即用型無菌可注射和可生物吸收的水性制劑，其以基于粘結(jié)顆粒 的粘彈性凝膠的形式用于治療目的，所述凝膠包含i)濃度為1 % -4% (質(zhì)量/體積）的交 聯(lián)透明質(zhì)酸或其一種鹽；所進(jìn)行的交聯(lián)使獲得具有被稱為粘結(jié)結(jié)構(gòu)的基于交聯(lián)透明質(zhì)酸的 凝膠成為可能，以及ii)濃度為10% -70% (質(zhì)量/體積）的羥基磷灰石，所述羥基磷灰石 為平均尺寸小于或等于650 μ m的顆粒的形式；所述無菌可注射水性制劑具有粘彈性，使得 在IHz頻率下Tan δ小于或等于〇. 60。
[0032] 根據(jù)另一個(gè)目的，本發(fā)明涉及制備無菌可注射水性制劑的方法，所述方法包括以 下步驟：a)使用雙功能或多功能分子，通過在所述生物聚合物鏈之間形成共價(jià)鍵，制備包 括至少1重量％ -4重量％的交聯(lián)透明質(zhì)酸或其鹽的第一混合物，所進(jìn)行的交聯(lián)使獲得具有 被稱為粘結(jié)結(jié)構(gòu)的包含交聯(lián)透明質(zhì)酸的凝膠成為可能；b)純化所述第一混合物；c)隨后通 過使羥基磷灰石均勻地分散在基于交聯(lián)透明質(zhì)酸的凝膠中，添加濃度為10% -70% (質(zhì)量 /體積）的羥基磷灰石；d)將由此獲得的凝膠制成即用形式；e)用濕熱對所述產(chǎn)物進(jìn)行滅 菌。
[0033] 同樣根據(jù)另一個(gè)目的，本發(fā)明涉及優(yōu)選以包含上述制劑的注射器的形式提供的試 劑盒。
【附圖說明】
[0034] 圖1表示根據(jù)實(shí)施例2中所述的試驗(yàn)，凝膠B'、X、基于CMC的制劑和羥基磷灰石 的對比圖片。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 以下所述的發(fā)明目的是提供一種新的即用型無菌可注射水性生物可吸收制劑，所 述制劑用于治療目的，具有粘彈性、填充和長期性能以及在某些情況下主動(dòng)促進(jìn)周圍生物 組織修復(fù)能力的特性。所述制劑的特征在于，它是基于粘結(jié)顆粒的粘彈性凝膠的形式，所述 凝膠包含：
[0036] i)濃度為1% -4% (質(zhì)量/體積）的交聯(lián)透明質(zhì)酸或其一種鹽；所進(jìn)行的交聯(lián)使 獲得包含具有被稱為粘性結(jié)構(gòu)的交聯(lián)透明質(zhì)酸的凝膠成為可能；以及
[0037] ii)濃度為10% -70% (質(zhì)量/體積）的羥基磷灰石，所述羥基磷灰石為平均尺寸 小于或等于650 μ m的顆粒形式；
[0038] 所述無菌可注射水性制劑具有粘彈特性，在IHz頻率下Tan δ小于或等于〇. 60。
[0039] 本發(fā)明