制備5-氟-1h-吡唑的方法
【專利摘要】用于制備如本說明書中所述的通式(I)的5?氟?1H?吡唑的新方法，其由在水和堿存在下的烯烴與肼的反應(yīng)獲得。
【專利說明】制備5-氣-川-P比性的方法
[0001 ] 5-氣-IH-化挫、特別是5-氣-1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-IH-化挫是制備作 物保護化學(xué)品的重要結(jié)構(gòu)單元，如W02010051926中所記載的那些。 現(xiàn)有技術(shù)：
[0002] 已知的是，5-氣-1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-IH-化挫可通過W下方法制備： 在-50°C下在乙酸中用不含水的N，N-二甲基阱處理六氣丙締的二聚體，隨后在120°C下加熱 中間體（I 丄.Knunyants et al.，Izv.Akad.Na 址 SSSR，（1990)2583-2589)。
[0003] 但是，運兩步轉(zhuǎn)化，第一步需要較低的溫度，并且在第二步的熱消去反應(yīng)期間導(dǎo)致 CHsF的形成，運使得該方法昂貴、對環(huán)境不友好，且特別是難W實現(xiàn)工業(yè)化。
[0004] 由全氣-2-甲基-2-戊締和苯阱開始，在S乙胺的存在下，在-50°C下，已顯示出可 獲得90%收率的1-苯基化挫（SU 1456419)?；痳in等人在J. Fluor. Chem. 98(1999)29中已報 道，全氣-2-甲基-2-戊締與苯阱在C也CN中的反應(yīng)得到了比例為4:1的異構(gòu)化挫3和4的混合 物。
[0005] 雖然可W W低成本通過商業(yè)途徑獲得(特別是W其水溶液的形式），但是還未從現(xiàn) 有技術(shù)中獲知用單烷基阱來區(qū)域選擇性合成所述化挫。本發(fā)明所要解決的問題是確定一種 由市售可得的氣代締控和單取代阱來制備5-氣-IH-化挫的簡單且選擇性的方法，特別地， 所述方法應(yīng)是適用于工業(yè)規(guī)模的方法。作為一個額外的優(yōu)點，該方法就安全性和產(chǎn)生不需 要的廢料而言具有有利的特征。
[0006] 令人驚奇地，通式（I)的5-氣-IH-化挫可W高純度并且通過W下時間短且簡單的 方法進行制備：
將通式(a)的締控與水反應(yīng)，
隨后與式(b)的阱反應(yīng) Ri-NH-N出（b) 其中 Ri選自Ci-Cs烷基、環(huán)烷基、C日-Cio芳基； R2是具有至少一個氣原子的=面代甲基部分;且 R3 選自 C廣Cs 面代烷基，如 C的、CF2C1、C2F5、C3F7、CF2CF2CI、CFCl C的。
[0007] 令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)第一步驟中式(a)的氣代締控與水和堿相互作用，隨后所形 成的式(C)的中間體與式(b)的阱反應(yīng)，運些步驟均區(qū)域選擇性地進行，僅形成一種或幾乎 僅形成一種高收率的式(I)的異構(gòu)化挫。
[0008] 本發(fā)明的方法在W下兩步圖中進行說明： 步驟1:式(II)的化合物與水和堿的反應(yīng)
[0009] 通常，Kat取決于反應(yīng)中所用的堿的選擇。優(yōu)選地，Kat選自Li +、化+、r、Cs+、（N燒 基4) +、（HN烷基3) +。更優(yōu)選地，Kat是(HN烷基3) +。
[0010] 制備式（C)的化合物的方法記載于：V. Snegirev et all Izvestiya Akademii 化址 SSRiSeriya Khimi cheskaya，N. 1，第106-119頁，1986 和T. Mart ini，J. Fluor.化 em.， 8，1976,535-540。
[0011] 所述反應(yīng)可在有機堿和無機堿的存在下進行。為進行該反應(yīng)而優(yōu)選的有機堿是： S甲胺、S乙胺、S丙胺、S下胺、甲基二異丙胺、N-甲基嗎嘟、郵晚、烷基化晚、S甲基芐基 氨氧化錠、四下基氨氧化錠、Hilnig堿。優(yōu)選的堿是S乙胺。
[0012] 為進行該反應(yīng)而優(yōu)選的無機堿是：NaHC〇3、K2C〇3、化OH、NaHC〇3、KF、LiOH、CsOH、 CS2C〇3〇
[0013] 根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的實施方案，在所述反應(yīng)中使用的水的量為每當(dāng)量式(a)的 化合物1至10當(dāng)量、優(yōu)選1.2至7當(dāng)量、更優(yōu)選1至5當(dāng)量。
[0014] 堿的量為每當(dāng)量式(a)的化合物1至7當(dāng)量、優(yōu)選1.5至5當(dāng)量、更優(yōu)選1.5至3.5當(dāng) 量。
[0015] 通常，進行步驟1的反應(yīng)時間并不是非常重要，且可W特別取決于反應(yīng)體積、所用 堿的性質(zhì)及式(a)的締控的反應(yīng)性。反應(yīng)時間優(yōu)選在1至5小時的范圍內(nèi)、更優(yōu)選在1至3小時 的范圍內(nèi)。 步驟2:式山)的化合物與式(b)的阱的反應(yīng)
[0016] 進行本發(fā)明所必須的是，化合物(C)在防止其異構(gòu)化或分解的條件下存在，例如， 通過如酸化而形成相應(yīng)的酬。運通常通過控制抑或選擇合適的堿W穩(wěn)定式(C)的化合物來 確保。
[0017] Kat為除質(zhì)子外的陽離子。通常，除質(zhì)子外的任何有機或無機陽離子均可在該反應(yīng) 中使用。
[001引優(yōu)選Ri選自烷基，特別優(yōu)選是甲基。
[0019] 優(yōu)選R2選自肌、CFsCl，特別優(yōu)選是肌。
[0020]優(yōu)選 r3 選自 C的、C2F5、C3F7、CF2CF2CI、CFClC的，特別優(yōu)選是 C2F5。
[00別]最優(yōu)選是Ri=甲基、R2 =肌、R3 = CsF日的結(jié)合。
[0022] 本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案設(shè)及用于制備式(Ia)的化挫的方法， 其中Ri選自C廣Cs烷基，并」S-2-戊締 與通式(b)的阱的反應(yīng)。
化-NH-N出（b)
[0023] 單烷基阱和單芳基阱是市售可得的。
[0024] 本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案設(shè)及用于制備式（Ib)的化挫的方法，其由全 氣-2-甲基-2-戊締開始
[0025] 全氣-2-甲基-2-戊締是市售可得的（（化.Daikin)和P&M Invest(Russia))或可通 過六氣丙締的二聚反應(yīng)制備，參見US 5,254,774;R.化szeldiner等人，Journal of the Chemical Society[Section]D：Chemical Communications!； 1970)，（21)，1444-1445。
[0026] 優(yōu)選的式(C)的化合物是
[0027] 環(huán)化反應(yīng)(步驟2)在選自W下的不同溶劑中進行 a) 燒控，如己燒，例如環(huán)己燒或甲基環(huán)己燒； b) 面代燒控，優(yōu)選二氯甲燒、二氯乙燒； C)醇，優(yōu)選甲醇、乙醇或異丙醇； d) 臘，優(yōu)選乙臘或下臘； e) 酷胺，優(yōu)選二甲基甲酯胺或二甲基乙酷胺； f) 酸，如乙酸、甲基叔下基酸、乙二醇二甲酸、二甘醇二甲酸； g) 苯、甲苯、二氯苯、氯苯。
[0028] 用于所述環(huán)化的特別優(yōu)選的溶劑是二氯甲燒、二氯乙燒、乙臘和下臘，用于該反應(yīng) 的最優(yōu)選的溶劑是二氯甲燒、乙臘和下臘。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方案，所述環(huán)化在W下 溫度范圍內(nèi)進行:-5 °C至50°C、更優(yōu)選(TC至30°C、最優(yōu)選(TC至室溫。
[0029] 通常，反應(yīng)時間并不是非常重要且可W取決于反應(yīng)體積，其優(yōu)選在3至20小時的范 圍內(nèi)，更優(yōu)選在1至5小時的范圍內(nèi)。
[0030] 式（IV)的化合物與式（III)的化合物的比例可W在較大的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選每當(dāng) 量式（IV)的化合物0.9至3.5當(dāng)量、更優(yōu)選1至2.5當(dāng)量、甚至更優(yōu)選1至1.5當(dāng)量的（III)。 步驟3
[0031] 在步驟3中，式（I)的化合物、優(yōu)選化合物（Ia)可通過將化合物（I)、優(yōu)選化合物 (Ia)與CN-供體如堿性氯化物(例如，化CN、KCN、CsCN或CuCN)反應(yīng)而分別轉(zhuǎn)化為其式(6)或 (6a)的CN類似物 其中Ri是(C廣C4)-烷基，優(yōu)選化，巧W;的化甘倒巧巧Wa)的化合物：
[0032] 典型的溶劑是乙臘、DMF、DMA、N-甲基化咯燒酬(NMP)、環(huán)下諷、乙二醇二甲酸、二甘 醇二甲酸。優(yōu)選的溶劑是乙臘、DMF或DMA。
[0033] 通常，該反應(yīng)的溫度在30°C和120°C之間，優(yōu)選在40°C和11 (TC之間，更優(yōu)選60°C W 上，如在60 °C和120 °C之間或在60 °C和100 °C之間。
[0034] 通常，反應(yīng)時間并不是非常重要且可W取決于反應(yīng)體積。優(yōu)選地，反應(yīng)時間在2小 時和8小時之間，更優(yōu)選地在4和8小時之間。 步驟4
[0035] 在步驟4中，根據(jù)本領(lǐng)域中已知的水解步驟，可將式(6)、優(yōu)選式(6a)的化合物分別 轉(zhuǎn)化為其式(7)、優(yōu)選式(7a)的簇廣'1' ' 'I^ 其中Ri是C1-C4-烷基，優(yōu)選地 3化合物：
[0036] 氯基-CN)轉(zhuǎn)化為簇基(-C00H)通常在酸性或堿性條件下進行。
[0037] 對于酸性水解，優(yōu)選的是無機酸，例如，出S〇4、肥1、HS化Cl、HF、皿r、HI、曲P〇4,或有 機酸，例如，CF3C00H、對甲苯橫酸、甲橫酸、立氣甲橫酸。通過加入催化劑可W加速反應(yīng)，所 述催化劑如。6(：13、41(：13、8。3、56(：13、化出?〇4。該反應(yīng)同樣可^在沒有加入酸的情況下僅在 水中進行。
[0038] 堿性水解在無機堿或有機堿的存在下得W實現(xiàn)，無機堿例如，堿金屬氨氧化物，例 如，氨氧化裡、氨氧化鋼或氨氧化鐘;堿金屬碳酸鹽，例如，化2(X}3、K20)3;堿金屬乙酸鹽，例 如，化OAc、KOAc、LiOAc;堿金屬醇鹽，例如，化OMe、化OEt、化Ot-Bu、KOt-Bu;有機堿例如，S 烷基胺、烷基化晚、憐臘和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一締(DBU)。優(yōu)選的是無機堿，例如 化0H、K0H、化2C〇3或K2CO3。為了分別生成式(7)或（7a)的質(zhì)子化酸性形式，隨后應(yīng)進行W下 的酸化步驟。
[0039] 通常，在完成堿性水解W后，用于進行酸化的合適的無機酸是任何比式(7)或(7a) 的化合物各自的去質(zhì)子化形式更強的酸。優(yōu)選的是無機酸，例如，出S化、HCl、HF、皿r、HI、 曲PO4,或有機酸，例如，CF3COOH、對甲苯橫酸、甲橫酸、S氣甲橫酸。用于該酸化的優(yōu)選的酸 是肥1或出S化。
[0040] 所述反應(yīng)步驟可W在本體（substance)中或在溶劑中進行。優(yōu)選的是在溶劑中進 行該反應(yīng)。合適的溶劑例如選自水;醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或下醇;脂族和芳族控，例如 正己燒、苯或甲苯，其可被氣原子和氯原子取代，例如二氯甲燒、二氯乙燒、氯苯或二氯苯； 酸，例如乙酸、二苯酸、甲基叔下基酸、異丙基乙基酸、二嗯燒、二甘醇二甲酸、二甲基乙二 醇、乙二醇二甲酸(DME)或THF;臘，例如甲基臘、下基臘或苯基臘;酷胺，例如二甲基甲酯胺 (DMF)或N-甲基化咯燒酬；或者運些溶劑的混合物，特別優(yōu)選的是水、乙臘、二氯甲燒和醇 (乙醇）。優(yōu)選地，該反應(yīng)在水中進行。本發(fā)明的方法步驟通常在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進行。但是，可選 地，其也可W在真空下或在高壓下(例如在具有HCl水溶液的高壓蓋中反應(yīng))進行。
[0041] 根據(jù)批量大小和溫度，反應(yīng)時間可在1小時至數(shù)小時范圍內(nèi)選擇，例如1小時至30 小時，優(yōu)選3小時至20小時。
[0042] 優(yōu)選的是通過W下的轉(zhuǎn)化:堿性水解，隨后酸化。
[0043] 本發(fā)明的方法步驟在W下的溫度范圍內(nèi)進行：優(yōu)選20°C至150°C、更優(yōu)選30°C至 110°(：、最優(yōu)選30°(：至80°(：。
[0044] 根據(jù)批量大小和溫度，通常反應(yīng)時間可在1小時至數(shù)小時范圍內(nèi)選擇，例如1小時 至30小時，優(yōu)選3小時至20小時。 式(II)的化合物
[0045] 本發(fā)明還設(shè)及制備式(II)、優(yōu)選式(II'）、更優(yōu)選式（IIa)的殺蟲化合物的方法，其 W式(I)、更優(yōu)選式Qb)的化合物的制備為基礎(chǔ)，其特征在于所述方法包括如段落[0006]至 [0030]中所描述的步驟1和2。式(II)的化合物已知于WO 2010/051926。
其中 ri是C廣〔4-烷基，優(yōu)選甲基;且 Al 是C-r2;且 R2是氨、氣、氯、漠、CN、N02、任選面代的Ci-Cs-烷基、任選面代的C1-C4-烷氧基、任選面代 的C1-C4-烷基橫酷基、任選面代的C1-C4-烷基亞橫酷基或N-環(huán)丙基氨基幾基(-C( =0)-NH- 環(huán)丙基）；優(yōu)選氨、氣、氯、漠、CN、N02、甲基、乙基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、2,2,2-;氣 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、氯二氣甲氧基、二 氯氣甲氧基、=氣甲氧基、氣乙氧基、2-氯-2,2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、甲基橫 酷基、甲基亞橫酷基、S氣甲基橫酷基、S氣甲基亞橫酷基或N-環(huán)丙基氨基幾基，更優(yōu)選氨、 氣、氯、漠、CN、N02、甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、2,2,2-立氣乙基、甲氧基、乙氧基、或 五氣乙氧基，優(yōu)選氨、氣、氯、漠，最優(yōu)選氯;且 A2是C-R3或氮;且 R3是氨、甲基、氣或氯，優(yōu)選氨;且 Q是氨、氛基、徑基、甲酯基或W下基團中的一種:Ci-Cs-烷基、C3-C6-締基、C3-C6-烘基、 C3-C9-環(huán)烷基、C3-C9-雜環(huán)烷基、C廣〔4-烷氧基、C4-C1日-烷基環(huán)烷基、C4-C1日-環(huán)烷基烷基、打- 〇6-徑基烷基、Cs-芳基-C廣C3-烷基、C日-Cs-雜芳基-C廣C3-烷基、打-。-氨基烷基、氨基幾基- C1-C4-烷基或C1-C4-烷基-氨基-C1-C4-烷基，其任選地被一個、兩個、S個、四個或五個、優(yōu)選 被一個或兩個、更優(yōu)選被一個獨立地選自W下的取代基取代:徑基、硝基、氨基、面素、C1-C3- 烷氧基、氛基、徑基幾基、Ci-C廣烷氧基幾基、Ci-C廣烷基氨基甲酯基、C4-C6-環(huán)烷基氨基甲酯 基，W及任選獨立地被一個、兩個或=個選自W下的取代基取代：面素、氯基、硝基、徑基幾 基、Ci-C廣烷基氨基甲酯基、C廣C2-烷基、面代C廣C2-烷基和C廣C2-烷氧基取代的苯基；優(yōu)選 地，Q是C3-C6-環(huán)烷基，或是被至少一種選自W下的取代基取代的C3-C6-環(huán)烷基:氯、氣、漠、 艦、氯基和徑基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基；更優(yōu)選地是環(huán)丙基、1-氯基-環(huán)丙基或芐基（- C出-C姐5); 優(yōu)選地，式(II)的化合物是式(II'）的化合物，
其中，Al和A2及Q如對式(II)的化合物所定義的。
[0046]在一個優(yōu)選實施方案中，式(II)的化合物是由W下取代基所定義的化合物(IIa):
[0047]用于制備式（II)、優(yōu)選式（in、更優(yōu)選式(IIa)的化合物的新的、本發(fā)明的方法的 特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2。在一個優(yōu)選實施方案 中，所述方法的特征在于其包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2。在另一優(yōu)選 實施方案中，所述方法除包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2W外，還任選地 包括如段落[0031]至[0044]中所描述的步驟3和步驟4,并且任選地包括下述的后續(xù)步驟6。 任選地，步驟6中的化合物(8)可通過步驟5中所示的反應(yīng)制備，所述步驟5將在下文描述：
其中，Ri和Al及AsW及Q具有對式（II)的化合物所描述的含義。LG是任何所需的離去基 團，例如面素或酸酢。
[004引通常，式（8)的胺衍生物不僅指胺而且還指其鹽形式（8)H+w-，其中W-選自-、cr、 化-、J-、HSO4-、C出CO礦、BF4-、C出SO3-、甲苯橫酸、C的CO0-或C的SO3-。
其中W-選自-、Cr、化-、J-、HS04-、C出CO礦、BF4-、C出S03-、甲苯橫酸、C的CO礦或C的S03-。
[0049] 因此，一個優(yōu)選實施方案設(shè)及步驟6的反應(yīng)，其中式(8)的化合物W其鹽形式(S)H+ W-存在，其中W-選自-、Cr、化-、J-、服〇4-、C出CO〇-、BF4-、C出S〇3-、甲苯橫酸、C的CO礦或C的S〇3-。
[0050] 在一個更優(yōu)選的實施方案中，式(8)的化合物是化合物(8a)和/或其鹽(8a'）： 其中
W-(在化合物（8a '）的情況下）選自 F-、Cr、化-、J-、HS04-、OfeCOQ-、BF4-、CH3S〇3-、甲苯橫 酸-、C的CO礦或C的s〇3-。 步驟6
[0051] 在步驟6中，本發(fā)明的類型（II)、優(yōu)選（II'）、更優(yōu)選（IIa)的化合物可通過將通用 結(jié)構(gòu)(8)的胺(或其鹽）與中間體(7'）反應(yīng)而合成，所述中間體(7'）是式(7)、優(yōu)選式(7a)的 簇酸衍生物的活化形式。所述反應(yīng)可W在有溶劑或無溶劑的條件下進行。在該步驟中，也可 W使用合適的堿。
其中Ri是氨、任選面代的C1-C4-烷基或任選面代的環(huán)丙基，優(yōu)選甲基。
[0052] 式7、優(yōu)選式（7a)的簇酸衍生物的活化形式一一其在W上步驟6的反應(yīng)方案中示 出，在-(X=O)LG基團中具有任何離去基團LG--包括:a)式(7)或(7a)各自的類似物，其中 COOH基團中的OH被合適的離去基團（例如面素)取代;b)式(7)或(7a)的化合物各自的酸?。?或C)各自在偶聯(lián)劑存在下的式(7)或(7a)的化合物，偶聯(lián)劑的存在使式(7)或(7a)的化合物 活化，在本發(fā)明的意義上，所述偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺或1-徑基苯并=挫。本領(lǐng)域技術(shù) 人員知曉用于制備簇酸酸酢的合適的離去基團或用于酸/胺反應(yīng)和制備所述化合物的合適 的偶聯(lián)劑。優(yōu)選的離去基團是簇酸面化物，如簇酸氯化物或簇酸氣化物。
[0053] 環(huán)狀簇酸面化物一一如特別是由通用結(jié)構(gòu)（7'）表示的一一可簡單地通過將化合 物(7)的雜環(huán)簇酸與面化試劑反應(yīng)而制備，所述面化試劑如亞硫酷氯、亞硫酷漠、憐酷氯、乙 二酷氯、S氯化憐等化OUben-W巧1(1952)卷VIII，第463頁起）。
[0054] 式(7)的胺衍生物及其鹽是本領(lǐng)域中公知的、市售可得的或可W已知的方式制備 (參見，例如，WO 2010/051926)。
[0055] 然而，合成由式(II)、優(yōu)選式an、更優(yōu)選式(IIa)表示的甲酯胺還可W使用偶聯(lián) 劑（如二環(huán)己基碳二亞胺）和添加劑（如1-徑基苯并S挫）來進行(K6nig等人化em.Ber. (1970) ,788-798)。還可W使用偶聯(lián)劑如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、l，r-幾 基-IH-咪挫W及類似的化合物。
[0056] 用于進行所述合成過程的偶聯(lián)劑是所有適于制備醋鍵或酷胺鍵的那些（參見，例 如，Bodansky等人，Peptide Synthesis，第2版，Wi ley&Sons ,New York, 1976 ;GroSS， Meienhofer,The Peptide:Analysis，Synthesis,Biology(Academic Press,New York， 1979) O
[0057] 另外，混合酸酢也可W用于（II)、優(yōu)選（ir)、更優(yōu)選（IIa)的合成（參見，例如， Anderson等人，J.Am.Chem.Soc(1967) ,5012-5017)。在該方法中，可W使用各種氯甲酸醋， 例如，氯甲酸異下醋、氯甲酸異丙醋。類似地，二乙基乙酷氯、S甲基乙酷氯等也可W用于 此。
[0058] 通常，步驟6可W任選地/如果合適在合適的稀釋劑/溶劑的存在下進行，W及任選 地/如果合適在合適的堿性反應(yīng)助劑的存在下進行。
[0059] 本發(fā)明的方法可W在稀釋劑/溶劑的存在下進行。用于該目的的有用的稀釋劑包 括所有的惰性有機溶劑，優(yōu)選脂族、脂環(huán)族或芳族控，如石油酸、己燒、庚燒、環(huán)己燒、甲基環(huán) 己燒、苯、甲苯、二甲苯或糞燒；面代控，如氯苯、二氯苯、二氯甲燒、=氯甲燒、四氯化碳、二 氯乙燒或=氯乙燒;酸，如乙酸、異丙酸、甲基叔下基酸、甲基叔戊基酸、二嗯燒、四氨巧喃、 1,2-乙二醇二甲酸、1,2-乙二醇二乙酸或苯甲酸；酬，如丙酬、下酬、甲基異下基酬或環(huán)己 酬;臘，如乙臘、丙臘、正下臘或異下臘或節(jié)臘;酷胺，如N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷 胺、N-甲基甲酯苯胺、N-甲基化咯燒酬或六甲基憐酷胺，更優(yōu)選的是使用氯苯和甲苯。
[0060] 優(yōu)選的稀釋劑是脂族、脂環(huán)族或芳族控，如石油酸、己燒、庚燒、環(huán)己燒、甲基環(huán)己 燒、苯、甲苯、二甲苯或糞燒；W及面代控，如氯苯、二氯苯、二氯甲燒、=氯甲燒、四氯化碳、 二氯乙燒或=氯乙燒;例如甲苯或氯苯。
[0061] 可使用的溶劑是不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的任何溶劑，例如，水。合適的是，芳族 控，如苯或甲苯；面代控，如二氯甲燒、立氯甲燒或四氯化碳;開鏈或環(huán)狀酸，如乙酸、二嗯 燒、四氨巧喃或1,2-乙二醇二甲酸;醋，如乙酸乙醋和乙酸下醋；酬，如丙酬、甲基異下基酬 和環(huán)己酬;酷胺，如二甲基甲酯胺和二甲基乙酷胺;臘，如乙臘；W及其他惰性溶劑，如1,3- 二甲基-2-咪挫嘟酬;所述溶劑可W單獨使用或者兩種或多種組合使用。
[0062] 所用的堿(堿性反應(yīng)助劑）可為酸受體，例如有機堿，如=乙胺、乙基二異丙基胺、 S正下基胺、化晚和4-二甲基氨基化晚;此外，可使用例如W下堿:堿金屬氨氧化物，如氨氧 化鋼和氨氧化鐘;碳酸鹽，如碳酸氨鋼和碳酸鐘;憐酸鹽，如憐酸氨二鐘和憐酸二鋼;堿金屬 氨化物，如氨化鋼;堿金屬醇鹽，如甲醇鋼和乙醇鋼。運些堿可W WO.Ol至5.0摩爾當(dāng)量的比 例使用，基于（8)和（7'）計。此外，氯化銀（I)也可被用作堿和活化劑（參見，例如，Journal of Organic Qiemistry.1992,57,4394-4400;Jou;rnal of Medicina Qiemistry 1992,35， 3905-3918;Journal of Organic Qiemistry 2003,68,1843-1851)。
[0063] 然而，在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，步驟6在不存在酸受體的條件下進行并且 罔去基團是Cl或F，更優(yōu)選Cl。
[0064] 在本發(fā)明的上下文中，"不存在酸受體"意指不存在除胺反應(yīng)物(8) W外的酸受體， 換言之，"不存在額外的酸受體"，其中"額外的"意指除式(8)的胺衍生物(或其鹽(8'）似外 的，所述式(8)的胺衍生物(或其鹽(8'））是該反應(yīng)的一部分。本發(fā)明意義上的"額外的酸受 體"可W是除本發(fā)明的胺化合物W外的堿，或者降低所形成的酸的強度的化合物，如鹽，例 如氯化銀(AgCN)，其能夠?qū)⒎磻?yīng)期間所形成的強酸(離去基團陰離子加氨離子)轉(zhuǎn)化為不可 溶性鹽和弱酸(例如，所形成的HCl(如果離去基是氯)與AgCN反應(yīng)產(chǎn)生不可溶性AgQ和弱堿 HCN)〇
[0065] 令人驚奇地，式（II)的甲酯胺可在不存在酸受體的情況下高收率、高純度和高選 擇性地制備。本發(fā)明方法的另一個優(yōu)點是后處理更簡單，因為不需要酸受體。運產(chǎn)生較少的 廢水或不產(chǎn)生廢水、較簡單的純化過程而無需現(xiàn)有技術(shù)中通過在同一反應(yīng)容器中加入脂族 醇的分離過程，且所述方法可在更高的濃度下進行。然后，所得的產(chǎn)物可獲得令人驚訝的大 于90%或甚至接近100%的純度，W及較少的試劑和工作量，然而現(xiàn)有技術(shù)中在存在酸受體 的條件通常導(dǎo)致純度接近小于90%。本發(fā)明的方法在經(jīng)濟上更加可行。
[0066] 因此，一個優(yōu)選的實施方案設(shè)及用于制備式(IIa)的化合物的反應(yīng)
其中離去基團LG是指F、C1、化或I，優(yōu)選F或Cl，并且 不存在除化合物(8a) W外的酸受體。
[0067] 合適的反應(yīng)溫度為-20°C至最高達特定溶劑的沸點。通常，反應(yīng)溫度為70°C至150 °C，優(yōu)選為80 °C 至 140 °C，例如，100 °C 或者約 100 °C，如80 °C 至 130 °C 或80 °C 至 120 °C。
[0068] 根據(jù)體積、反應(yīng)物、溶劑和反應(yīng)溫度的選擇，反應(yīng)時間為1分鐘至96小時。
[0069] 關(guān)于所述方法的步驟6，通常每摩爾化挫-甲酯胺衍生物(7'）使用0.8至1.5mol、優(yōu) 選0.8至1.4mol、0.9至1.4mol等摩爾量或1至1.2mol的式(8)的胺衍生物或其鹽，優(yōu)選(8a) 或佩'）。
[0070] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及化合物(8a)或其鹽(8a'）分別與化合物(7'）的反應(yīng)，其 中X是Cl，并且其中在X是Cl時化合物(8a)(或其鹽(8a'））與(7'）的比例是1:1或1:1.3之間， 優(yōu)選1:1至1:2之間，如1:1至1:1或者甚至是1:1。
[0071] 根據(jù)體積、反應(yīng)物、溶劑和反應(yīng)溫度的選擇，反應(yīng)時間可在一分鐘和96小時之間變 化。通常，反應(yīng)時間最高達15小時，但是在完全轉(zhuǎn)化的情況下，反應(yīng)也可W更早地被終止。優(yōu) 選的是反應(yīng)時間為5至10小時。
[0072] 步驟6的反應(yīng)通常在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進行。然而，也可W在高壓或減壓下進行一一通常 在0.化ar和1化ar之間。優(yōu)選在減壓下進行，W便從反應(yīng)體積中去除肥1。
[0073] 步驟6的反應(yīng)通?？稍诳諝庀逻M行。然而，優(yōu)選的是在保護氣體下進行該過程，所 述保護氣體如氣氣或氮氣。
[0074] 此外，技術(shù)人員應(yīng)理解，還可將式(7'）的化合物與式(8*)的化合物進行反應(yīng)，其中 在式(8*)的化合物中，式(8)化合物的-C(=0)-NH-Q部分被(X=O)-OH或(X=O)-PG部分取 代，其中PG代表簇基的任何保護基團（例如甲醋，即PG代表-O-甲基）。將與化合物(8*)反應(yīng) 所得的化合物（II*)的簇基部分去保護和/或活化簇基部分并且/與胺偶聯(lián)W得到式(II)的 化合物，運些對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。通用結(jié)構(gòu)（II*)的化合物可通過將通用結(jié)構(gòu) (7)的胺與通用結(jié)構(gòu)(8*)經(jīng)活化的簇酸衍生物反應(yīng)而合成。在運方面，與上述關(guān)于合成（II) 的相同的條件適用于溶劑、反應(yīng)條件、反應(yīng)時間和試劑的選擇。 步驟5
[0075] 通用結(jié)構(gòu)（8)的化合物可通過將通用結(jié)構(gòu)（10)的胺與通用結(jié)構(gòu)（9)經(jīng)活化的簇酸 衍生物反應(yīng)而合成。在運方面，與W上步驟6中所述的關(guān)于合成（II)、優(yōu)選優(yōu)選（II'）、更優(yōu) 選(IIa)的相同的條件適用于溶劑、反應(yīng)條件、反應(yīng)時間和試劑的選擇。 式(III)的化合物
[0076] 本發(fā)明還設(shè)及用于制備式(III)或（Iir)的殺蟲化合物的方法，其W式(I)的化合 物的制備為基礎(chǔ)，其特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2， 其中
ri是(Ci-C4)-烷基，優(yōu)選甲基;且 Al 是C-r2; R2是氨、氣、氯、漠、CN、N02、任選面代的Ci-Cs-烷基、任選面代的C1-C4-烷氧基、任選面代 的C1-C4-烷基橫酷基、任選面代的C1-C4-烷基亞橫酷基或N-環(huán)丙基氨基幾基(-C( =0)-NH- 環(huán)丙基）；優(yōu)選氨、氣、氯、漠、CN、N02、甲基、乙基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、2,2,2-;氣 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、氯二氣甲氧基、二 氯氣甲氧基、=氣甲氧基、氣乙氧基、2-氯-2,2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、甲基橫 酷基、甲基亞橫酷基、S氣甲基橫酷基、S氣甲基亞橫酷基或N-環(huán)丙基氨基幾基，更優(yōu)選氨、 氣、氯、漠、CN、N02、甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基，氣乙基、甲氧基、乙氧基或 五氣乙氧基，優(yōu)選氨、氣、氯、漠，最優(yōu)選氯;且 A2是C-R3或氮； R3是氨、甲基、氣或氯，優(yōu)選氨;且 Q是氨、氛基、徑基、甲酯基，或者W下基團中的一種:Ci-Cs-烷基、C3-C6-締基、C3-C6-烘 基、C3-C9-環(huán)烷基、C3-C9-雜環(huán)烷基、C廣〔4-烷氧基、C4-C1日-烷基環(huán)烷基、C4-C1日-環(huán)烷基烷基、 打-〔6-徑基烷基、Cs-芳基-C1-C3-烷基、C日-Cs-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基幾 基-C廣C4-烷基或C廣C4-烷基-氨基-C廣C4-烷基，其任選地被一個、兩個、S個、四個或五個、 優(yōu)選被一個或兩個、更優(yōu)選被一個獨立地選自W下的取代基取代:徑基、硝基、氨基、面素、 Ci-Cs-烷氧基、氛基、徑基幾基、C1-C4-烷氧基幾基、C1-C4-烷基氨基甲酯基、Ca-Cs-環(huán)烷基氨 基甲酯基，且任選獨立地被選自一個、兩個或=個選自W下的取代基取代：面素、氯基、硝 基、徑基幾基、Ci-C廣烷基氨基甲酯基、C1-C2-烷基、面代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯 基;優(yōu)選地，Q是C3-C6-環(huán)烷基，或是被至少一種選自W下的取代基取代的C3-C6-環(huán)烷基:氯、 氣、漠、艦、氯基和徑基，或是C6-芳基-C1-C3-烷基;更優(yōu)選地是環(huán)丙基、1-氯基-環(huán)丙基或節(jié) 基（-C出-C姐5); T表示W(wǎng)下所列的5-元雜芳族化合物T1-T8中的一種，其中連接至至化挫頭部基團的鍵 標(biāo)記有星號*，
其中 R6彼此獨立地表示面素、氯基、硝基、氨基或任選地被取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-燒氧 基、C廣Cs-烷基幾基、Ci-Cs-烷基硫烷基、Ci-Cs-烷基亞橫酷基、C廣Cs-烷基橫酷基;且 n表示數(shù)值0-2，優(yōu)選表示O，條件是在巧、T6和T8中n是O或1且在T7中n是O; 優(yōu)選地，式(III)的化合物是式(Iir)的化合物
其中，Al和A2及TW及Q具有上述對式(III)的化合物的含義。
[0077] 為清楚起見，如果n在本說明書所述的任何式中均是0(零），那么具有自由價的碳 環(huán)原子隨后被氨取代。
[0078] 在一個優(yōu)選的實施方案中，式（III)的化合物是由W下取代基所定義的化合物 (Ilia)：
[0079] 用于制備式（III)、優(yōu)選式（in'）、更優(yōu)選式（Ilia)的化合物的新的、本發(fā)明的方 法的特征在于，所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2。在另一優(yōu)選的 實施方案中，除如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2W外，所述方法還包括后續(xù)步 驟7和步驟8。
[0080] 基團Ai、A2、R哺Q具有對化合物（III)所描述的含義。優(yōu)選地，R堪甲基。&-E3、碳和 氮的5-元環(huán)表示在T下定義的5-元雜環(huán)。如果M表示棚酸、棚酸醋或S氣棚酸醋，那么U表示 漠、艦或=氣甲橫酸醋。如果M表示漠、艦或=氣甲橫酸醋，那么U表示棚酸、棚酸醋或=氣棚 酸醋。 步驟7
[0081] 通用結(jié)構(gòu)（12)的化合物可通過由文獻中已知的方法來制備，例如通過由合適的原 料式（I)、優(yōu)選（la)、更優(yōu)選(化)和（11)親核取代芳族環(huán)上的F(W02007-107470;Sakya等人， Tetr址edron Letters 2003,44,7629-7632)。 步驟8
[0082] 式（III)或（Iir)的化合物、優(yōu)選化合物（IIIa)可通過利用鈕催化的反應(yīng)參與物 (12)與（13)的反應(yīng)來制備(參見，例如，WO 2005/040110或WO 2009/089508)。通用結(jié)構(gòu)（13) 的化合物是市售可得的或者可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備。
[0083] 此外，技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，可選地，可W將式（12)的化合物與式（13*)的化合物進 行反應(yīng)，其中在式（13*)的化合物中，式（13)化合物的-(X=O)-NH-Q部分被(X=O)-OH部分 或(X=O)-PG部分取代，其中PG代表簇基的任何保護基團（例如烷基醋，如甲醋，即PG代表- 0-甲基）。將與化合物（13*)反應(yīng)所得的化合物（III*)的簇基部分去保護和/或活化簇基部 分并且/與胺偶聯(lián)W得到式(III)的化合物，運些對技術(shù)人員而言是已知的。
[0084] 總而言之，通用結(jié)構(gòu)（III)的化合物可通過將通用結(jié)構(gòu)（10)的胺與通用結(jié)構(gòu) (III*)經(jīng)活化的簇酸衍生物反應(yīng)而合成。在運方面，與W上步驟6中所述的關(guān)于合成（II)相 同的條件適用于溶劑、反應(yīng)條件、反應(yīng)時間和試劑的選擇。 式(Iir)的化合物
[0085] 在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明設(shè)及制備式（Iir )、優(yōu)選式(Iir'）的化合物 其中優(yōu)選地，] 的方法，其特征在于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟I和2,所述化合 物例如已知于WO 2012/107434:
優(yōu)選地，式(I; 其中護、11、心、42和9如對式(111)的化合物所定義的，優(yōu)選地，其中11是0。
[0086] 在一個優(yōu)選的實施方案中，式（Iir'）的化合物是由W下取代基所定義的化合物 (IIIb):
[0087] 用于制備式（Iir)、優(yōu)選式（Iir'）、更優(yōu)選式（IIIb)的化合物的方法，其特征在 于所述方法包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2。在另一個優(yōu)選的實施方案 中，除如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2W外，所述方法還包括任選的如段落 [0031]至[0044]中所描述的步驟3和步驟4、任選的如段落[0079]至[0084]中所描述的后續(xù) 步驟7和步驟8,或任選的后續(xù)步驟9和步驟10。步驟11和12是本領(lǐng)域中公知的（參見，例如， WO 2012/107434)。 步驟9
[0088] 在步驟9中，式(I)、優(yōu)選式(Ia)的化合物可通過將化合物(I)、優(yōu)選化合物(la)、更 優(yōu)選化合物(Ib)與疊氮-供體如堿金屬疊氮化物(例如NaN3)反應(yīng)而分別轉(zhuǎn)化為其式（14)或 (Ha)的疊氮類似物：
其中Ri是氨、任選面代的Ci-C4-烷基或任選面代的環(huán)丙基，優(yōu)選甲基， 優(yōu)選地，式（14)的化合物是化合物（14a)
[0089] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑中進行，所述極性非質(zhì)子溶劑如四氨巧喃 (THF)、乙酸乙醋化tOAc)、丙酬、二甲基甲酯胺(DMF)、乙臘或二甲基亞諷(DMSO)。一種優(yōu)選 的溶劑是DMSO。
[0090] 通常，反應(yīng)溫度為(TC至60°C、優(yōu)選為1 (TC至30°C、更優(yōu)選為20°C至30°C。
[0091 ] 反應(yīng)時間可特別取決于反應(yīng)體積并且通常為0.5小時至30小時。 步驟10
[0092] 在步驟10中，將式（14)、優(yōu)選式（14a)的中間體分別與式（15)的中間體反應(yīng)，W得 到式(Iir*)的中間體或優(yōu)選得到式(Iir'*)的化合物，其中Ri是甲基：
其中r1、R6、Ai和A2如對化合物(III)所定義的，n是0或餅且PG是簇基的任何保護基團， 例如Ci-Cs-烷基(例如甲基）。優(yōu)選地，式（Iir*)的化合物中的Ri是甲基試（Iir'*)的化合 物）。更優(yōu)選，式(Iir*)中的R堪甲基，且(III"*)中的n是0。
[0093] 式(15)的化合物是市售可得的或者可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法制備。
[0094] 通常，用于步驟10的反應(yīng)的溶劑是極性質(zhì)子溶劑，如水、甲酸、正下醇、異丙醇、硝 基甲燒、乙醇、甲醇、乙酸或其組合物。優(yōu)選地，所述溶劑是正下醇、異丙醇、乙醇、水或其組 合物。
[0095] 所述反應(yīng)在銅或銅催化劑(例如，硫酸銅或艦化銅（I))的存在下、任選地在堿(如 N-乙基二異丙基胺）的存在下進行。然而，其他有機堿也適合。在化（II)催化劑的情況下，可 使用還原劑，如抗壞血酸鋼。在Cu(O)催化劑(例如，胺鹽)的情況下，可使用氧化劑(參見，例 如，Angewan化e化emie，International Edition(2009) ,48(27) ,4900-4908及其引用的文 獻；Lutz.，Angew. Chem. Int. Ed. 2008,47,2182-2184 及其引用的文獻；W 及Bock等人， 化r.J.Org.Chem. (2006) ,51-68及其引用的文獻）。
[0096] 由式（IIr*)的化合物開始，可根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法（參見，例如WO 2012/ 107434)容易地制備式（iii)、（iir)、（iir'）、（iir''）、anb)、（iir" K(IV)或（IV'）的化 合物。 步驟11
[0097] 式（iir")的化合物可通過式（Iir*)的化合物經(jīng)水解的反應(yīng)來制備，其中O-PG為 Ci-Cs-烷氧基。例如，在其中-O-PG是甲氧基或乙氧基的情況下，在不存在或存在溶劑(例如， 四氨巧喃或甲醇)下，可用水和堿(例如，氨氧化鐘或氨氧化裡)進行水解。在其中R是例如叔 下氧基的情況下，水解在酸（例如，=氣乙酸或鹽酸）的存在下進行。該反應(yīng)在-120°C至130 °C、優(yōu)選-100°C至100°C的溫度下進行。
其中1?1、護、11、41和42如對化合物（1門)所定義的，優(yōu)選地，護是甲基且11是0。
[0098] 通用結(jié)構(gòu)（III)的化合物可通過將通用結(jié)構(gòu)（10)的胺與通用結(jié)構(gòu)（iir")經(jīng)活化 的簇酸衍生物反應(yīng)來合成。在運方面，與W上步驟6中所述的關(guān)于合成（II)的相同的條件適 用于溶劑、反應(yīng)條件、反應(yīng)時間和試劑的選擇。 式(IV)的化合物
[0099] 本發(fā)明的一個方面設(shè)及用于制備式（IV)的、優(yōu)選式(IV'）的化合物的方法，其特征 在于該方法包括如段落[0006 ]至[0030 ]中所描述的步驟1和2:
其中 R堪C廣私-烷基，優(yōu)選甲基;且 Al 是 C-R2;且 R2是氨、氣、氯、漠、CN、N02、任選面代的Ci-Cs-烷基、任選面代的C1-C4-烷氧基、任選面代 的C廣C4-烷基橫酷基、任選面代的C廣C4-烷基亞橫酷基或N-環(huán)丙基氨基幾基(-(X=O)-NH- 環(huán)丙基）；優(yōu)選氨、氣、氯、漠、CN、N02、甲基、乙基、氣甲基、二氣甲基、；氣甲基、2,2,2-;氣 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、I-甲基乙氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、氯二氣甲氧基、二 氯氣甲氧基、=氣甲氧基、氣乙氧基、2-氯-2,2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、甲基橫 酷基、甲基亞橫酷基、S氣甲基橫酷基、S氣甲基亞橫酷基或N-環(huán)丙基氨基幾基，更優(yōu)選氨、 氣、氯、漠、CN、N02、甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、氣乙基、甲氧基、乙氧基或 五氣乙氧基，優(yōu)選氨、氣、氯、漠，最優(yōu)選氯;且 A2是C-R3或氮;且 R3是氨、甲基、氣或氯，優(yōu)選氨;且 T表示W(wǎng)下所列的5-元雜芳族化合物T1-T9中的一種，其中連接至化挫頭部基團的鍵標(biāo) 記有星號*，
R6彼此獨立地表示面素、氯基、硝基、氨基或任選取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、Ci- Cs-烷基幾基、Ci-仿-烷基硫烷基、C廣仿-烷基亞橫酷基、Ci-Cs-烷基橫酷基;且 n表示數(shù)值0-2，優(yōu)選表示O，條件是在巧、T6和T8中n是O或1且在T7中n是O。 Q是氨、氯基、徑基、甲酯基或者W下基團中的一種：Ci-C廣烷基、C3-Q5-締基、C3-C6-烘 基、C3-C9-環(huán)烷基、C3-C9-雜環(huán)烷基、扣-C4-烷氧基、C4-C化-烷基環(huán)烷基、C4-C1日-環(huán)烷基烷基、 C廣Cs-^基烷基、Cs-芳基-C廣C3-烷基、C日-Cs-雜芳基-C廣C3-烷基、C廣C4-氨基烷基、氨基幾 基-C廣C4-烷基或C廣C4-烷基-氨基-C廣C4-烷基，其任選地被一個、兩個、S個、四個或五個、 優(yōu)選被一個或兩個、更優(yōu)選被一個獨立地選自W下的取代基取代:徑基、硝基、氨基、面素、 &-〔3-烷氧基、氯基、徑基幾基、打-〔4-烷氧基幾基、(：1-。-烷基氨基甲酯基八4-〔6-環(huán)烷基氨 基甲酯基，且任選獨立地被一個、兩個或=個選自W下的取代基取代：面素、氯基、硝基、徑 基幾基、Ci-C廣烷基氨基甲酯基、Ci-C廣烷基、面代Cl-仿-烷基和Cl-仿-烷氧基取代的苯基;優(yōu) 選地，Q是C3-C6-環(huán)烷基，或是被至少一種選自W下的取代基取代的C3-C6-環(huán)烷基：氯、氣、 漠、艦、氯基和徑基，或是Cs-芳基-C1-C3-烷基;更優(yōu)選地是環(huán)丙基、1 -氯基-環(huán)丙基或芐基(- C出-C姐5); 優(yōu)選地，式(IV)的化合物是式(IV '）的化合物：
其中T、Al、A2和Q如對式(IV)的化合物所定義的，優(yōu)選地，其中T選自T3、T8或T9。
[0100] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及用于制備化合物（IV)的方法，其中Ri-一在本說明書所 公開的其中存在Ri的所有式中一一表示甲基。
[0101] 另一個優(yōu)選的實施方案設(shè)及用于制備化合物（IV)的方法，其中n-一在本說明書 所公開的其中存在n的所有式中一一表示0。
[0102] 另一個優(yōu)選的實施方案設(shè)及用于制備化合物（IV)的方法，其中Al-一在本說明書 所公開的其中存在Al的所有式中一-表示C-R2,其中R嗦示氨、氣、氯或漠，最優(yōu)選其中R嗦 /J'' O
[0103] 另一個優(yōu)選的實施方案設(shè)及用于制備化合物（IV)的方法，其中A2-一在本說明書 所公開的其中存在A2的所有式中一一表示C-R3，其中R3表示氨。
[0104] 另一個優(yōu)選的實施方案設(shè)及用于制備化合物（IV)的方法，其中T一一在本說明書 所公開的其中存在T的式(IV)和所有其他式中一一表示T3、T8或T9。
[0105] 另一個優(yōu)選的實施方案設(shè)及用于制備化合物IV的方法，其中Q-一在本說明書所 公開的其中存在Q的所有式中一一表示任選地被氯基取代的C3-C6-環(huán)烷基或Cs-芳基-C1-C3- 烷基，甚至更優(yōu)選地Q表示任選地被氯基取代的C3-環(huán)烷基或芐基，甚至更優(yōu)選地，Q表示被 氯基取代的環(huán)丙基(例如，1-氯基-環(huán)丙基)或芐基。
[0106] 另一個優(yōu)選的實施方案設(shè)及用于制備化合物（IV)的方法，其中Ri-一在本說明書 所公開的其中存在Ri的所有式中一一表示甲基，且n-一在本說明書所公開的其中存在n的 所有式中一一表示0,且Al-一在本說明書所公開的其中存在Al的所有式中一一表示C-Cl， 且A2-一在本說明書所公開的其中存在A2的所有式中一一表示C-H，并且其中T一一在本說 明書所公開的其中存在T的式（IV)和所有其他式中一一表示T3、T8或T9,且Q-一在本說明 書所公開的其中存在Q的所有式中一一表示任選地被氯基取代的C3-C6-環(huán)烷基或Cs-芳基- 烷基。
[0107] 另一個優(yōu)選的實施方案設(shè)及用于制備化合物IV的方法，其中Ri-一在本說明書所 公開的其中存在Ri的所有式中一一表示甲基，且T一一在本說明書所公開的其中存在T的所 有式中一一表示T3、T8或T9,且n-一在本說明書所公開的其中存在n的所有式中一一表示 0,且Al-一在本說明書所公開的其中存在Al的所有式中一一表示C-C1，且A2-一在本說明 書所公開的其中存在A2的所有式中一一表示C-H，且Q-一在本說明書所公開的其中存在Q 的所有式中一-表示任選地被氯基取代的環(huán)丙基(例如1-氯基-環(huán)丙基)或芐基。
[0108] 本發(fā)明還設(shè)及用于制備式(6)、優(yōu)選式(6a)的化合物的方法，其包括如段落[0006] 至[0030]中所描述的步驟1和2,任選地包括如段落[0031]至[0044]中所描述的步驟3和步 驟4。
[0109] 本發(fā)明還設(shè)及用于制備式(6)、優(yōu)選式(6a)的化合物的方法，其包括如段落[0006] 至[0030]中所描述的步驟1和2,任選地包括如段落[0031]至[0044]中所描述的步驟3和步 驟4,或者包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2W及如段落[0031]至[0034]中 所描述的步驟3。
[0110] 本發(fā)明還設(shè)及用于制備式(7)、優(yōu)選式(7a)的化合物的方法，其包括如段落[0006] 至[0030]中所描述的步驟1和2。
[0111] 本發(fā)明還設(shè)及用于制備式(7)、優(yōu)選式(7a)的化合物的方法，其包括如段落[0006] 至[0030]中所描述的步驟1和2;或者設(shè)及用于制備式（I)、優(yōu)選式(7a)的化合物的方法，其 包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2W及如[0031]至[0044]中所描述的步驟3 和步驟4。
[0112] -方面，本發(fā)明還設(shè)及式（I)的化合物用于制備式（II)、優(yōu)選式（IIa)的化合物的 用途，所述式（I)的化合物通過至少包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2的方 法制備。
[0113] 此外，本發(fā)明還設(shè)及式（I)的化合物用于制備式（III)、優(yōu)選式（in'）、更優(yōu)選式 (IIIa)的化合物的用途，所述式（I)的化合物通過至少包括如段落[0006]至[0030]中所描 述的步驟1和2的方法制備。
[0114] 此外，本發(fā)明還設(shè)及式(I)的化合物用于制備式（Iir)、優(yōu)選式(Iir'）、更優(yōu)選式 (IHb)的化合物的用途，所述式（I)的化合物通過至少包括如段落[0006]至[0030]中所描 述的步驟1和2的方法制備。
[0115] 此外，本發(fā)明還設(shè)及式（I)的化合物用于制備式（IV)、優(yōu)選式（IV'）的化合物的用 途，所述式（I)的化合物是通過至少包括如段落[0006]至[0030]中所描述的步驟1和2的方 法制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0116] 本發(fā)明的一個方面設(shè)及用于合成通式（I)的5-氣-IH-化挫的方法
其中將通式(a)的締控
在第一步驟中 a) 與水和堿反應(yīng)，并且在第二步驟中 b) 與式(b)的阱反應(yīng) Ri-NH-N 出（b)， 其中 Ri選自Ci-Cs烷基、C日-Cio芳基，優(yōu)選Ci-Cs烷基，更優(yōu)選甲基； R2是具有至少一個氣原子的=面代甲基部分;且 R3選自C廣C日面代烷基。
[0117] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[00116]的方法，其中 R堪甲基 尺2是(：的 R3 是 C2F5。
[0118] 一個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[00116]至[00117]的方法，其中所述堿是=乙胺。
[0119] 另一方面設(shè)及用于合成通式（I)的5-氣-IH-化挫的方法，其包括段落[00116]至
[00120] 中任一段所述的步驟， 其中將式山)的化合物
與式(b)的阱反應(yīng) Ri-NH-N 出（b)， 其中 Ri選自CrCs烷基、C日-Cio芳基； R2是具有至少一個氣原子的=面代甲基部分;且 R3選自C廣Cs面代烷基， 并且其中Kat是除質(zhì)子外的任何有機或無機陽離子。
[0120] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[00119]的方法，其中 R2是S氣甲基， R3是五氣甲基， 并且其中Kat是化N烷基3) +。
[0121] 另一方面設(shè)及用于制備式(IV)的化合物的方法
其中 R堪。烷基;且 Al 是C-r2;且 R2是氨、氣、氯、漠、CN、N02、任選面代的Ci-Cs-烷基、任選面代的C1-C4-烷氧基、任選面代 的C1-C4-烷基橫酷基、任選面代的C1-C4-烷基亞橫酷基或N-環(huán)丙基氨基幾基(-C( =0)-NH- 環(huán)丙基）；優(yōu)選氨、氣、氯、漠、CN、N02、甲基、乙基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、2,2,2-;氣 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、氯二氣甲氧基、二 氯氣甲氧基、=氣甲氧基、氣乙氧基、2-氯-2,2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、甲基橫 酷基、甲基亞橫酷基、S氣甲基橫酷基、S氣甲基亞橫酷基或N-環(huán)丙基氨基幾基，更優(yōu)選氨、 氣、氯、漠、CN、N02、甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基，氣乙基、甲氧基、乙氧基或 五氣乙氧基，優(yōu)選氨、氣、氯、漠，最優(yōu)選氯;且 A2是C-R3或氮;且 R3是氨、甲基、氣或氯，優(yōu)選氨;且 T表示W(wǎng)下所列的基團T1-T9中的一種，其中連接至化挫頭部基團的鍵標(biāo)記有星號*，
.并且
9 R6彼此獨立地表不面素、氛基、硝基、氨基或任選取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、Ci- Cs-烷基幾基、Ci-仿-烷基硫烷基、C廣仿-烷基亞橫酷基、Ci-Cs-烷基橫酷基;且 N表示數(shù)值0-2，優(yōu)選表示O，條件是在巧、T6和T8中n是O或1且在T7中n是O;并且 Q是氨、氛基、徑基、甲酯基或者W下基團種的一種:扣-Cs-烷基、C3-C6-締基、C3-C6-烘 基、C3-C9-環(huán)烷基、C3-C9-雜環(huán)烷基、C廣〔4-烷氧基、C4-C1日-烷基環(huán)烷基、C4-C1日-環(huán)烷基烷基、 打-〔6-徑基烷基、Cs-芳基-C1-C3-烷基、C日-Cs-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基幾 基-C廣C4-烷基或C廣C4-烷基-氨基-C廣C4-烷基，其任選地被一個、兩個、S個、四個或五個、 優(yōu)選被一個或兩個、更優(yōu)選被一個獨立地選自W下的取代基取代:徑基、硝基、氨基、面素、 Ci-Cs-烷氧基、氛基、徑基幾基、C1-C4-烷氧基幾基、C1-C4-烷基氨基甲酯基、Ca-Cs-環(huán)烷基氨 基甲酯基，且任選獨立地被一個、兩個或=個選自W下的取代基取代：面素、氯基、硝基、徑 基幾基、Cl-仿-烷基氨基甲酯基、Cl-仿-烷基、面代Cl-仿-烷基和Cl-仿-烷氧基取代的苯基;優(yōu) 選地，Q是C3-C6-環(huán)烷基，或是被至少一種選自W下的取代基取代的C3-C6-環(huán)烷基：氯、氣、 漠、艦、氯基和徑基，或是Cs-芳基-C1-C3-烷基；更優(yōu)選是環(huán)丙基、1-氯基-環(huán)丙基或芐基（- C出-C姐5)。
[0122] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[00121]的方法，其中式（IV)的化合物是式(II)、優(yōu) 選式(II'）的化合物。
[0123] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及根據(jù)段落[00121]或段落[00122]的方法，其中式（IV)的 化合物是化合物(Ila)。
[0124] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[00121]至[00123]中任一段的方法，其還包括W下 步驟： -將化合物(I)與氯基-供體反應(yīng)，W制備式(6)的中間體
其中Ri是(C廣C4)-烷基;并且 -在第一水解步驟中將化合物(6)與無機強堿反應(yīng)，隨后在第二水解步驟中加入無機 酸，W制備式(7)的中間體
其中 R堪(&-C4)-烷基;并且 -將式(8)的化合物或其鹽(8'）與化合物(7)經(jīng)活化的形式(7'）反應(yīng)，W制備式（II)的 化合物，
其中Ri、Ai、A沸Q如權(quán)利要求5中所定義并且LG是任何離去基團。
[0125] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[00121]的方法，其中式（IV)的化合物是式(III)的 化合物
其中 民堪C1-C4-烷基；且 Al 是C-r2; R2是氨、氣、氯、漠、CN、N02、任選面代的Ci-Cs-烷基、任選面代的C1-C4-烷氧基、任選面代 的C1-C4-烷基橫酷基、任選面代的C1-C4-烷基亞橫酷基或N-環(huán)丙基氨基幾基(-C( =0)-NH- 環(huán)丙基）；優(yōu)選氨、氣、氯、漠、CN、N02、甲基、乙基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、2,2,2-;氣 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氣甲氧基、二氣甲氧基、氯二氣甲氧基、二 氯氣甲氧基、=氣甲氧基、氣乙氧基、2-氯-2,2-二氣乙氧基、五氣乙氧基、甲基橫 酷基、甲基亞橫酷基、S氣甲基橫酷基、S氣甲基亞橫酷基或N-環(huán)丙基氨基幾基，更優(yōu)選氨、 氣、氯、漠、CN、N02、甲基、氣甲基、二氣甲基、立氣甲基、氣乙基、甲氧基、乙氧基或 五氣乙氧基，優(yōu)選氨、氣、氯、漠，最優(yōu)選氯;且 A2是C-R3或氮； R3是氨、甲基、氣或氯，優(yōu)選氨;且 Q是氨、氛基、徑基、甲酯基或者W下基團中的一種:扣-Cs-烷基、C3-C6-締基、C3-C6-烘 基、C3-C9-環(huán)烷基、C3-C9-雜環(huán)烷基、C廣〔4-烷氧基、C4-C1日-烷基環(huán)烷基、C4-C1日-環(huán)烷基烷基、 打-〔6-徑基烷基、Cs-芳基-C1-C3-烷基、C日-Cs-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氨基烷基、氨基幾 基-C廣C4-烷基或C廣C4-烷基-氨基-C廣C4-烷基，其任選地被一個、兩個、S個、四個或五個、 優(yōu)選被一個或兩個、更優(yōu)選被一個獨立地選自W下的取代基取代:徑基、硝基、氨基、面素、 Ci-Cs-烷氧基、氛基、徑基幾基、C1-C4-烷氧基幾基、C1-C4-烷基氨基甲酯基、Ca-Cs-環(huán)烷基氨 基甲酯基，且任選獨立地被一個、兩個或=個選自W下的取代基取代：面素、氯基、硝基、徑 基幾基、Cl-仿-烷基氨基甲酯基、Cl-仿-烷基、面代Cl-仿-烷基和Cl-仿-烷氧基取代的苯基;優(yōu) 選地，Q是C3-C6-環(huán)烷基，或是被至少一種選自W下的取代基取代的C3-C6-環(huán)烷基：氯、氣、 漠、艦、氯基和徑基，或是Cs-芳基-C1-C3-烷基；更優(yōu)選是環(huán)丙基、1-氯基-環(huán)丙基或芐基（- C出-C姐5); T表示W(wǎng)下所列的5-元雜芳族化合物T1-T8中的一種，其中連接至化挫頭部基團的鍵標(biāo) 記有星號*， 具甲
R6彼此獨立地表不面素、氛基、硝基、氨基或任選取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、Ci- Cs-烷基幾基、Ci-仿-烷基硫烷基、C廣仿-烷基亞橫酷基、Ci-Cs-烷基橫酷基;且 n表示數(shù)值0-2，優(yōu)選表示O，條件是在巧、T6和T8中n是O或1且在T7中n是O。
[0126] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[00125]的方法，其中式(III)的化合物是式(Iir) 的化合物，更優(yōu)選是化合物(IIIa)或化合物(IIIb)。
[0127] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[00125]或[00126]中任一段的方法，其還包括W下 步驟 -通過位于式（I)的化合物的環(huán)位置上的氣的親核取代，將式（I)的化合物與式（11)的 中間體反應(yīng)(在本說明書中被稱為步驟9)，W制備式(12)的中間體，
其中 Ri是任選面代的(C1-C4)-烷基或任選面代的環(huán)丙基;且 U表示漠、艦、=氣甲橫酸醋、棚酸、棚酸醋或=氣棚酸醋;并且 E1-E3、碳和氮的5-元環(huán)表示選自W下的5-元雜環(huán)：
其中 R6彼此獨立地表不面素、氛基、硝基、氨基或任選取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、Ci- Cs-烷基幾基、Ci-仿-烷基硫烷基、C廣仿-烷基亞橫酷基、Ci-Cs-烷基橫酷基，且 n表示數(shù)值0-2，優(yōu)選表示0，條件是在巧、T6和T8中n是0或1且在T7中n是0; 并且 -將式（12)的化合物與式（13)的化合物反應(yīng)(在本說明書中被稱為步驟10)，W制備式 (III)的化合物，
其中Ri、Al、A2和Q如對式(I II)的化合物所定義的;且 U表示漠、艦、=氣甲橫酸醋、棚酸、棚酸醋或=氣棚酸醋;且 E1-E3、碳和氮的5-元環(huán)表示選自W下的5-元雜環(huán)：
其中 R6彼此獨立地表不面素、氛基、硝基、氨基或任選取代的Ci-Cs-烷基、Ci-Cs-烷氧基、Ci- Cs-烷基幾基、Ci-仿-烷基硫烷基、C廣仿-烷基亞橫酷基、Ci-Cs-烷基橫酷基，且 n表示數(shù)值0-2，優(yōu)選表示O，條件是在巧、T6和T8中n是O或1且在T7中n是O;且 M表示漠、艦或=氣甲橫酸醋，當(dāng)U表示棚酸、棚酸醋或=氣棚酸醋時;或 M表示棚酸、棚酸醋或=氣棚酸醋，當(dāng)U表示漠、艦或=氣甲橫酸醋時。
[0128] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[00121]的方法，其中式(IV)的化合物是式(Iir )、 優(yōu)選式(Iir'）的化合物。
[0129] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[0012引的方法， a) 還包括如權(quán)利要求11中所述的步驟;或 b) 還包括W下步驟 -將式(I)的化合物與疊氮-供體反應(yīng)，W制備中間體(14)
其中Ri如對式(III)的化合物所定義的;并且 -將中間體（14)與式（15)的中間體反應(yīng)，W得到中間體(Iir*)(在本說明書中被稱為 步驟12)
其中r1、R6、Ai和A2如對化合物(III)所定義的，n是O或1且PG是簇基的任何保護基團，如 C廣Cs-烷基（例如，甲基）。
[0130] -個優(yōu)選的實施方案設(shè)及段落[00116]至[00129]中任一段的方法，其中Ri是甲 基。
[0131] 通過W下非限定性實施例對本發(fā)明進行說明。 實施例1N-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-5-氣-IH-化挫
[0132] 在配備有冷凝器、溫度計和滴液漏斗的S頸燒瓶中加入130ml二氯甲燒和全氣-2- 甲基-2-戊締（19.6g，0.065mo 1)，然后加入1.2g水。將混合物冷卻至(TC，并在(TC至5°C的溫 度下加入化3N( 16.4g，0.16mol)。將混合物在該溫度下攬拌15-30min，并在(TC下向該混合 物中緩慢地加入40%的甲基阱水溶液(Sg)。將該反應(yīng)混合物在5°C下攬拌1小時，最后在20 °C下攬拌8小時。用水(3 X 50ml)洗涂混合物，將有機層經(jīng)NasS化干燥并在大氣壓條件下蒸饋 出溶劑。通過真空蒸饋對粗產(chǎn)物進行純化。N-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-5-氣-IH-化挫 的收率為14.8g(80%)，在17mbar下的沸點為62-65°C。 "F NMRS:53,7(3F)，83,9(3F)，112，l(2F)，125，l(lF)ppm。 實施例2N-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-5-氣-IH-化挫
[0133] 在配備有冷凝器、溫度計和滴液漏斗的S頸燒瓶中加入100mL二氯甲燒和(全氣- 2-甲基-2-戊締-)3-S乙基錠-締醇化物（25.9g，0.065mol)，然后在(TC下向該混合物中緩 慢地加入40%的N-甲基阱水溶液(Sg)。將反應(yīng)混合物在5°C下攬拌1小時，最后在20°C下攬 拌2小時。用水(3 X50ml)洗涂混合物，將有機層經(jīng)化2S化干燥并在大氣壓條件下蒸饋出溶 劑。通過真空蒸饋對粗產(chǎn)物進行純化。N-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-5-氣-IH-化挫的收 率為 15.8g(85%)，在 17mbar 下的沸點為62-65°C。 "F NMRS:53,7(3F)，83,9(3F)，112，l(2F)，125，l(lF)ppm。 實施例3(步驟3) 5-氯基-1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-IH-化挫（中間體(6a))的制備
[0134] 將28.6g(0.1mol)5-氣-I-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基化挫（化合物（Ia))和 9.7g(0.15mol)氯化鐘懸浮在150ml乙臘中，然后在保護氣體氣氛下回流加熱5小時。冷卻 后，濾掉沉淀物化CN，KF)，并在300mbar真空條件下除去溶劑，W得到棟色油（27.8g，95%)， 其被用于進一步的步驟而不需經(jīng)任何純化。
[0。引 Ih-NMR(400MHz，Cb-乙臘）:S = 4.11 (S，3H，C出)卵m。
[0136] "F-NMR(400MHz，CDCl3):S = -56.7(3F)，-111.4(3F)，-111.6(2F)ppm。
[0137] GC-MS:保留時間 2.67min;質(zhì)量(m/z):224(M) +。 實施例4 (步驟4) 1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-IH-化挫-5-簇酸（中間體(7a))的制備
[0138] 將29.3g(0.1M)5-氯基-1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基化挫（化合物（6a))和 1 IOg 10 %的化OH在100°C的油浴中加熱6小時，直至形成澄清溶液。冷卻至5 °C后，通過加入 37 %的HCl將反應(yīng)混合物緩慢酸化至抑1，W得到白色晶體，將該白色晶體濾出，用40ml冷 水洗涂并干燥，得到2?白色固體狀的1-甲基-3-五氣乙基-4- =氣甲基化挫-5-簇酸(7a)， 其烙點為120-122°C。
[0。9 ] Ih-NMR(400MHz，Cb-乙臘)S = 4.08 (S，3H，C出)卵m;
[0140] 冊10153):1〇評=1.86;質(zhì)量(111八）：313.0(]\?〇 +。 實施例5(步驟7) 4-漠-2'-甲基-5'-(五氣乙基)-4'-(S氣甲基)-2'H-l，3'-聯(lián)化挫（中間體（12))的制 備
[0141] 將2.00g(6.99mmol)5-氣-1-甲基-3-(五氣乙基)-4-(S氣甲基)-lH-化挫（化合物 (Ia))、1.03g(6.99mmol)4-漠-IH-化挫（式（11)的化合物)和1.93g碳酸鐘懸浮在50ml純無 水四氨巧喃(tetrahy化Ofuran P.a)中。將反應(yīng)混合物回流加熱16小時。將經(jīng)冷卻的反應(yīng)混 合物過濾并在減壓條件下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法將殘余物進行純化。
[0142] 運得到0.69g無色固體狀的4-漠-2'-甲基-5'-(五氣乙基)-4'-(S氣甲基)-2'H- 1，3'-聯(lián)化挫。
[0143] 1h-NMR(400MHz，d3-乙臘）：5 = 8.00(s，lH),7.91 (s，lH),3.71 (s，3H).
[0144] HPLC-MS。) ： Io評=4.14，質(zhì)量(m/z) = 413 [M+H] +. 實施例6(步驟8) 2-氯-N-I-氯基-環(huán)丙基-5-[2'-甲基-5'-(五氣乙基)-4'-(S氣甲基)-2'護1，3'-聯(lián)化 挫-4-基]苯甲酯胺(化合物(IIIa))的制備
[0145] 將 150mg(0.36mmol)4-漠-2'-甲基-5'-(五氣乙基)-4'-(立氣甲基)-2'H-l，3'-聯(lián) 化挫、126mg(0.36mmol)2-氯-N-a-氯基環(huán)丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧雜棚戊 燒-2-基)苯甲酯胺、21mg(0.Olmmol)四苯基麟)鈕和1.1ml IM碳酸氨鋼水溶液與10.5ml 異丙醇混合并回流加熱3小時。在減壓條件下除去溶劑并將殘余物溶解在乙酸乙醋中。將有 機相用水洗涂兩次，經(jīng)化2S化干燥并過濾。在減壓條件下除去溶劑。通過硅膠柱色譜法將殘 余物進行純化，產(chǎn)生98mg無色固體狀的2-氯-N-(l-氯基環(huán)丙基)-5-[2'-甲基-5'-(五氣乙 基)-4'-(S氣甲基)-2'H-l，3'-聯(lián)化挫-4-基]苯甲酯胺。
[0146] 1護醒1?(4001化，(13-乙臘）：5 = 1護醒1?(4001化，(13-乙臘）：5 = 8.27(3，1扣，8.25(3， lH)，7.75(d，lH)，7.70(dd，lH)，7.62(s，lH)，7.51(d，lH)，3.75(s，3H)，1.56-1.60(m，2H), 1.33-1.36(m，2H)。
[0147] HPLC-MS。) ： Io評=3.72，質(zhì)量(m/z) = 553.1 [M+H] +。 實施例7(步驟9) 5-疊氮-1-甲基-3-五氣乙基-4-;氣甲基-IH-化挫（中間體（14) ,Ri=甲基）的制備 [014引將5-氣-1-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基-IH-化挫（根據(jù)步驟1-4制備;7mmol)加 入到二甲基亞諷（IOml)的混合物中。然后將疊氮化鋼(0.5g;7.7mmol)加入到該混合物中， 將其保存在室溫下。在RT條件下將混合物攬拌過夜。反應(yīng)完成后，加入水（IOOmL)與乙酸 (IOOmL)的混合物。進行相分離，并將水相用乙酸萃取兩次。該化合物無需額外的純化即可 使用。 實施例8(步驟10) 2-氯-5-[ 1-(2-甲基-5-五氣乙基-4-S氣甲基-2H-化挫-3-基1，2，3]S挫-4- 基]-苯甲酸甲醋(參見中間體(iir*))的制備
[0149] 將2-氯-5-乙烘基-苯甲酸甲醋（1.13g，5. Smmol)和5-疊氮-1-甲基-3-五氣乙基- 4-S氣甲基-IH-化挫（1. SOg，5. Smmol)懸浮在水與t-BuOH(30ml)的混合物中。向該混合物 中加入抗壞血酸鋼（0.600ml IM的水溶液，新鮮制備），隨后再加入五水合硫酸銅（11) (0.015g)。將得到的非均相混合物劇烈攬拌96小時。用水稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙醋萃 取產(chǎn)物。將有機相用濃鹽水洗涂，經(jīng)硫酸儀干燥并蒸發(fā)。通過硅膠柱色譜法(C-HEX/化OAc = 3:1)將殘余物進行純化，得到所需的產(chǎn)物2-氯-5-[1-(2-甲基-5-五氣乙基-4-^氣甲基- 2H-化挫-3-基)-lH-[l，2,3]S挫-4-基]-苯甲酸甲醋川欠率53%)。
[0150] iH-NMR(400MHz，CDCl3):S = 8.47(s，lH)，8.12(Is，lH)，8.0(d，lH)，7.62(d，lH), 3.98(s,3H),3.87(s,3H)ppm。
[0151] LC-MS RT 2.12,504(M+H+)，545(M+Ol3CN+H+)。 實施例9(步驟11) 2-氯-5-[ 1-(2-甲基-5-五氣乙基-4-S氣甲基-2H-化挫-3-基I，2，3]S挫-4- 基]-苯甲酸(參見式(iir")的化合物)的制備
[0152]將 2-氯 _5-[ 1_( 2-甲基-5-五氣乙基-4-二氣甲基-2H-II 比挫-3-基）-lH_[ 1,2,3]二 挫-4-基]-苯甲酸甲醋（1.53g，3. Ommol)懸浮在水與四氨巧喃（1: 3，50mL)的混合物中并加 入氨氧化裡(0.22肖，9.1111111〇1)。在60°(：下將所得的混合物劇烈攬拌5小時。將該反應(yīng)混合物 用水稀釋并用鹽酸(2N)酸化。將水相用AcCEt萃取兩次，經(jīng)MgS〇4干燥并在真空下濃縮，W得 到所需的廣物2-氯-5-[ 1-(2-甲基-5-五氣乙基-4-二氣甲基-2H-II比挫-3-基1,2,3] =挫-4-基]-苯甲酸。該化合物無需額外的純化即可使用。
[015；3] iH-NMR(400MHz，CDCl3):S = 8.52(s，lH)，8.18(Is，lH)，8.09(d，lH)，7.66(d，lH)， 3.88(s,3H)ppm。
[0154] LC-MS RT 2.08,488(M+H+)。 實施例10(步驟6) N-[4-氯-3-(芐基氨基甲酯基)苯基]-I-甲基-3-(五氣乙基)-4-(二氣甲基)-1護[1比挫- 5-甲酯胺(化合物(IIa))的制備
[0155] 將560mg( 1.79mmol) I-甲基-3-五氣乙基-4-S氣甲基化挫-5-簇酸懸浮在IOml二 氯甲燒中。將該懸浮液冷卻至(TC,隨后與0.02ml N，N-二甲基甲酯胺和18如1(2. ISmmol; 1.2當(dāng)量）乙二酷氯混合。將反應(yīng)混合物首先在(TC下攬拌0.5小時，然后在室溫下攬拌3小 時。在減壓下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。得到的1-甲基-3-(五氣乙基)-4-(S氣甲基)-lH- 化挫-5-碳酷氯被用于后續(xù)的合成步驟而無需進一步處理。
[0156] 將 88.7mg (0.34mmo 1) 5-氨基-N-芐基-2-氯苯甲酯胺、2.77mg (0.02mmo 1 )N，N-二甲 基化晚-4-胺（DMPA)溶解在2.5ml乙酸乙醋中。將該溶液用冰浴冷卻至0 °C并與119iiI (0.68mmol)N-乙基二異丙胺混合。將75.0111邑(0.22111111〇1)1-甲基-3-(五氣乙基）-4-(^氣甲 基)-lH-化挫-5-碳酷氯懸浮在2.5ml乙酸乙醋中，然后加入到該經(jīng)冷卻的反應(yīng)溶液中。將反 應(yīng)混合物在50°C下加熱4小時，然后在室溫下攬拌16小時。用10.0 ml乙酸乙醋稀釋反應(yīng)溶 液。將有機相用IM鹽酸洗涂3次，用IM氨氧化鋼溶液洗涂2次，并用飽和氯化鋼溶液洗涂1次。 將該有機相經(jīng)硫酸鋼干燥并過濾，并且在減壓下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑。運得到HOmg (0.17mmol)白色固體狀的N-[4-氯-3-(芐基氨基甲酯基)苯基]-1-甲基-3-(五氣乙基)-4- (S氣甲基)-IH-化挫-5-甲酯胺(97 % )。
[0157] lH-NMR(400MHz，d3-乙臘）：5 = 9.29(bs，lH)，7.78(d，lH)，7.67(dd，lH)，7.48(d， 1H)，7.21-7.52(m,6H)，4.54(d，2H)，3.97(s，3H)ppm。
[015引 HPLC-MS。) ： Io評=3.90質(zhì)量(m/z) = 555.1 [M+H] +。 I所述質(zhì)量是具有最高強度的[M+扣+離子的同位素譜圖的峰。 注意關(guān)于IogP值和質(zhì)量檢測的確定：所得到的IogP值是根據(jù)趾C Directive 79/ 831Annex V.A8通過反相柱（Cl則冊LC(高效液相色譜）來確定。Agilent IlOOLC系統(tǒng)；50* 4.6Zorbax Eclipse Plus C18，1.8 微米;洗脫液 A:乙臘(0.1% 甲酸）；洗脫液 B:水(0.09% 甲酸）；線性梯度:在4.25min內(nèi)，10%乙臘至95%乙臘，然后另外1.25min 95%乙臘;烘箱溫 度55°[;流速:2.01111/111；[]1。質(zhì)量檢測通過4旨;[16]1(1150系統(tǒng)進行。
【主權(quán)項】
1. 用于合成通式(I)的5-氟-IH-吡唑的方法 其中將通式(a)的烯烴在第一步驟中 c) 與水和堿反應(yīng)，并在第二步驟中 d) 與式(b)的肼反應(yīng) R1-NH-NH2 (b)， 其中， R1選自C1-C6烷基、C5-C10芳基，優(yōu)選C 1-C6烷基，更優(yōu)選甲基； R2是具有至少一個氟原子的三鹵代甲基部分;且 R3選自C1-C適代烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中 R1是甲基 R2 是 CF3 R3 是 C2F5o3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述堿是三乙胺。4. 用于合成通式(I)的5-氟-IH-吡唑的方法，其中將式(c)的化合物 與式(b)的肼反應(yīng)R1-NH-NH2 (b)， 其中 R1選自C1-C6烷基、C5-C1Q芳基； R2是具有至少一個氟原子的三鹵代甲基部分;且 R3選自C1-C適代烷基， 并且其中Kat是除質(zhì)子外的任何有機或無機陽離子。5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中 R2是二氣甲基， R3是五氟甲基， 并且其中Kat是(HN烷基3) +。6. 用于制備式（IV)的化合物的方法，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至權(quán)利要求5中任一項的步 驟， 其中R1是CrCr烷基;且 Ai 是 C-R2;且 R2是氛、氣、氣、漠、CN、N〇2、任選鹵代的Ci-C6_烷基、任選鹵代的Ci -C4_烷氧基、任選鹵代 的&<4_烷基磺?；⑷芜x鹵代的C1-C4-烷基亞磺?；騈-環(huán)丙基氨基羰基(-(X=O)-NH-環(huán)丙基）；優(yōu)選氫、氟、氯、溴、CN、N0 2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二 氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺 ?；?、甲基亞磺?；?、三氟甲基磺?；?、三氟甲基亞磺酰基或N-環(huán)丙基氨基羰基，更優(yōu)選氫、 氟、氯、溴、CN、N0 2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基、甲氧基、乙氧基或 五氟乙氧基，優(yōu)選氫、氟、氯、溴，最優(yōu)選氯;且 A2是C-R3或氣;且 R3是氫、甲基、氟或氯，優(yōu)選氫;且 T表示以下所列的基團T1-T9中的一種，其中連接至吡唑頭部基團的鍵標(biāo)記有星號*，*-C(=0)-NH- T9;并且 R6彼此獨立地表示鹵素、氰基、硝基、氨基或任選取代的C1-C6-烷基、C 1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C 6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C 6-烷基磺酰基;且 η表示數(shù)值0-2，優(yōu)選表示O，條件是在T5、T6和T8中η是O或1且在T7中η是O;并且 Q是氫、氰基、羥基、甲?；蛘咭韵禄鶊F中的一種:C1-C6-烷基、C3-C 6-烯基、C3-C6-炔 基、C3_Cg_環(huán)烷基、C3_Cg_雜環(huán)烷基、Ci -C4_烷氧基、C4_Ci5_烷基環(huán)烷基、C4_Ci5 _環(huán)烷基烷基、 Cl_C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氛基烷基、氛基幾 基 -Cl-C4_烷基或Cl-C4_烷基 -氣基-Cl-C4_烷基，其任選地被個、兩個、二個、四個或五個、 優(yōu)選被一個或兩個、更優(yōu)選被一個獨立地選自以下的取代基取代:羥基、硝基、氨基、鹵素、 C1-C3-烷氧基、氛基、羥基幾基、C1-C4-燒氧幾基、C1-C4-烷基氛基甲醜基、C4-C6-環(huán)烷基氛基 甲?；胰芜x獨立地被一個、兩個或三個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、羥基 幾基、C1-C2-烷基氛基甲醜基、C1-C2-烷基、鹵代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基;優(yōu)選 地，Q是C 3-C6-環(huán)烷基，或是被至少一種選自以下的取代基取代的C3-C6-環(huán)烷基:氯、氟、溴、 碘、氰基和羥基，或是C 6-芳基-C1-C3-烷基；更優(yōu)選地是環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基或芐基（-CH 2-C6H5)〇7. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中式(IV)的化合物是式(II)、優(yōu)選式(ΙΓ)的化合物。8. 根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的方法，其中式(IV)的化合物是化合物(IIa)。9. 根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項的方法，其還包括以下步驟： -將化合物(I)與氰基-供體反應(yīng)，以制備式(6)的中間體其中R1是(C1-C4)-烷基;并且 -在第一水解步驟中將化合物（6)與無機強堿反應(yīng)，隨后在第二水解步驟中加入無機 酸，以制備式(7)的中間體其中 R1是(C1-C4)-烷基;并且 -將式(8)的化合物或其鹽(8'）與化合物(7)經(jīng)活化的形式(7'）反應(yīng)，以制備式（II)的 化合物，其中R1、A1、AdPQ如權(quán)利要求5中所定義并且LG是任何離去基團。10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中式(IV)的化合物是式(III)的化合物其中 R1是CrCr烷基;且 Ai 是C-R2; R2是氛、氣、氣、漠、CN、N〇2、任選鹵代的Ci-C6_烷基、任選鹵代的Ci -C4_烷氧基、任選鹵代 的&<4_烷基磺?；⑷芜x鹵代的C1-C4-烷基亞磺?；騈-環(huán)丙基氨基羰基(-(X=O)-NH-環(huán)丙基）；優(yōu)選氫、氟、氯、溴、CN、N0 2、甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟 乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、氯二氟甲氧基、二 氯氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-2，2-二氟乙氧基、五氟乙氧基、甲基磺 ?；⒓谆鶃喕酋；?、三氟甲基磺?；?、三氟甲基亞磺?；騈-環(huán)丙基氨基羰基，更優(yōu)選氫、 氟、氯、溴、CN、N0 2、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙基、甲氧基、乙氧基或 五氟乙氧基，優(yōu)選氫、氟、氯、溴，最優(yōu)選氯;且 A2是C-R3或氣； R3是氫、甲基、氟或氯，優(yōu)選氫;且 Q是氫、氰基、羥基、甲?；蛘咭韵禄鶊F中的一種:C1-C6-烷基、C3-C 6-烯基、C3-C6-炔 基、C3_Cg_環(huán)烷基、C3_Cg_雜環(huán)烷基、Ci -C4_烷氧基、C4_Ci5_烷基環(huán)烷基、C4_Ci5 _環(huán)烷基烷基、 Cl_C6-羥基烷基、C6-芳基-C1-C3-烷基、C5-C6-雜芳基-C1-C3-烷基、C1-C4-氛基烷基、氛基幾 基 -Cl-C4_烷基或Cl-C4_烷基 -氣基-Cl-C4_烷基，其任選地被個、兩個、二個、四個或五個、 優(yōu)選被一個或兩個、更優(yōu)選被一個獨立地選自以下的取代基取代:羥基、硝基、氨基、鹵素、 C1-C3-烷氧基、氛基、羥基幾基、C1-C4-燒氧幾基、C1-C4-烷基氛基甲醜基、C4-C6-環(huán)烷基氛基 甲?；?，且任選獨立地被一個、兩個或三個選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、羥基 幾基、C1-C2-烷基氛基甲醜基、C1-C2-烷基、鹵代C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基取代的苯基;優(yōu)選 地，Q是C 3-C6-環(huán)烷基，或是被至少一種選自以下的取代基取代的C3-C6-環(huán)烷基:氯、氟、溴、 碘、氰基和羥基，或是C 6-芳基-C1-C3-烷基；更優(yōu)選地是環(huán)丙基、1-氰基-環(huán)丙基或芐基（-CH 2-C6H5); T表示以下所列的5-元雜芳族化合物T1-T8中的一種，其中連接至吡唑頭部基團的鍵標(biāo) 記有星號*，其中 R6彼此獨立地表示鹵素、氰基、硝基、氨基或任選取代的C1-C6-烷基、C 1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C 6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C 6-烷基磺?；?且 η表示數(shù)值0-2，優(yōu)選表示O，條件是在T5、T6和T8中η是O或1且在T7中11是0。11. 根據(jù)權(quán)利要求1 〇的方法，其中式（III)的化合物是式（IIΓ )的化合物、更優(yōu)選是化 合物（IIIa)或化合物（Illb)。12. 根據(jù)權(quán)利要求10或11中任一項的方法，其還包括以下步驟： -通過位于式（I)的化合物的環(huán)位置上的氟的親核取代，將式（I)的化合物與式（11)的 中間體反應(yīng)(在本說明書中被稱為步驟9 )，以制備式(12)的中間體， 其中R1是任選??代的(C1-C4)-烷基或任選??代的環(huán)丙基;且 U表示溴、碘、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯;并且 E1-E3、碳和氮的5-元環(huán)表示選自以下的5-元雜環(huán)：其中 R6彼此獨立地表示鹵素、氰基、硝基、氨基或任選取代的C1-C6-烷基、C 1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C 6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C 6-烷基磺酰基，且 η表示數(shù)值0-2，優(yōu)選表示O，條件是在Τ5、Τ6和Τ8中η是O或1且在Τ7中η是O; 并且 -將式（12)的化合物與式（13)的化合物進行反應(yīng)(在本說明書中稱為步驟10)，以制備 式(III)的化合物，其中R1、A1、A2、和Q如對式(I II)的化合物所定義的;且 U表示溴、碘、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯;且 E1-E3、碳和氮的5-元環(huán)表示選自以下的5-元雜環(huán)： 其中R6彼此獨立地表示鹵素、氰基、硝基、氨基或任選取代的C1-C6-烷基、C 1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C 6-烷基硫烷基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C 6-烷基磺?；?，且 η表示數(shù)值0-2，優(yōu)選表示O，條件是在T5、T6和T8中η是O或1且在T7中η是O;且 M表示溴、碘或三氟甲磺酸酯，當(dāng)U表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯時;或 M表示硼酸、硼酸酯或三氟硼酸酯，當(dāng)U表示溴、碘或三氟甲磺酸酯時。13. 根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中式（IV)的化合物是式（III"）、優(yōu)選式（III"'）的化合 物。14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法 c) 還包括如權(quán)利要求11中所述的步驟;或 d) 還包括以下步驟 -將式(I)的化合物與疊氮-供體反應(yīng)，以制備中間體(14)其中R1如對式(I II)的化合物所定義的;并且 -將中間體（14)與式（15)的中間體反應(yīng)，以得到中間體（ΙΙΓ*)(在本說明書中被稱為 步驟12)其中R1、R6、A1、和A2如對化合物(I II)所定義的，η是O或I 且PG是羧基的任何保護基團，如C1-C6-烷基(例如，甲基）。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的方法，其中R1是甲基。
【文檔編號】C07D231/16GK105934429SQ201480074160
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2014年11月25日
【發(fā)明人】S·帕斯諾克, N·路伊, C·馮克, A·尼夫, V·M·季莫申科, E·I·卡敏斯卡亞, Y·G·舍爾莫洛維奇
【申請人】拜耳作物科學(xué)股份公司