散液混合；
[0069] (h)將固體從混懸液中分離。
[0070] 其中，所述第三有機有機溶劑優(yōu)選自乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸異丙酯、甲苯中的 一種或幾種組合；更優(yōu)選為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃中的一種或其組合。
[0071] 所述反應(yīng)溫度為-20°c~120°C，優(yōu)選為(TC至60°C的溫度下。
[0072] 有益效果
[0073] 本發(fā)明提供的瑞戈非尼制備方法與現(xiàn)有的工藝相比，有以下優(yōu)點：
[0074] 步驟1)，相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC)的引入，降低了反應(yīng)條件，避免了 100度以上反應(yīng)16 小時的過高反應(yīng)溫度對設(shè)備的苛刻要求，方便了操作。
[0075] 步驟1)，相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC)的使用，增強了化合物2中酚羥基的反應(yīng)選擇性，更 有利于酚羥基的0與化合物1中4位C發(fā)生偶聯(lián)，生成目標(biāo)產(chǎn)物化合物3。有效地避免了雜 質(zhì)3-1的生成、有效地控制雜質(zhì)A在3%以下、有效地控制雜質(zhì)C-I在1 %以下、有效地控制 雜質(zhì)D-I在0. 3%以下，反應(yīng)液純度在95%以上。
[0076] 步驟1)，相轉(zhuǎn)移催化劑的使用，避免了使用原來工藝中必需的而又難以回收的水 溶性溶劑（如NMP、DMF、DMSO、DMC等）的使用。本發(fā)明提供的制備方法使溶劑回收成為 可能，降低了成本。同時，減少了廢液排放，實現(xiàn)了綠色化學(xué)，環(huán)境友好，更適合工業(yè)化大生 產(chǎn)。
[0077] 本發(fā)明所述瑞戈非尼制備工藝制得的中間體化合物3的純度在95%以上，雜質(zhì)A 不高于3%，其他雜質(zhì)均不會高于1 %。經(jīng)過后續(xù)步驟2)，雜質(zhì)可以進(jìn)一步得到有效控制。
[0078] 利用本發(fā)明所述制備方法得到的化合物3進(jìn)行步驟2)操作，可以得到高純度的瑞 戈非尼成品。
[0079]
[0080] 本發(fā)明所述高純度的瑞戈非尼是指，純度在99. 5 %以上，單一雜質(zhì)不超過 0. 10%，總雜質(zhì)不超過0. 5%。
【具體實施方式】
[0081] 不需進(jìn)一步詳細(xì)說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員借助前面的描述，可以最大程度地利用本 發(fā)明。因此，下面提供的實施例僅僅是進(jìn)一步闡明本發(fā)明而已，并不意味著以任何方式限制 本發(fā)明的范圍。其中，實施例1是4-(4-氯-3-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸甲酰胺（化合物 3)的合成，實施例2是瑞戈非尼的合成，實施例3是瑞戈非尼的進(jìn)一步精制方法.對比實施 例1相轉(zhuǎn)移催化劑空白對照試驗，對比實施例2是重復(fù)專利W02005009961中報道方法制備 瑞戈非尼。
[0082] 實施例中瑞戈非尼（化合物I)的起始物料N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺（化合 物1)和4-氨基-3-氟苯酚（化合物2)均參照文獻(xiàn)W02005009961中工作實施例的公開方 法制備，另一起始物料4-氯-3-三氟甲基異氰酸苯酯（化合物4)參照W000/42012中公開 方法制備。
[0083] 實施例1 :4_ (4-氯-3-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸甲酰胺（化合物3)的合成
[0084] 實施例1. 1
[0085]
[0086] 將N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺（化合物1，17g)、四丁基溴化銨（3. 22g)加入 340ml四氫呋喃中，攪拌均勻。加入叔丁醇鈉（堿l，10g)。升溫至50°C，加入3-氟-4氨基 苯酚（化合物2,13. 9g)，繼續(xù)反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入水淬滅，用二氯 甲烷萃取反應(yīng)液。分層、收集有機層，濃縮得殘余物。用二氯甲烷將殘余物溶解后，加入甲 基叔丁基醚，攪拌，析出固體后過濾，收集濾餅，烘干得4- (4-氯-3-氟苯氧基）P比啶-2-羧 酸甲酰胺（化合物3)。
[0087] 產(chǎn)率：23g，88.5%
[0088] 化學(xué)純度（HPLC) :98. 4%
[0089] MS ：[M+1]+= 262. 09
[0090] 實施例L 2
[0091] 將N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺（化合物1，17g)、四丁基溴化銨（16. Ig)加入 340ml乙酸乙酯中，攪拌均勻。加入氫氧化鈉（堿l，4g)。升溫至70°C，加入3-氟-4氨基 苯酚（化合物2,13. 9g)，繼續(xù)反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入水淬滅，用二氯 甲烷萃取反應(yīng)液。分層、收集有機層，濃縮得殘余物。用二氯甲烷將殘余物溶解后，加入甲 基叔丁基醚，攪拌，析出固體后過濾，收集濾餅，烘干得4- (4-氯-3-氟苯氧基）P比啶-2-羧 酸甲酰胺（化合物3)。
[0092] 產(chǎn)率：24g，91.9%
[0093] 化學(xué)純度（HPLC) :98. 3%
[0094] 實施例1. 3
[0095] 將N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺（化合物1，17g)、四丁基溴化銨（6. 4g)加入 340ml甲苯中，攪拌均勾。加入乙醇鈉（堿1，6. 9g)。升溫至110°C，加入3-氟-4氨基苯 酚（化合物2,13. 9g)，繼續(xù)反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入水淬滅，用甲苯萃 取反應(yīng)液。分層、收集有機層，濃縮得殘余物。用二氯甲烷將殘余物溶解后，加入異丙醚，攪 拌，析出固體后過濾，收集濾餅，烘干得4-(4-氯-3-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸甲酰胺（化 合物3)。
[0096] 產(chǎn)率：18g，68. 9%。
[0097] 實施例1. 4
[0098] 將N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺（化合物1，17g)、四丁基硫酸氫銨（0. 3g)加入 340ml乙酸乙酯中，攪拌均勻。加入氫氧化鈉（堿1，8. Ig)。升溫至50°C，加入3-氟-4氨基 苯酚（化合物2,13. 9g)，繼續(xù)反應(yīng)8小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液濃縮至近干得殘余物。向 殘余物中加入水，攪拌均勻后，過濾，收集濾餅，烘干得4- (4-氯-3-氟苯氧基）吡啶-2-羧 酸甲酰胺（化合物3)。
[0099] 產(chǎn)率：20g，76. 6%。
[0100] 對比實施例1
[0101] 4-(4-氯-3-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸甲酰胺（化合物3)的合成
[0102] 將N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺（化合物l，17g)加入340ml乙酸乙酯中，攪拌均 勻。加入氫氧化鈉（堿1，8. Ig)。升溫至70°C，加入3-氟-4氨基苯酚（化合物2,13. 9g)， 繼續(xù)反應(yīng)24小時后，將反應(yīng)液濃縮至近干得殘余物。向殘余物中加入水，攪拌均勻后，過 濾，收集濾餅，烘干得粗品4-(4-氯-3-氟苯氧基）P比啶-2-羧酸甲酰胺（化合物3)。
[0103] 產(chǎn)率：18g，74.6%
[0104] 化學(xué)純度：5. 4%，原料剩余80%以上反應(yīng)不能繼續(xù)進(jìn)行。
[0105] 實施例2 :
[0106] 4-[4-({[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲酰}氨基）-3_氟苯氧基]-N-甲基 吡啶-2-甲酰胺（瑞戈非尼，化合物I)的合成
[0107] 實施例2. 1
[0109] 將化合物3 (13g)分散于100mL二氯甲烷中，冷卻至-10度。在此溫度下將化合物 4(12g)的乙酸乙酯溶液滴加入反應(yīng)液中，繼續(xù)攪拌5小時。反應(yīng)完成后，過濾，用二氯甲烷 洗滌濾餅，收集濾餅，烘干得化合物I。
[0110] 產(chǎn)率：21g，87.1%
[0111] 化學(xué)純度（HPLC) :99. 7 %，最大單一雜質(zhì)0. 06 %。
[0112] 1H-NMR(400MHz, DMS0-d6)：
[0113] δ η 2. 78(d，J = 4· 9,3Η)，7· 03-7. 08(m，1H)，7· 16(dd，J = 2· 6,5· 6, 1H)， 7· 32(dd，J = 2· 7,11. 6,1Η)，7· 39(d，J = 2· 5,1Η)，7· 60(s，2H)，8· 07-8. 18(m，2H)，8· 50(d， J = 5· 7,1Η)，8· 72 (s，1Η)，8· 74-8. 80 (m，1Η)，9· 50 (s，1Η) ·
[0114] 13C-NMR(IOOMHz，DMS0-d6):
[0115] δ c 165. 95,164. 18,154. 19,153. 00,152. 62,152. 23,150. 95,148. 56,139. 47， 132. 57,127. 14,125. 39,124. 33,123. 42,123. 04,122. 16,117. 58,117. 11，114. 61，109. 68， 109. 50, 26. 48