含瑞戈非尼的局部眼科藥物組合物的制作方法
【專利說明】含瑞戈非尼的局部眼科藥物組合物
[0001] 本發(fā)明涉及局部眼科藥物組合物，其包含瑞戈非尼、其水合物、溶劑化物或藥物可 接受的鹽或其多晶形物但不含疏水性二氧化硅，和其制備方法和其用于治療眼科疾病的用 途。
[0002] 瑞戈非尼，其為4{4_[3_(4_氯_3_二氟甲基苯基）-脈基]_3_氟苯氧基}-P比 啶-2-甲酸甲酰胺，式⑴化合物
為有效的抗癌劑和抗血管生成劑，其具有各種活性，包括對VEGFR，TOGFR，raf，p38， 和/或flt-3激酶信號傳導(dǎo)分子的抑制活性，并且其可以用于治療各種疾病和病癥，如增 生過多疾病例如癌癥、腫瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病，如W0 2005/009961中記載的。在TO 05/009961中提及式（I)化合物的其他的鹽，例如其鹽酸鹽、甲磺酸鹽和苯基磺酸鹽。在W0 08/043446中提及式（I)化合物的單水合物。
[0003] 年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD)是老年人失明的誘因并且被認(rèn)為是干性和濕性AMD (ExpertOpin.Ther.Patents(2010)，20(1)，103 - 11)。所述干性或非滲出性形式 包括視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE)的萎縮性和肥厚性病變兩者。干性形式的特征在于黃斑玻 璃疣，其為包含死細(xì)胞和代謝產(chǎn)物的有色區(qū)域，其扭曲視網(wǎng)膜并最終導(dǎo)致急性失明。含有非 滲出性AMD(干性形式）的患者可以發(fā)展成濕性或滲出性或新生血管性AMD，其中病理學(xué) 脈絡(luò)膜新生血管膜（CNVM)在視網(wǎng)膜下形成、漏液和漏血，并最終在相對短時間內(nèi)導(dǎo)致中心 致盲盤狀瘢痕(如果未治療的話)。脈絡(luò)膜新生血管（CNV)，跨越布魯赫膜的脈絡(luò)膜毛細(xì)管 網(wǎng)的新血管/進(jìn)入神經(jīng)視網(wǎng)膜的RPE界面的生長，導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫落、視網(wǎng)膜下和視網(wǎng)膜內(nèi)水 月中、和瘢痕。
[0004] 并非通過血液進(jìn)入在鞏膜和視網(wǎng)膜之間的脈絡(luò)膜中是很難的。眼睛由三個主要的 組織隔室，前房、后房和玻璃體腔構(gòu)成，它們彼此具有有限的生理學(xué)相互作用。所述視網(wǎng)膜 位于玻璃體腔后部，并通過鞏膜從外部進(jìn)行保護(hù)，所述鞏膜為眼睛的白色的、堅(jiān)韌的、不可 滲透的壁。脈絡(luò)膜血液流動為輸送物質(zhì)到脈絡(luò)膜的通常方法并需要例如藥物的口服或靜脈 內(nèi)給予。大多數(shù)藥物不能通過滴眼液或眼睛附近的儲存（cbpot)遞送到脈絡(luò)膜。一些藥物 已經(jīng)通過注射到眼睛的玻璃體腔遞送到視網(wǎng)膜并因此到脈絡(luò)膜。通過容易地可施用局部眼 部制劑例如滴眼液治療眼后疾?。ㄑ酆蟛浚┤匀皇俏唇鉀Q的問題。
[0005]VEGF(血管內(nèi)皮生長因子）是形成正常血管和在腫瘤和遭遇異常血管生成的 其他組織中形成血管的關(guān)鍵生長因素并在CNV形成的發(fā)病機(jī)理中起到關(guān)鍵作用（Expert Opin.Ther.Patents(2010), 20(1), 103-118,ExpertOpin.Ther.Patents (2009), 18(10), 1573-1580,J.Clin.Invest. (2010), 120(9), 3033-3041,J. Cell.Physiol. (2008), 216, 29-37,NewEngl.J.Med. 2006, 355, 1474-1485,WO2010/127029，WO2007/064752)。記載阻斷VEGF效應(yīng)的藥物用于治療濕性AMD例如適配 子如哌加他尼鈉（NewEngl.J.Med. 2004，351，2805-2816)，或VEGF抗體如蘭尼單抗 (NewEngl.J.Med. 2006，355，1419-1431)或貝伐單抗（Ophthalmology, 2006，113， 363-372)。然而，所述藥物必須通過注入眼睛中而玻璃體內(nèi)給予。索拉非尼，也是VEGF抑 制劑，被描述用于通過口服給藥治療CNV(ClinicalandExperimentalOphthalmology, 2010，38，718-726)。帕唑帕尼，也是VEGF抑制劑，被記載用于通過局部給予包含帕唑帕 尼水溶液的滴眼液治療AMD(W0 2011/009016)。W0 2006/133411記載了用于通過脂質(zhì)體 制劑的局部給予治療CNV的化合物。W0 2007/076358，US2006257487記載了用于局部給藥 的水性眼科制劑。W0 2008/27341記載了用于局部給予眼睛的乳液。
[0006] 局部滴眼液通常不遞送治療水平的藥物分子至眼后部目標(biāo)組織從而治療眼 后疾病是一般性專門知識（U.B.KompellaandH.F.Edelhauser,"DrugProduct DevelopmentfortheBackoftheEye"，aapspressSpringer, 2011,第 449 頁）。
[0007] 即使本領(lǐng)域中記載了進(jìn)展，但一直需要用于治療眼科疾病例如AMD的改進(jìn)藥物。 具體地，一直需要局部眼科藥物組合物如滴眼液，其能夠容易地給藥并因此會提高患者依 從性。此外，仍然需要具有例如低溶解度的化合物(其不能配制在簡單溶液、乳液中作為復(fù) 合物或配制在脂質(zhì)體制劑中）的可施用的局部眼科藥物組合物。所述局部眼科藥物組合物 必須在眼睛中提供足以獲得有效治療的活性劑濃度。這取決于活性劑的溶解度和釋放性 能。在液體制劑的情況下，活性劑的溶解性和化學(xué)穩(wěn)定性是重要的。為了支持高依從性，所 述局部眼科藥物組合物不應(yīng)該必須以每天多于5次施加，越少越好。賦形劑的類型和量以 及所述藥物組合物的制備方法對于眼睛中，特別是眼后部中（例如視網(wǎng)膜、布魯赫膜和脈絡(luò) 膜區(qū)域）活性劑的釋放性能、生物利用度、穩(wěn)定性、相容性、功效和所述局部眼科藥物組合物 制備過程中的工業(yè)適用性是至關(guān)重要的。
[0008] 本發(fā)明要解決的問題是提供包含瑞戈非尼作為活性劑的局部眼科藥物組合物，所 述瑞戈非尼具有足夠的穩(wěn)定性和相容性并且其在眼睛中特別是在眼后部中實(shí)現(xiàn)有效的瑞 戈非尼濃度，通過避免靜脈內(nèi)或口服或注射到眼睛中或靠近眼睛(例如玻璃體內(nèi)或其他注 射）治療眼科疾病，具有足夠的功效。
[0009] 本發(fā)明解決的另一問題是提供用于治療眼后疾病的局部眼科藥物組合物。
[0010] 瑞戈非尼單水合物具有有限的溶解度曲線。不同溶劑中的瑞戈非尼單水合物的熱 力學(xué)溶解度示于表1中： 表1:
[0011] 令人驚訝地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物通過局部給藥提供足夠量的活性劑到眼睛 中，其有效治療眼科疾病。具體地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物提供足夠量的活性劑到眼后部 中，即根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物起到將所述活性劑從眼前部傳輸?shù)窖酆蟛康淖饔?。此外，?據(jù)本發(fā)明的藥物組合物具有足夠的穩(wěn)定性，而沒有活性劑的任何有意義的降解并與眼睛相 容。
[0012] 本發(fā)明涉及包含瑞戈非尼，式（I)化合物的局部藥科藥物組合物，
瑞戈非尼的水合物、溶劑化物或藥物可接受的鹽，或其多晶形物，和至少一種藥物可 接受的媒介物和任選地至少一種藥物可接受的賦形劑，其中所述組合物不含疏水性二氧化 娃。
[0013] 優(yōu)選方案是提供一種局部眼科藥物組合物，其包含瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、 溶劑化物或藥物可接受的鹽、或其多晶形物作為活性劑，和至少一種藥物可接受的媒介物 和任選地至少一種藥物可接受的賦形劑，其中所述組合物為包含懸浮在所述可施用的藥物 可接受的媒介物中的活性劑的懸浮液，并且其中所述組合物不含疏水性二氧化硅。
[0014] 藥物可接受的媒介物或賦形劑為在與所述活性劑的有效活性相一致的濃度下對 患者相對無毒和無害從而可歸因于媒介物或賦形劑的任何副作用沒有損害所述活性劑的 有益效果的任何媒介物或賦形劑。
[0015] 術(shù)語"式（I)化合物"或"瑞戈非尼"是指如式（I)所示的4-{4-[({[4-氯-3-(三 氟甲基）苯基]氨基}羰基）氨基]-3-氟苯氧基}_展甲基P比啶-2-甲酰胺。
[0016] 術(shù)語"本發(fā)明化合物"或"活性劑"是指瑞戈非尼、瑞戈非尼的水合物、溶劑化物或 藥物可接受的鹽，或其多晶形物。
[0017] 出于本發(fā)明目的的溶劑化物為其中溶劑分子以固態(tài)形成化學(xué)計(jì)量復(fù)合物的化合 物或它們的鹽的那些形式，并且包括但不限于例如乙醇和甲醇。
[0018] 水合物為特定形式的溶劑化物，其中溶劑分子為水。本發(fā)明化合物的水合物或它 們的鹽為所述化合物或鹽與水的化學(xué)計(jì)量組合物，例如半水合物、單水合物或二水合物。優(yōu) 選的是提供瑞戈非尼單水合物。
[0019] 出于本發(fā)明目的的鹽為優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物可接受的鹽。合適的藥 物可接受的鹽也是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員熟知的，并包括無機(jī)和有機(jī)酸的鹽，所述酸例如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸（甲苯磺酸鹽)、1-萘磺酸、 2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、 苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸、和扁桃酸。另外，藥物可接受的鹽包括無機(jī)堿的鹽，例如包含堿 陽離子（例如Li+Na+或K+)、堿土陽離子（例如Mg+2，Ca+2或Ba+2)、銨陽離子的鹽，以及 有機(jī)堿的酸鹽，包括脂族和芳族取代的按，和季銨陽離子，例如源自三乙胺、％，二乙胺、 %，二環(huán)己基胺、賴氨酸、吡啶、％，二甲基氨基吡啶（DMAP)，1，4-二氮雜二環(huán)[2. 2. 2] 辛烷（DABC0)，1，5-二氮雜二環(huán)[4. 3. 0]壬-5-烯（DBN)和 1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] ^^一 碳-7-烯（DBU)的質(zhì)子化或過烷基化的那些。優(yōu)選的是提供瑞戈非尼的鹽酸鹽、甲苯磺酸 鹽或苯基磺酸鹽。
[0020] 優(yōu)選的是瑞戈非尼和瑞戈非尼單水合物，最優(yōu)選的是作為本發(fā)明化合物的瑞戈非 尼單水合物。
[0021] 由于瑞戈非尼，特別是瑞戈非尼單水合物(見表1)的低溶解度，標(biāo)準(zhǔn)溶液不適用。 包含可容許量乳化劑、增溶劑、復(fù)合物形成賦形劑等的溶液不能提供例如瑞戈非尼的足夠 穩(wěn)定性。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的局部眼科藥物組合物包含本發(fā)明化合物，優(yōu)選瑞戈非尼，更優(yōu)選瑞 戈非尼單水合物，其為固體形式，優(yōu)選結(jié)晶形式，更優(yōu)選微晶形式。
[0023] 通過技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)研磨方法，優(yōu)選通過噴氣研磨可以實(shí)現(xiàn)微粉化。微晶形 式的平均粒度可以為0.5至10Mm，優(yōu)選1至6Mm，更優(yōu)選1至3Mm。指出的粒度為通過 技術(shù)人員已知的激光衍射測量的粒度分布的平均值（測量裝置：HELOS，Sympatec)。
[0024] 本發(fā)明的化合物優(yōu)選瑞戈非尼，更優(yōu)選瑞戈非尼單水合物在局部眼科藥物組合物 中的最低濃度為所述組合物總量的〇. 01重量％，優(yōu)選〇. 2重量％。本發(fā)明化合物，優(yōu)選瑞戈 非尼，更優(yōu)選瑞戈非尼單水合物在局部眼科藥物組合物中的最大濃度為所述組合物總量的 10重量％，優(yōu)選6重量％，更優(yōu)選5重量％，最優(yōu)選4重量％。
[0025] 優(yōu)選的是提供0. 1至100mg/ml，優(yōu)選1至50mg/ml，更優(yōu)選2至40mg/ml的本 發(fā)明化合物在藥物組合物中的濃度。
[0026]特別優(yōu)選的是提供0? 1至100mg/ml，優(yōu)選1至50mg/ml，更優(yōu)選2至40mg/ml 的瑞戈非尼在藥物組合物中的濃度。
[0027]特別優(yōu)選的是提供獲自添加0? 1至100mg/ml，優(yōu)選1至50mg/ml，更優(yōu)選2至40 mg/ml的量的瑞戈非尼單水合物的藥物組合物。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的局部眼科藥物組合物包括但不限于滴眼液、凝膠、軟膏、分散體或懸 浮液。
[0029] 優(yōu)選的是提供為懸浮液的局部眼科藥物組合物。
[0030] 本發(fā)明的化合物，優(yōu)選瑞戈非尼，更優(yōu)選瑞戈非尼單水合物優(yōu)選以微?；问绞?用。
[0031] 通過技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)研磨方法，優(yōu)選通過噴氣研磨實(shí)現(xiàn)微粉化。所述微粉化 形式的平均粒度可以為0.5至10Mm，優(yōu)選1至6Mm，更優(yōu)選2至3Mm。指出的粒度為通過 技術(shù)人員已知的激光衍射測量的粒度分布的平均值（測量裝置：HELOS，Sympatec)。
[0032] 本發(fā)明的一種實(shí)施方案為一種為懸浮液的局部眼科藥物組合物，其包含懸浮在可 施用的藥物可接受的媒介物中的固體形式、優(yōu)選結(jié)晶形式、更優(yōu)選微晶形式的本發(fā)明化合 物，優(yōu)選瑞戈非尼，更優(yōu)選瑞戈非尼單水合物，并任選還包含一種或多種藥物可接受的賦形 劑，其中所述組合物不含疏水性二氧化硅。
[0033] 優(yōu)選的是提供基于非水媒介物的懸浮液，更優(yōu)選提供基于疏水性媒介物的懸浮 液。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的合適的藥物可接受的媒介物包括但不限于油酰聚