專利名稱：抗感染活性成分組合以及它們用于局部治療腳趾甲和手指甲真菌感染的應(yīng)用的制作方法
腳趾甲和手指甲真菌感染(甲真菌病)盛行于世。這種慢性病理實(shí)體不趨于自愈，且在高度發(fā)達(dá)的工業(yè)化國家中顯得日益重要。甲真菌病是最普遍的指甲疾病，所占的比例高達(dá)40％?，F(xiàn)有技術(shù)中記載的甲真菌病的流行率為2.8％-8.4％。目前指甲真菌病大約占所有皮真菌病的30％。疫學(xué)研究表明20％-30％腳癬患者還患有甲真菌病。
許多患者感到其社交受至限制，特別是當(dāng)甲真菌病位于明顯可見的手指甲處的時(shí)候。此外，這種病理事件導(dǎo)致觸感、運(yùn)動(dòng)性和手工能力可能受到限制。治療的需要還源于以下事實(shí)作為感染源，甲真菌病導(dǎo)致這種疾病從指甲擴(kuò)散到游離的皮膚。此外，它們還有感染逐漸增多的人口的風(fēng)險(xiǎn)。
20世紀(jì)90年代早期以來，已研制出大量的用于治療甲真菌病的新治療方法。一方面，它們是新的系統(tǒng)活性抗真菌劑；如伊曲康唑，參見美國專利4,267,179；(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘-甲基胺，它還稱為特比萘芬；和α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，它還稱為氟康唑；以及局部使用的漆制劑，它使甲真菌病的治療更有希望。
經(jīng)驗(yàn)表明系統(tǒng)治療有時(shí)可能導(dǎo)致嚴(yán)重、不期望的藥物副作用，并在某些情況下可能危及生命，因?yàn)榛钚猿煞直仨毻ㄟ^血液循環(huán)到達(dá)感染部位。
副作用和與其它藥物的相互作用是不可避免的，尤其是在許多患多種病的年老患者身上。系統(tǒng)抗真菌藥還具有其它不期望的伴隨效果，如可以治療的病原體范圍中的裂隙，或在某些情況下的不安全的吸收。
最近進(jìn)行的多項(xiàng)研究采用含抗真菌劑的漆制劑與系統(tǒng)伊曲康唑或特比萘芬組合治療顯著的甲真菌病患者。結(jié)果表明，對(duì)于嚴(yán)重甲真菌病的治療，局部漆制劑與伊曲康唑或特比萘芬的系統(tǒng)活性的組合明顯優(yōu)于伊曲康唑和特比萘芬的單一治療。迄今的結(jié)果表明，采用局部活性的含抗真菌劑的漆制劑和系統(tǒng)活性的抗真菌劑的組合治療可以可觀地降低甲真菌病系統(tǒng)治療的不成功率。
在甲真菌病的治療中采用局部活性抗真菌劑和系統(tǒng)活性抗真菌劑的組合治療的缺點(diǎn)是即使采用這種治療策略的患者仍存在所有可能與這種治療相關(guān)的副作用系統(tǒng)的壓力。這種治療的另一個(gè)重要的缺點(diǎn)是少量的系統(tǒng)活性抗真菌劑到達(dá)腳趾甲或手指甲。此外，目前僅可能采用非常復(fù)雜和劇烈的方法將系統(tǒng)活性抗真菌劑如伊曲康唑以治療有效濃度局部應(yīng)用于腳趾甲或手指甲(參見WO 96/19186)。
本發(fā)明的目的在于提供了一種不具有已知的與所述的甲真菌病的局部/系統(tǒng)組合治療有關(guān)的缺點(diǎn)的配方。
系統(tǒng)抗真菌劑如伊曲康唑僅在破壞指甲角蛋白中的硫橋并通過加入尿素之后才以充足的局部應(yīng)用濃度滲透進(jìn)入指甲(WO 96/19186)，與上述的技術(shù)偏見相反的是，已意外地發(fā)現(xiàn)漆基質(zhì)中局部活性抗真菌劑與系統(tǒng)活性抗真菌劑的組合能夠在局部應(yīng)用后以治療學(xué)有效濃度滲透進(jìn)入并通過指甲。而不具有上述措施和所述添加。相比之下，用系統(tǒng)活性的抗真菌治療的患者僅表現(xiàn)出腳趾甲或手指甲處的較低抗真菌劑濃度。
因此，本發(fā)明涉及包含在生理學(xué)上可接受的漆基質(zhì)中的局部和系統(tǒng)抗真菌活性成分的組合的藥劑。
本發(fā)明具體涉及一種包含以下的藥劑不溶于水的成膜劑，至少一種來自伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑和/或伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑的生理學(xué)耐受鹽的系統(tǒng)抗真菌劑，和至少一種來自環(huán)吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬和/或環(huán)吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬的生理學(xué)耐受鹽的局部抗真菌劑，或者一種以上上述抗真菌劑或其鹽的混合物。
優(yōu)選的藥劑包括環(huán)吡酮胺(還稱為6-環(huán)己基-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮)和伊曲康唑，或鹽酸布特萘芬和氟康唑，或環(huán)吡酮胺和氟康唑，或鹽酸阿莫羅芬和鹽酸特比萘芬，作為抗真菌劑。
上述的局部或系統(tǒng)抗真菌劑可以自由形式或作為生理學(xué)耐受鹽使用。如果有機(jī)堿用于此鹽，則所用的堿包括低揮發(fā)性堿，如低分子量鏈烷醇胺如乙醇胺、二乙醇胺、N-乙基乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、三乙醇胺、二乙基氨基乙醇、2-氨基-2-甲基-正丙醇、二甲基氨基丙醇、2-氨基-2-甲基丙二醇和三異丙醇胺。例如，可以提及的進(jìn)一步的低揮發(fā)性堿為乙二胺、六亞甲基二胺、嗎啉、哌啶、哌嗪、環(huán)己基胺、三丁基胺、十二烷基胺、N，N-二甲基十二烷基胺、硬脂酰胺、油胺、芐基胺、二芐基胺、N-乙基芐基胺、二甲基硬脂酰胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌嗪、4-甲基環(huán)己基胺和N-羥基乙基嗎啉。還可以使用氫氧化季銨鹽，如三甲基芐基氫氧化銨、四甲基氫氧化銨或四乙基氫氧化銨，以及胍及其衍生物，特別是它的烷基化產(chǎn)物。但是，還可以使用諸如以下物質(zhì)作為成鹽劑低分子量烷基胺，如甲基胺、乙基胺或三乙基胺。對(duì)根據(jù)本發(fā)明的化合物，還可以使用適宜的無機(jī)陽離子鹽，如堿金屬鹽，例如鈉、鉀或銨鹽，特別是鹽酸鹽；堿土金屬鹽，如鎂或鈣鹽；以及帶雙電荷至帶四電荷的陽離子的鹽，如鋅、鋁或鋯鹽。
本發(fā)明還涉及在生理學(xué)上可接受的漆基質(zhì)中的局部和系統(tǒng)抗真菌劑活性成分組合用于生產(chǎn)預(yù)防和治療腳趾甲和手指甲真菌感染的藥劑的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及不溶于水的成膜劑，至少一種來自伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑和/或伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑的生理學(xué)耐受鹽的系統(tǒng)抗真菌劑，和至少一種來自環(huán)吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬、布特萘芬和/或環(huán)吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬的生理學(xué)耐受鹽的局部抗真菌劑，或者一種以上上述抗真菌劑或其鹽的混合物，用于生產(chǎn)預(yù)防和治療腳趾甲和手指甲真菌感染的局部藥劑的應(yīng)用。
本發(fā)明漆制劑中局部和系統(tǒng)活性成分的含量取決于每種活性成分的結(jié)構(gòu)，并因而取決于其從漆膜中的釋放、其在指甲中的滲透特性和其抗真菌性能。
在本發(fā)明的治療甲真菌病的藥劑中，局部活性成分一般以0.25-20wt％，優(yōu)選2-15wt％的量存在，所述的藥劑作為指甲漆，即含溶劑的使用形式?！跋到y(tǒng)”活性成分的含量一般為0.05-10wt％，優(yōu)選0.1-5wt％。
除了溶于溶劑或溶劑混合物中的活性成分作為必需成分以外，本發(fā)明的指甲漆還包含一種或多種在制劑干燥以后在指甲上形成不溶于水的膜的成膜劑。
適于作為成膜劑的物質(zhì)的實(shí)例基于硝酸纖維素或生理學(xué)上可接受的聚合物，如常規(guī)用于化妝品的物質(zhì)，優(yōu)選與硝酸纖維素混合。例如，可以提及聚乙酸乙烯酯和部分水解的聚乙酸乙烯酯，一方為乙酸乙烯酯而另一方為丙烯酸或巴豆酸或馬來酸單烷基酯的共聚物，一方為乙酸乙烯酯而另一方為巴豆酸和新癸酸乙烯酯，或巴豆酸和丙酸乙烯酯的三元共聚物，甲基乙烯基醚和馬來酸單烷基酯，尤其是馬來酸一丁酯的共聚物，脂肪酸乙烯酯和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物，N-乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸或丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯丁縮醛，烷基取代的聚-N-乙烯吡咯烷酮，和來自烯烴與馬來酐的共聚物的烷基酯以及松香與丙烯酸的反應(yīng)產(chǎn)物。酯中的烷基通常是短鏈且含有不超過四個(gè)的碳原子。
所用制劑優(yōu)選包含以下不溶于水的成膜劑丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基乙基氯化銨甲基丙烯酸酯的共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸酯與部分三甲基乙基氯化銨甲基丙烯酸酯的共聚物，甲基乙烯基醚和馬來酸一丁酯的共聚物，聚乙烯丁縮醛和硝酸纖維素的聚合物，或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
適宜的生理學(xué)可接受的溶劑為諸如以下的物質(zhì)用于化妝品的烴、鹵代烴、醇、醚、酮和酯，尤其一元醇的乙酸酯如乙酸乙酯和丁酯，如果合適的話，與芳烴如甲苯和/或醇如乙醇或異丙醇混合。
已知溶劑的組合對(duì)漆或漆膜的干燥時(shí)間、擴(kuò)散性和其它重要性質(zhì)非常關(guān)鍵。此溶劑系統(tǒng)優(yōu)選由低沸點(diǎn)物(＝沸點(diǎn)至高為100℃的溶劑)和中沸點(diǎn)物(＝沸點(diǎn)至高為150℃的溶劑)的混合物組成，如果合適的話，含有少部分高沸點(diǎn)物(＝沸點(diǎn)至高為200℃的溶劑)。
本發(fā)明的指甲漆還可以包含常規(guī)的化妝品添加劑，如基于鄰苯二甲酸酯和樟腦的增塑劑，染料和染色色素，珠光劑，沉積抑制劑，磺胺樹脂，硅酸鹽，芳香劑，潤濕劑如二辛基鈉磺基琥珀酸酯、羊毛脂衍生物，光保護(hù)劑如2-羥基-4-甲氧基二苯酮，具有抗菌活性的物質(zhì)，和具有溶角蛋白和/或角膜成形效果的物質(zhì)如尿素、尿囊素、酶和水楊酸。
染色或著色指甲漆具有優(yōu)點(diǎn)，例如本發(fā)明的制劑可以適合患者的美觀感覺，且指甲上存在的變化不會(huì)直接被其它人看到。
用于生產(chǎn)不溶于水的指甲漆的方法由以下步驟組成將溶解形式的生理學(xué)上可接受的漆基質(zhì)與抗真菌劑混合，如果需要的話，進(jìn)一步加工此制劑。
本發(fā)明的藥劑中存在的抗真菌劑的量在每一種情況下一般占不揮發(fā)性成分的2-80wt％，優(yōu)選10-60wt％，尤其20-40wt％；所述的不揮發(fā)性成分的量是成膜劑、任選存在的色素、增塑劑和其它不揮發(fā)性添加劑以及所用的有效抗真菌劑的總量。
采用本發(fā)明的漆制劑可以使甲真菌病的治療完全痊愈-不發(fā)生系統(tǒng)副作用和藥物相互作用。根據(jù)迄今的治療經(jīng)驗(yàn)，這是一種特別重要的發(fā)現(xiàn)。進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是采用本發(fā)明的藥劑可觀地縮短治療時(shí)間。它具體表現(xiàn)在局部應(yīng)用之后的相當(dāng)高濃度的系統(tǒng)抗真菌劑。
本發(fā)明的藥劑還適于預(yù)防甲真菌病，在這種情況下，足夠大量的活性成分沉積在指甲上，從而在真菌污染的情況下不發(fā)生由真菌導(dǎo)致的指甲感染。用于預(yù)防的藥劑包含少量的用于治療的抗真菌劑。在用于預(yù)防甲真菌病的藥劑中，活性成分的用量優(yōu)選一般為0.25-4wt％，優(yōu)選1-4wt％，所述藥劑用作指甲漆，即含溶劑的使用形式?！跋到y(tǒng)”活性成分的含量一般為0.05-3wt％，優(yōu)選0.1-1wt％。與系統(tǒng)單一治療相比，需要較少量的物質(zhì)形成適宜的活性成分的沉積。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的制劑在化妝品中的應(yīng)用。
通過以下實(shí)施例詳細(xì)解釋本發(fā)明，但本發(fā)明不限于這些。除非另外指出，所述的數(shù)量都基于重量。
實(shí)施例1鹽酸阿莫羅芬 5.0％鹽酸特比萘芬 2.5％丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯與部分三甲基乙基氯化銨甲基丙烯酸酯的共聚物(如EUDRAGIT RL 100) 20.0％豆蔻酸異丙酯 2.5％異丙醇 70.0％實(shí)施例2鹽酸布特萘芬 5.0％氟康唑 5.0％甲基乙烯基醚和馬來酸一丁酯的共聚物 25.0％96％乙醇 65.0％實(shí)施例3環(huán)吡酮胺 8.0％伊曲康唑 0.5％豆蔻酸異丙酯 5.0％1，2-丙二醇 4.0％甲基乙烯基醚和馬來酸一丁酯的共聚物 7.5％乙酸乙基酯 25.0％異丙醇 50.0％實(shí)施例4環(huán)吡酮胺 7.5％氟康唑5.0％甲基乙烯基醚和馬來酸一丁酯的共聚物15.0％乙酸乙酯 30.0％96％乙醇 42.5％實(shí)施例5通過HPLC測(cè)定法，在提取切下志愿者指甲時(shí)得到的未梢指甲物質(zhì)之后，測(cè)定指甲中應(yīng)用本發(fā)明制劑后的活性成分組合。
在進(jìn)行6周每周2次治療之后，發(fā)現(xiàn)的實(shí)施例3的制劑的值如下伊曲康唑 800μg/g指甲環(huán)吡酮胺 140μg/g指甲在進(jìn)行3個(gè)月的每天100mg伊曲康唑的口服給藥之后，現(xiàn)有技術(shù)中在未梢指甲平皿中的伊曲康唑濃度為100μg/g指甲。因此，采用本發(fā)明的藥劑可以在短時(shí)間內(nèi)在指甲中獲得大約比通過系統(tǒng)治療高8倍的伊曲康唑濃度實(shí)施例6在進(jìn)行2周每周2次治療之后，發(fā)現(xiàn)的實(shí)施例4的制劑的值如下氟康唑17μg/g指甲環(huán)吡酮胺 92μg/g指甲
權(quán)利要求
1.一種制劑，所述制劑包含局部和系統(tǒng)抗真菌活性成分與生理學(xué)上可接受的漆基質(zhì)的組合。
2.如權(quán)利要求1所要求的制劑，所述制劑包含不溶于水的成膜劑，至少一種來自伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑和/或伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑的生理學(xué)耐受鹽的系統(tǒng)抗真菌劑，至少一種來自環(huán)吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬和/或環(huán)吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬的生理學(xué)耐受鹽的局部抗真菌劑，或者一種以上上述抗真菌劑或它們的鹽的混合物。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的制劑，所述制劑包含如下抗真菌劑環(huán)吡酮胺和伊曲康唑，或鹽酸布特萘芬和氟康唑，或環(huán)吡酮胺和氟康唑，或鹽酸阿莫羅芬和鹽酸特比萘芬。
4.如權(quán)利要求1-3之一或多項(xiàng)所要求的制劑，所述制劑包含基于以下物質(zhì)的成膜劑作為生理學(xué)上可接受的漆基質(zhì)硝酸纖維素，聚乙酸乙烯酯和部分水解的聚乙酸乙烯酯，一方為乙酸乙烯酯而另一方為丙烯酸或巴豆酸或馬來酸單烷基酯的共聚物，一方為乙酸乙烯酯而另一方為巴豆酸和新癸酸乙烯酯，或巴豆酸和丙酸乙烯酯的三元共聚物，甲基乙烯基醚和馬來酸單烷基酯，尤其是馬來酸一丁酯的共聚物，脂肪酸乙烯酯和丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物，N-乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸或丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯的共聚物，聚乙酸乙烯酯和聚乙烯丁縮醛，烷基取代的聚-N-乙烯吡咯烷酮，和來自烯烴與馬來酐的共聚物的烷基酯以及松香與丙烯酸的反應(yīng)產(chǎn)物；酯中的烷基通常是短鏈且含有不超過四個(gè)的碳原子。
5.如權(quán)利要求4所要求的制劑，所述制劑包含如下不溶于水的成膜劑丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/三甲基乙基氯化銨甲基丙烯酸酯的共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸酯與部分三甲基乙基氯化銨甲基丙烯酸酯的共聚物，甲基乙烯基醚和馬來酸一丁酯的共聚物，聚乙烯丁縮醛和硝酸纖維素的聚合物，或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。
6.如權(quán)利要求1-5之一或多項(xiàng)所要求的制劑，所述制劑包含含量為0.25-20wt％，優(yōu)選2-15wt％的局部抗真菌劑，和含量為0.05-10wt％，優(yōu)選0.1-5wt％的系統(tǒng)抗真菌劑。
7.一種生產(chǎn)權(quán)利要求1-6之一或多項(xiàng)所要求的藥劑的方法，所述方法包括將溶解形式的生理學(xué)上可接受的漆基質(zhì)與抗真菌劑混合，如果需要進(jìn)一步加工此制劑。
8.在生理學(xué)上可接受的漆基質(zhì)中的局部和系統(tǒng)抗真菌活性成分的組合用于生產(chǎn)如在權(quán)利要求1-6之一或多項(xiàng)中所要求的預(yù)防和治療腳趾甲和手指甲真菌感染的藥劑的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-6中所述的不溶于水的成膜劑，至少一種來自伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑和/或伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑的生理學(xué)耐受鹽的系統(tǒng)抗真菌劑，和至少一種來自環(huán)吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬、布特萘芬和/或環(huán)吡酮胺、6-(2，4，4-三甲基戊基)-1-羥基-4-甲基-2(1H)-吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬的生理學(xué)耐受鹽的局部抗真菌劑，或者一種以上上述抗真菌劑或其鹽的混合物，用于生產(chǎn)預(yù)防和治療腳趾甲和手指甲真菌感染的藥劑的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1-6之一或多項(xiàng)所要求的制劑在化妝品中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有活性成分組合的制劑，所述組合包含局部抗真菌劑、系統(tǒng)抗真菌劑和生理學(xué)上安全的漆基質(zhì)。本發(fā)明的制劑適于治療甲真菌病。本發(fā)明優(yōu)選使用不溶于水的漆制劑和至少一種來自伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑或它們的鹽的系統(tǒng)抗真菌劑與至少一種來自環(huán)吡酮胺、6－(2，4，4－三甲基戊基)－1－羥基－4－甲基－2(1H)－吡啶酮、阿莫羅芬和布特萘芬或它們的鹽的局部抗真菌劑的組合。
文檔編號(hào)A61K8/00GK1416353SQ01806207
公開日2003年5月7日 申請(qǐng)日期2001年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月9日
發(fā)明者M·博恩, K·T·克拉默 申請(qǐng)人:阿文蒂斯藥物德國有限公司