用于治療癌癥的基于碘油的抗腫瘤乳劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包括碘油和具有抗腫瘤活性的分子， 其次包括羥乙基淀粉。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物用于治療癌癥的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 栓塞化療技術(shù)通常用于癌癥治療領(lǐng)域，尤其用于治療肝癌。
[0003] 這項(xiàng)技術(shù)包括限制腫瘤中的血液循環(huán)以誘導(dǎo)其壞死。在肝臟腫瘤治療過(guò)程中，該 過(guò)程包括進(jìn)入肝動(dòng)脈尤其是供養(yǎng)腫瘤的肝動(dòng)脈分支，以向其中注射栓塞化療藥劑，這隨后 栓塞了腫瘤的供養(yǎng)血管。
[0004] 碘油（Lipiodol)是常用的栓塞化療藥劑之一。這種藥劑由碘化罌粟籽油脂肪酸 乙酯組成。它含有43%至53%的碘，通過(guò)皂化罌粟籽油以肥皂的形式釋放出的脂肪酸、隨 后用氯化碘碘化、最后用乙醇酯化制得。
[0005] 罌粟籽油從油料罌粟籽（罌粟）中提取。罌粟籽油中包含的主要脂肪酸是亞油酸 和亞麻酸。
[0006] 碘油還被用作放射性研宄中的造影劑。
[0007] 碘油有時(shí)與具有抗腫瘤活性的分子聯(lián)合使用。通常用碘油乳化具有抗腫瘤活性的 分子（如阿霉素，Doxorubicin)。
[0008] 然而，這些乳劑在體外或活體中相對(duì)不穩(wěn)定，并不適用于獲得最佳治療效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明尤其涉及藥物組合物，包括碘油和具有抗腫瘤活性的藥劑，其穩(wěn)定性大于 現(xiàn)有技術(shù)中組合物的穩(wěn)定性。
[0010] 本發(fā)明還尤其涉及一種藥物組合物，包括碘油、具有抗腫瘤活性的分子和羥乙基 淀粉。
[0011] 本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包括碘油和伊達(dá)比星（Idarubicin)。
[0012] 的確，研宄結(jié)果表明，與碘油/具有抗腫瘤活性的分子的其他乳劑相比，伊達(dá)比星 /碘油混合物適用于獲得穩(wěn)定的乳劑。而且，這種特定的組合物具有特別有利的藥物代謝動(dòng) 力學(xué)。
[0013] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)"碘油"意在表示所有的碘含量在33%到53% (每IOOmL 最終產(chǎn)物的碘克數(shù)）之間的碘化罌粟籽油脂肪酸乙酯。
[0014] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，術(shù)語(yǔ)"碘油"意在表示商品名為超液化碘油? (Lipiodol Ultra- Fluide?,加柏實(shí)驗(yàn)室，法國(guó)））和Savage (梅爾維爾，紐約）的乙碘油 ? ( Ethiodol?)。
[0015] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述藥物組合物的特征在于，所述具有抗腫瘤活性的 分子選自包括抗代謝物、烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗腫瘤抗生素和有絲分裂紡錘體毒劑 的組。
[0016] 根據(jù)一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式，所述抗腫瘤分子是嵌入劑、拓樸異構(gòu)酶抑制劑。
[0017] 根據(jù)一個(gè)絕對(duì)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述嵌入劑、拓樸異構(gòu)酶抑制劑是蒽環(huán)類藥物，更 優(yōu)選地是伊達(dá)比星。
[0018] 申請(qǐng)人出人意料地成功證明了伊達(dá)比星在本發(fā)明的藥物組合物中特別有效。的 確，已證明這種藥物是在體外作用于CHC細(xì)胞系：!fepG2、SNU-398和SNU-449最有效的抗癌 試劑。
[0019] 本領(lǐng)域技術(shù)人員了解羥乙基淀粉通常用作替代的血管血漿填充溶質(zhì)。
[0020] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述羥乙基淀粉的分子量在100, 〇〇〇到250, 000道爾 頓之間，更優(yōu)選地在120, 000到140, 000道爾頓之間。
[0021] 根據(jù)更優(yōu)選的實(shí)施方式，所述羥乙基淀粉的摩爾取代度在0. 30到0. 70之間，更優(yōu) 選地在0.35到0.45之間。
[0022] 根據(jù)一個(gè)絕對(duì)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述藥物組合物僅包括碘油、具有抗腫瘤活性的 分子和藥物學(xué)上可接受的溶劑。
[0023] 對(duì)于該藥物學(xué)上可接受的溶劑（根據(jù)歐洲藥典），注射用水和生理鹽水是特別優(yōu) 選的。
[0024] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述具有抗腫瘤活性的分子的量在0. 002%到0. 4% 質(zhì)量/體積（mass/volume，相對(duì)于制備的總體積[1% m/v = lOOOmg/lOOml])之間。根據(jù)一 個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式，所述具有抗腫瘤活性的分子的量在〇. 004%到0. 2%質(zhì)量/體積（相 對(duì)于制備的總體積）之間。根據(jù)一個(gè)絕對(duì)優(yōu)選的實(shí)施方式，所述具有抗腫瘤活性的分子的 量在0· 03%到0· 07%質(zhì)量/體積（相對(duì)于制備的總體積）之間。
[0025] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，羥乙基淀粉的量在0. 19%到4.5%質(zhì)量/體積（相對(duì) 于制備的總體積[1% m/v = lOOOmg/lOOml])之間。根據(jù)一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式，輕乙基淀 粉的量在0. 38%到2. 25%質(zhì)量/體積（相對(duì)于制備的總體積）之間。根據(jù)一個(gè)絕對(duì)優(yōu)選 的實(shí)施方式，羥乙基淀粉的量在0.5%到1.5%質(zhì)量/體積（相對(duì)于制備的總體積）之間。
[0026] 根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，碘油的量在40%到80%質(zhì)量/體積（mass/volume，即 相對(duì)于制備的總體積[l%m/v = lOOOmg/lOOml])之間。根據(jù)一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式，碘油 的量在50%到70%質(zhì)量/體積（相對(duì)于制備的總體積）之間。根據(jù)一個(gè)絕對(duì)優(yōu)選的實(shí)施 方式，碘油的量在62%到68%質(zhì)量/體積（相對(duì)于制備的總體積）之間。
[0027] 根據(jù)一個(gè)絕對(duì)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明的藥物組合物包括質(zhì)量為0.004%到 0. 2%之間的伊達(dá)比星，質(zhì)量為0. 38%到2. 25%之間的羥乙基淀粉，質(zhì)量為50%到70%之 間的碘油和足量的（q. s.)注射用水（或生理鹽水），共計(jì)100%。
[0028] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備醫(yī)療產(chǎn)品中的應(yīng)用。
[0029] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于治療癌癥的醫(yī)療產(chǎn)品中的應(yīng)用。
[0030] 本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物在制備用于治療原發(fā)性肝癌的醫(yī)療產(chǎn)品中的 應(yīng)用。
[0031 ] 本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的組合物的方法，包括由接觸碘油、具有抗腫瘤活性的 分子和羥乙基淀粉組成的步驟。
[0032] 本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明的組合物的方法，包括由接觸碘油和伊達(dá)比星組成的步 驟。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 實(shí)施例1 :
[0034] 制備具有抗腫瘤活性的分子（伊達(dá)比星，善唯達(dá)?，輝瑞） ((Idarubicin, Zavedos?、Pfizer))的溶液5mL(2mg/mL，簡(jiǎn)