專利名稱：一種用于治療眼科疾病的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療屏幕前綜合癥、視疲勞、千眼癥的藥物組合物及其用途，屬于 中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在目前的信息社會(huì)里，計(jì)算機(jī)、電視機(jī)、游戲機(jī)等視屏顯示終端己滲透到我們?nèi)粘Ｉ?的每個(gè)部分，隨之而來的是屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥患者越來越多，并己成為一類社 會(huì)問題。視疲勞是目前眼科常見的一種疾病，患者的癥狀多種多樣，常見的有近距離工作不 能持久，出現(xiàn)眼及眼眶周圍疼痛、視物模糊、眼睛干澀、流淚等，嚴(yán)重者頭痛、惡心、眩暈。 它不是獨(dú)立的疾病，而是由于各種原因引起的一組疲勞綜合征。屏幕前綜合癥是指由于長期 注視熒光屏，注視點(diǎn)頻繁移動(dòng)，畫面閃爍，以及長吋間保持一種操作姿勢，患者常感覺頭痛、 視物模糊、眼睛疼痛及干澀。在目前的信息社會(huì)里，計(jì)算機(jī)、電視機(jī)、游戲機(jī)等視屏顯示終 端己滲透到我們?nèi)粘Ｉ畹拿總€(gè)部分，并己成為一類社會(huì)問題，越來越引起人們的關(guān)注。干 眼癥是常見眼表疾病之一，是指由于淚液的質(zhì)和量的異常或淚液流體動(dòng)力學(xué)異常引起的淚膜 不穩(wěn)定和眼表損害，從而導(dǎo)致眼部不適癥狀的一類疾病。其癥狀通常表現(xiàn)為干澀感、異物感、 燒灼感、癢感、視物模糊、眼紅、角膜接觸鏡不耐受等。屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥有 著共同的癥狀視物模糊、眼睛干澀及疼痛等。膠原蛋白是由動(dòng)物的皮、骨或跟腱經(jīng)水解或酶解方式制得的含肽類物質(zhì)，是組成動(dòng)物結(jié) 締組織重要的蛋白質(zhì)，結(jié)締組織除了含60 70%的水分外，膠原蛋白占了約20 30%，是人 體重要的細(xì)胞外基質(zhì)成分，具有優(yōu)良的成纖性能、止血性能、細(xì)胞間相互作用性能、促進(jìn)傷 口愈合與組織修復(fù)等良好的生物學(xué)特性；對細(xì)胞、組織乃至器官行使正常功能并對外傷修復(fù) 有重大影響，可引導(dǎo)上皮細(xì)胞遷入缺損區(qū)，在細(xì)胞遷移時(shí)起潤滑作用；是新生細(xì)胞合成利用 的基質(zhì)，同時(shí)有粘連細(xì)胞作用，增強(qiáng)新生細(xì)胞粘附作用；充填新生細(xì)胞之間的膠原能減少生 長細(xì)胞接觸抑制。作為理想的組織工程生物材料，膠原蛋白一直應(yīng)用于化妝品和止血類醫(yī)療 器械中。新的研究發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白中的肽類成分具有較好增加眼部營養(yǎng)、增加眼睛表面的潤 濕功能，可以緩解視物模糊、眼睛干澀及疼痛等多種功效，在治療屏幕前綜合癥、視疲勞、 干眼癥具有廣闊的發(fā)展前景。在膠原蛋白滴眼液的專利申請中(申請?zhí)朇N200510098424.7)和復(fù)合膠原蛋白滴眼液專 利申請中(申請?zhí)朇N200510098425.1)中，其所應(yīng)用的膠原蛋白未明確有效成分群，但根據(jù)原蛋白開發(fā)成治療屏幕前綜合癥、視 疲勞、干眼癥的藥物。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一目的在于提供一種治療屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥的藥物組合物。 第二目的是提供該藥物組合物在治療屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥方面的應(yīng)用。 具體的說本發(fā)明提供了一種治療屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥的藥物組合物，該藥物組合物有 效成分中含有膠原蛋白。進(jìn)一步講，該藥物組合物有效成分的原料藥為膠原蛋白和以下中藥中的任一種或二種以 上的組合當(dāng)歸、川芎、丹參、三七、白芍、赤芍、紅花、雞血藤、益母草、牛膝、水蛭、 土鱉蟲、桃仁、決明子、莪術(shù)、甘草、青葙子、密蒙花、牡丹皮、木蝴蝶、夏枯草、全蝎、 蜈蚣、石決明、爐甘石、人工麝香、珍珠、珍珠層粉、冰片、薄荷腦。該藥物組合物有效成 分中的膠原蛋白可以以膠原代替，或以膠原與膠原蛋白的混合物代替。本發(fā)明藥物組合物有效成分中膠原蛋白與中藥成分的比例為1: 0.3 1: 10。其中中藥 有效成分系指中藥材經(jīng)提取后所得到的中藥提取物和(或)藥材原粉，與膠原蛋白的重量比 例是指最終產(chǎn)品中二者固形物重量之比。經(jīng)過優(yōu)選，藥物組合物有效成分中膠原蛋白與中藥 成分的比例為1: 0.1 1: 30，進(jìn)一步優(yōu)選藥物組合物有效成分中膠原蛋白與中藥成分的比 例為1: 1 1: 10。上述所選各味藥材在制備本發(fā)明的藥物過程中，可以原粉入藥，也可以根據(jù)有效成分獨(dú) 有的理化性質(zhì)選擇適宜的方法進(jìn)行提取，精制，得到相應(yīng)的提取物進(jìn)行投料。如當(dāng)歸、川芎、 丹參、三七、白芍、赤芍、紅花、雞血藤、益母草、牛膝、水蛭、土鱉蟲、桃仁、決明子、 莪術(shù)、甘草、青葙子、密蒙花、牡丹皮、木蝴蝶、夏枯草、全蝎、蜈蚣、石決明、爐甘石、珍珠、珍珠層粉等藥材可以經(jīng)過提取得到提取液應(yīng)用，而人工麝香、冰片、薄荷腦等藥材可 以研細(xì)或溶解后直接應(yīng)用。眾所周知，膠原蛋白為動(dòng)物結(jié)締組織的重要組成部分，約占20 30%，因此本發(fā)明所用膠原蛋白主要由明膠、阿膠、新阿膠、豬皮、牛皮、豬骨、牛骨、豬跟腱或牛跟腱等原料加工所得。上述原料經(jīng)洗滌、除雜、酸解后得到膠原，膠原是指是由三條肽鏈擰成的螺旋形纖 維狀蛋白質(zhì)，是組成動(dòng)物結(jié)締組織重要的蛋白質(zhì)，其相對分子量為250 300kD，具有三螺旋 結(jié)構(gòu)；膠原進(jìn)一步水解得明膠，其相對分子量為100 200kD，三螺旋結(jié)構(gòu)已被破壞；膠原蛋 白為明膠的更進(jìn)一步酶解產(chǎn)物，其相對分子量在100kD以下，其中絕大部分以膠原蛋白肽的 形式存在，相對分子量在10kD以下。膠原蛋白還可以直接從明膠、阿膠、新阿膠等原料中酶 解得到。膠原和明膠的相對分子量大，水溶性差，粘稠度高，機(jī)械強(qiáng)度高，而膠原蛋白的相 對分子量較小，所含的膠原蛋白肽較多，水溶性強(qiáng)，易于被人體吸收利用。針對眼科用藥的特點(diǎn)，本發(fā)明中所用的膠原蛋白為分子量不高于100kD的部分，經(jīng)優(yōu)選 后采用分子量不高于10kD的部分，進(jìn)一步優(yōu)選為分子量不高于5kD的部分。本發(fā)明所用膠原蛋白主要制備方法為取膠原蛋白原料，洗凈，除去脂肪、表皮、殘肉 等雜質(zhì)，采用酸性溶液進(jìn)行低溫提取，鹽洗，透析除雜，加酶酶解，進(jìn)一步純化，即得。更確切地說，本發(fā)明所用膠原蛋白的主要原料來源于明膠、阿膠、新阿膠、豬皮、牛皮、 豬骨、牛骨、豬跟腱或牛跟中的任意一種或幾種，經(jīng)過酶解法制得，其相對分子量優(yōu)選為100kD 以下，所述酶解方法可以是胰蛋白酶、胰酶、中性蛋白酶、堿性蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無花 果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意一種的單酶酶解，也可以是胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰酶、中性 蛋白酶、堿性蛋白酶、菠蘿蛋白酶、無花果蛋白酶或木瓜蛋白酶中任意幾種酶的組合酶解， 還可以是完全仿照人體消化吸收過程的仿生酶解法(即首先采用模擬人體胃部消化過程及理 化參數(shù)的胃蛋白酶酶解法，然后進(jìn)行模擬人體腸道消化吸收過程及理化參數(shù)的胰(蛋白)酶 酶解法，從而得到可供人體直接吸收的低分子寡肽物質(zhì))。上述膠原蛋白或膠原的制備工藝中，所用的酸為酒石酸、蘋果酸、乙酸、檸檬酸、廿氨 酸或鹽酸中的任意一種或幾種。本發(fā)明藥物組合物主要采用如下制備方法制得a、 取所選用的中藥材，粉碎，采用水提/醇提/先醇提再水提/先水提再醇提/留粉/直接 溶解/提取揮發(fā)油的方法制得藥物提取物；b、 取制得的膠原蛋白溶液或細(xì)粉，加入上述藥物提取物，加入適當(dāng)眼科藥用輔料，按照 藥劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制得所需劑型，如滴眼液、眼用凝膠、眼用即型凝膠、眼膏、眼貼膜、眼用 散劑及膜劑等眼用制劑。另外，為提高制劑療效，更好的發(fā)揮中藥和膠原蛋白的結(jié)合作用，本發(fā)明藥物組合物可 以加入具有潤滑作用的蘆薈凝膠，還可以加入具有增加黏性、潤滑以及延長釋藥時(shí)間作用的 物質(zhì)，如蘆薈凝膠、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸鈉、海藻糖、聚乙烯醇、聚 內(nèi)烯酸、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、殼聚糖等。5有益效果如上述發(fā)明內(nèi)容中所陳述的，本發(fā)明充分利用膠原蛋白的營養(yǎng)、潤滑作用，對于緩解屏 幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥患者的眼睛干澀、痛癢、灼熱、疲勞等癥狀，起到很好的治療 作用。
具體實(shí)施方式
以下通過具體的實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但以下實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明 沒有限制。實(shí)施例一處方膠原蛋白提取液300ral (含膠原蛋白3.0g)制法取透明質(zhì)酸鈉0.5g,加入注射用水600ml潤張24小時(shí)，加入膠原蛋白液300ml、 硼酸12g、硼砂0.6g、尼泊金乙酯0.8g，攪拌至澄清，加熱至70°C，濾過，加注射用水至1000g， 過微孔濾膜(0.22um)，無菌分裝，即得。(注所用膠原蛋白為明膠經(jīng)過胃蛋白酶和胰酶仿 生酶解，再經(jīng)過5kD的的超濾膜超濾得到)實(shí)施例二處方膠原提取液100ml (含膠原30mg) 膠原蛋白提取液200ml (含膠原蛋白2. Og) 制法取注射用水1600ml，加入結(jié)冷膠，攪拌均勻，置沸水浴中，攪拌至澄清，加入硼 酸24g、硼砂L2g、尼泊金乙酯L2g，加熱至7(TC，攪拌至澄清，濾過，攪拌下加入膠原提 取液、膠原蛋白提取液，加注射用水至2000g，過微孔濾膜(0.22um)，無菌分裝，即得。(注 所用膠原蛋白為豬皮經(jīng)過中性蛋白酶酶解，再經(jīng)過10kD的的超濾膜超濾得到，膠原以牛皮 為原料，采用乙酸溶液提取，經(jīng)胃蛋白酶酶解制得，相對分子量在250 285kD。) 實(shí)施例三處方赤芍500g 蘆薈凝膠20g 薄荷腦0.5g 膠原蛋白提取液200ml (含膠原蛋白2g)制法取赤芍，加8倍量水煎煮兩次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮，加乙 醇使含醇量達(dá)70%，靜置過夜，取上清液減壓回收乙醇，余水液上AB-8大孔吸附樹脂柱， 分別以水、50%乙醇洗脫，收集50%乙醇洗脫液，減壓回收乙醇至無醇味，水液備用；另取 苯氧乙醇加入到1000ml已加熱至約8(TC的注射用水中，攪勻，趁熱加入硼酸24g、硼砂1. 2g， 攪拌使溶解，放冷，加入到赤芍提取液中，攪勻，緩慢加入蘆薈凝膠、乙醇溶解的薄荷腦，6繼續(xù)攪拌至完全溶解，加入膠原蛋白提取液，并加注射用水至2000ml，過微孔濾膜(0.22u m)濾過，濾液再加熱至5(TC，趁熱加入羥丙甲纖維素(50000 70000即a s)，攪拌至室溫， 加注射用水至2000g,攪勻，形成均勻的凝膠，濾過(0.80pm)，無菌分裝，即得。(注所 用膠原蛋白為豬皮和跟腱經(jīng)過胃蛋白酶和木瓜蛋白酶酶解，再經(jīng)過100kD的的超濾膜超濾得 到)
實(shí)施例四
處方珍珠液60ml 薄荷腦0.5g 膠原蛋白1.5g
制法取珍珠粉，加入4倍量10%硫酸溶液，加熱2小時(shí)，濾過，濾液加氧化鈣調(diào)至中 性，濾過，得珍珠液(含總蛋白量不低于lmg/ml);取結(jié)冷膠8g及硼酸、硼砂加入注射用水 1800ml中，加熱煮沸，冷卻至80'C，加入珍珠液60ml，邊攪拌邊降溫至60°C，另將薄荷腦 0.5g、尼泊金乙酯lg溶解于乙醇中，邊攪拌邊滴加入以上溶液內(nèi)，再加入膠原蛋白，攪拌使 溶解，并加注射用水至2000ml，攪拌30分鐘以上，過微孔濾膜(0.22ym)，無菌分裝，即 得。(注所用膠原蛋白為豬骨和豬跟腱經(jīng)過堿性蛋白酶酶解，再經(jīng)過5kD的的超濾膜超濾 得到)
實(shí)施例五
處方石決明200g 密蒙花200g 冰片2g
膠原蛋白提取液200ml (含膠原蛋白4g) 膠原提取液100ml (含膠原20mg)
制法取密蒙花，加10倍量水，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，收集蒸餾液600ml，備用； 取石決明，粉碎成細(xì)粉，加入10倍量水混懸均勻，調(diào)節(jié)Ph6.0，加入1%木瓜蛋白酶，6CTC水 浴水解6小時(shí)，濾過，加入硼酸、硼砂，加入苯氧乙醇2g，攪勻，攪拌下加入水蒸氣蒸餾液， 再取冰片以乙醇溶解，攪拌下加入上述混合液中，加入膠原蛋白提取液，再加注射用水至 3000ml，過微孔濾膜(0.22ym)，無菌分裝，即得。(注所用膠原蛋白為阿膠經(jīng)過胰蛋白酶 酶解，再經(jīng)過5kD的的超濾膜超濾得到，膠原以牛骨為原料，采用擰檬酸溶液提取，經(jīng)木瓜 蛋白酶酶解制得，相對分子量在260 290kD。)
實(shí)施例六
處方爐甘石32.7g 人工麝香0.38g 人工牛黃 0.38g 珍珠0.38g , 冰片 14.8g 硼砂 1.2g
膠原蛋白2g
制法以上七味，爐甘石、珍珠、硼砂分別粉碎成極細(xì)粉；人工麝香、人工牛黃、冰片、 膠原蛋白分別研細(xì)，與上述粉末配研，過篩，加入到經(jīng)滅菌、濾過后放冷的液體石蠟20g中，攪勻，再加入到已干熱滅菌、濾過并冷至約5(TC的凡士林890g和羊毛脂40g中攪勻凝固， 即得。(注所用膠原蛋白為新阿膠經(jīng)胃蛋白酶和胰蛋白酶仿生酶解，再經(jīng)過3kD的的超濾 膜超濾得到) 實(shí)施例七
處方豬膽粉2g 水牛角濃縮粉 10g 珍珠 20g
冰片 2g 膠原蛋白5g
制法以上五味，混合，氣流粉碎，過九號(hào)篩，滅菌，即得。(注所用膠原蛋白為牛皮 和牛跟腱經(jīng)木瓜蛋白酶酶解，再經(jīng)過3kD的的超濾膜超濾得到) 實(shí)施例八
處方人工麝香lg 珍珠層粉20g 膠原蛋白3g
制法取珍珠層粉，水解得珍珠層粉水解液20ml，過微孔濾膜(0.22nm)，備用；取聚 乙烯醇30g、甘油5g，加入50ml注射用水中，浸泡至完全潤透，至水浴上加熱至8(TC溶解， 即得成膜材料原液；另取人工麝香及膠原蛋白，加注射用水20ml使溶解，再加入珍珠層粉水 解液，混勻，加入上述成膜材料原液中，攪勻，置80'C水浴保溫30min，再倒入玻璃板(預(yù) 先以液體石蠟涂抹)上，手工制膜約2000cm2， 8(TC鼓風(fēng)干燥，立即脫膜，取出在紫外燈下 滅菌45min，切小塊，無菌包裝即得。(注所用膠原蛋白為明膠經(jīng)仿生酶解，再經(jīng)過3kD的 的超濾膜超濾得到)
實(shí)施例九
處方珍珠20g甘草酸二鉀lg 膠原蛋白提取液20ml (含膠原蛋白5g) 制法取珍珠，粉至細(xì)粉，加熱水解得珍珠水解液20ml;將膠原蛋白提取液和珍珠水解 液混合，加入甘蘋酸二鉀，加入甲基丙烯酸羥乙酯、乙二醇，研勻，再加入12%過硫酸銨溶液 和2抓偏亞硫酸鈉溶液，充分研勻，分別取5ml混合液于蒸發(fā)皿中，置于37'C超級(jí)恒溫水浴鍋 中3h。取出，水洗后置于4'C備用。(注所用膠原蛋白為豬皮和牛皮經(jīng)仿生酶解，再經(jīng)過100kD 的的超濾膜超濾得到) 實(shí)施例十
取實(shí)施例三所得眼用凝膠劑治療干眼癥診患者47例，其中男11例，女36例，年齡28~ 58歲；病程1個(gè)月至3年；均為雙眼發(fā)病，共94只眼，其中電腦操作工作引起者16例，沙 眼癱痕引起者6例，堿燒傷引起者3例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及紅斑狼瘡病、皮膚疾病等引起者 9例，戴隱型眼鏡引起者7例，干燥綜合征引起者6例。給藥4次/d， 1 2滴/次，30天為 一療程，2個(gè)療程后觀察。治愈20只眼(癥狀消失，角膜染色減少，Schirmer試驗(yàn)多次測定 大于10mm>/5min)，好轉(zhuǎn)49只眼(癥狀減輕，角膜染色減少，Schirmer試驗(yàn)多次測定淚液分泌量有所增加)；無效25只眼(癥狀無改善，角膜染色無變化或增多，Schirmer試驗(yàn)多次 測定淚液的分泌未增加)，有效率79. 5%。 實(shí)施例i"^一
取實(shí)施例一所得滴眼液治療視疲勞患者143例，男82例，女61例，年齡18 65歲，平 均31. 4歲。其中眼脹88例((68. 5% )，視物模糊78例(54. 5% ),眼干燥71例(49. 7%)， 上眼瞼沉重感64例(44. 8%),頭暈52例(39. 8%)，畏光28例(19. 5%)，眼痛21例(14. 7%); 檢査示角膜上皮后纖維增生132例(92. 3% )，結(jié)膜輕度充血87例(60. 8% ),均為雙眼發(fā)病。 點(diǎn)眼4次/d， 2個(gè)月后復(fù)查。結(jié)果，眼部不適的主觀感覺均有不同程度的減輕，角膜上皮后 纖維增生消失121例，(84. 6% ),不適減輕22例(15. 4%)，結(jié)膜輕度充血基木消失，總有 效率100%;視力、眼壓基木沒有改變。
權(quán)利要求
1、一種用于治療屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物有效成分中含有膠原蛋白。
2、 一種用于治療屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物有 效成分的原料藥為膠原蛋白和以下中藥中的任一種或二種以上的組合當(dāng)歸、川芎、丹參、 三七、白芍、赤芍、紅花、雞血藤、益母草、牛膝、水蛭、土鱉蟲、桃仁、決明子、莪術(shù)、 甘草、青葙子、密蒙花、牡丹皮、木蝴蝶、夏枯草、全蝎、蜈蚣、石決明、爐甘石、人工麝 香、珍珠、珍珠層粉、冰片、薄荷腦。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物有效成分中膠原蛋白與中藥成分的比例為1: 0. 1 1: 30。
4、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物有效成分中膠原蛋白與中藥成分的比例為1: 1 1: 10。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2至4任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于其中的膠原蛋白以膠原代替，或以膠原與膠原蛋白的混合物代替。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于所用膠原蛋白是由明膠、阿膠、 新阿膠、豬皮、牛皮、豬骨、牛骨、豬跟腱或牛跟腱經(jīng)酶解制得，其相對分子量不高于10kD。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所用膠原蛋白的相對分子量不高于5kD 。
8、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所用膠原是由豬皮、牛皮、豬骨、牛骨、 豬跟腱或牛跟腱制得，其相對分子量為250 300kD。
9、 權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述藥物組合物在制備用于治療屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥 的藥物中的應(yīng)用。
10、 膠原蛋白在制備用于治療屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥的藥物組合物及其應(yīng)用，屬中藥領(lǐng)域。該藥物組合物有效成分的原料藥為膠原蛋白，并可與中藥有效成分相結(jié)合，制成各種眼用制劑。該技術(shù)方案創(chuàng)造性的將膠原蛋白應(yīng)用于眼用制劑中，擴(kuò)大了膠原蛋白的應(yīng)用范圍，在治療屏幕前綜合癥、視疲勞、干眼癥方面取得了顯著的效果。
文檔編號(hào)A61K38/39GK101648004SQ20081011830
公開日2010年2月17日 申請日期2008年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月13日
發(fā)明者柴金苗, 武建卓 申請人:北京和潤創(chuàng)新醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司