專利名稱：用于遞送眼科用藥物的凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固體粉末形式的生理學(xué)增補劑或藥物，其包括如下物
質(zhì)的混合物形成凝膠的聚合物、緩沖劑；糖類和一種或多種用于治 療眼病的活性成分，其中所述粉末在用適合量的水或液體溶液重構(gòu)時 提供可用于預(yù)防或治療所述眼病的凝膠。
所述眼病的非限制性實例為胱氨酸沉積癥、干眼綜合癥、角膜水 腫和由于紫外輻射引起的眼病。
背景技術(shù)：
胱氨酸沉積癥是一種遺傳性代謝疾病，其引起胱氨酸在身體的各 個器官中蓄積。胱氨酸晶體蓄積在腎、眼睛、肝、肌肉、胰腺、腦和 白細胞中。如果未經(jīng)特殊的治療，患有胱氨酸沉積癥的兒童在大約九 歲時發(fā)展為末期的腎衰竭。
胱氨酸沉積癥還引起身體其它器官的并發(fā)癥。所述并發(fā)癥包括肌 肉消耗、吞咽困難、糖尿病、和甲狀腺機能減退。據(jù)估計，全世界至 少有2， 000個人患有胱氨酸沉積癥，盡管由于所述疾病經(jīng)常診斷不出 來和/或誤診而難以得到確切的數(shù)字。
認(rèn)為對腎和其它器官的損害是由于胱氨酸在各種身體組織的細胞 內(nèi)的蓄積。這種化學(xué)物質(zhì)還在角膜和虹膜中蓄積。在10到20年之后， 一些患者的角膜變得被晶體填充并且表面可以變得不規(guī)則，間或引起 小的疼痛的破裂。用半胱胺滴眼劑治療溶解角膜的胱氨酸晶體并且預(yù)防眼睛的損傷
(N. Eng. J. Med. 347， 11卜121 ; 2002)。
需要頻繁地滴注半胱胺的濃溶液以便實現(xiàn)所需的治療效果。 干眼綜合癥的特征在于多因素來源的淚液膜的定量(流淚不足， hypolacrimation)和/或定性(流淚障礙，dyslacrimation)損傷，其 可能引起或不引起眼睛表面上的臨床上顯著的損害。干眼綜合癥的成 年人群中的發(fā)病率為10-40%，并且具有與年齡的高度顯著的相關(guān)性。
在角膜不能保持其自身澄清并且流體開始在其內(nèi)部蓄積時發(fā)生角 膜的水腫或腫脹。角膜的內(nèi)側(cè)襯層負責(zé)保持其澄清，并且如果這個層 受損，則會發(fā)生角膜水腫的癥狀。
角膜水肺的原因包括角膜內(nèi)部層的病癥，諸如Fuchs角膜內(nèi)皮營 養(yǎng)不良；眼睛手術(shù)，諸如白內(nèi)障手術(shù)；眼睛創(chuàng)傷；伴有非常高眼睛壓力 的急性青光眼；接觸鏡；感染。
角膜水腫的治療隨其起因而不同。溫和的水肺可以用高滲的滴眼 劑和骨劑來治療。這樣將流體從角膜中吸引出來并且進入到眼淚中， 并且有助于促進角膜的澄清。更嚴(yán)重的水腫，特別是伴有水泡(大皰) 形成的水腫，可能需要角膜移植來校正。
紫外輻射長久以來被認(rèn)為是皮膚癌、皮膚老化、和致突變改變的 形成原因之一，只在過去的十年或不到十年間，已經(jīng)普遍地接受紫外 輻射為眼科致病原因的一種病因因素。
對人而言，眼睛進化成復(fù)雜的器官，對電磁波i普的某一部分的光 子具有神經(jīng)生理學(xué)應(yīng)答，其提供了當(dāng)時環(huán)境的穩(wěn)定的詳細映射。這些 應(yīng)答的作用光譜首先處于400-700 NM波長范圍內(nèi)，所述于400-700 NM的波長范圍被稱為可見光譜或"可見光"。
因為紫外輻射在白晝時間的大部分時間內(nèi)都存在，所以眼睛可以 在其壽命內(nèi)始終日常地暴露于一定量太陽紫外輻射。
由于紫外輻射引起的眼病包括年齡相關(guān)的白內(nèi)障；翼狀胬肉；黃 斑變性，例如年齡相關(guān)的黃斑病(ARM)、非年齡相關(guān)的黃斑病(nARM)、 年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD;光化性光照角膜炎和結(jié)膜炎。
大部分的常規(guī)的眼科藥物遞送系統(tǒng)由于眼睛的獨特的生理學(xué)情況 而遭遇大的問題，即，在對眼睛施用常規(guī)的液體眼科制劑時，在滴注 時，由于淚腺分泌和鼻淚排液而使其立即被從角膜前區(qū)域排除。結(jié)果， 只有1-10%的眼科藥物可以被患者利用，并且需要頻繁滴注濃溶液， 以便實現(xiàn)所需的治療效果。
如果要局部施用在眼睛上的藥物在眼睛中保持足夠發(fā)揮其預(yù)防或 治療功能的時間，則所述藥物是更有效的。為了延長滴注的眼科藥物 在眼睛中的保留時間和增加眼科藥物的生物利用度，已經(jīng)開發(fā)了多種 眼科的媒介物。這種眼科媒介物的實例包括各種插入物、骨劑、懸浮 液和凝膠。本領(lǐng)域中已知的眼科媒介物具有一些缺點。例如，使用骨 劑經(jīng)常引起視力模糊。另外，由于插入物的低的患者依從性，其不是 特別受歡迎的。
凝膠用于眼科應(yīng)用的先前使用是已知的。
Gurny等人，J. Contr. Release (1985)， 2: 353-361公開了眼用 藥物遞送系統(tǒng)，其包括醋酞纖維素(cellulose acetophthalate， CAP) 膠乳和Carbopol溶液。Rozier等人,Int. J. Pharm. (1989)， 57: 163-168公開了離子 活化的膠凝媒介物，商標(biāo)為Gelrite. RTM。然而，Rozier等人的膠凝 媒介物具有的缺點為在單價和二價陽離子的存在下變?yōu)槟z。Joshi等人的美國專利5, 252,318公開了可逆地膠凝的含水組 合物，其包含至少一種對pH敏感的可逆地膠凝的聚合物(例如單體的 羧基乙烯基直鏈或支鏈或交聯(lián)的聚合物))和至少 一種對溫度敏感的可 逆地膠凝的聚合物(例如，烷基纖維素、幾烷基纖維素、聚氧乙烯和聚 氧化丙烯的嵌段共聚物、和聚氧乙烯和聚氧化丙烯和乙二胺的三官能 嵌段聚合物)。Joshi等人的組合物在響應(yīng)于溫度和pH 二者的基本上 同時的變化時表現(xiàn)出粘度的顯著的變化。Kumar等人，J, Ocular Pharmacol. (1994)， 10: 47-56 />開了 基于Carbopol和甲基纖維素的組合的眼用藥物遞送系統(tǒng)。所述組合的 溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變主要由于Carbopol的存在而使pH升高而發(fā)生。Kumar 等人，J. Pharm. Sci. (1995)， 84: 344-348 (1995)公開了另一種 包含Carbopol和羥丙基甲基纖維素的眼用藥物遞送系統(tǒng)。在所述兩種 系統(tǒng)中，加入粘度增強聚合物以實現(xiàn)Carbopol濃度的降低，而不損害 原地膠凝性質(zhì)以及總的流變特性。Finkenaur等人的美國專利5， 427， 778公開了一種凝膠制劑，其 包含多肽生長因子和一種水溶性的、藥學(xué)或眼科相容的聚合物材料， 用于在凝膠的應(yīng)用所確定的各種范圍內(nèi)提供粘度。在所述專利中分別 公開了 Carbopol凝膠和Pluronic凝膠。Pluronic是BASF的聚氧乙 烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物的商標(biāo)。Viegas等人的美國專利5, 593, 683公開了生產(chǎn)用于遞送藥物或 診斷試劑的熱致可逆型凝膠的方法。所述凝膠包含藥學(xué)試劑、表面活 性劑、和聚亞烷基聚醚。表面活性劑和聚亞烷基聚醚二者合起來的總量不超過約10重量％。在眼科學(xué)領(lǐng)域中，對可用于制備用于治療眼睛的疾病的藥物而沒 有現(xiàn)有技術(shù)中已知產(chǎn)品缺點的新的媒介物仍有明顯需要。發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種包括形成凝膠的天然或合成聚合物的混合 物、緩沖劑、糖類、和可用于治療眼病的藥物的固體粉末，其中所述 粉末在用溶液重構(gòu)時提供適于眼科給藥的凝膠。本發(fā)明的粉末相對于市場上銷售的凝膠提供以下優(yōu)點(a) 可用于制備組合物，所述組合物用于遞送在溶液中不穩(wěn)定的 眼科藥物；(b) 可以不包含刺激性的防腐劑。事實上，公知的是，現(xiàn)在市場上銷售的用于眼科使用的滴眼劑和的(J. Am. Coll. Toxicol 8， 589-625; 1989)。本發(fā)明的凝膠保持對眼睛的粘著，延長滴注的眼科藥物在眼睛中 的停留時間，并且提高所述眼科藥物的生物利用度。因此，本發(fā)明的目的是包括以下混合物的固體粉末a) 形成凝膠的天然或合成的聚合物，所述聚合物的實例是羧基乙 烯基聚合物例如Carbopol;b) 緩沖劑，例如選自磷酸鹽、含硼的乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、 酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽或富馬酸鹽的羥酸或二羧酸；d)—種或多種可用于治療眼病的藥物。本發(fā)明的粉末在使用水或溶液重構(gòu)時提供適于眼科應(yīng)用的凝膠。本發(fā)明的另一個目的是可用于制備藥物的凝膠，所述藥物用于治 療眼睛的疾病，所述凝膠包括如下的混合物a) 形成膠凝的天然或合成的聚合物，所述聚合物的實例是羧基乙 烯基聚合物例如Carbopol;b) 緩沖劑，例如選自磷酸鹽、含硼的乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、 酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽或富馬酸鹽的羥酸或二羧酸；c) 糖類，選自葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、海藻糖 (trealose)、或麥芽糖5和d) —種或多種可用于治療眼病的藥物。所述藥物的非限制性實例 為半胱胺；毛果蕓香堿；腎上腺素；四環(huán)素；去氧腎上腺素；毒扁 豆堿；噻嗎洛爾；L-卡尼汀和/或烷?；鵏-卡尼汀或其眼科可接受的 鹽，其中所述烷?；鵏-卡尼汀包括乙酰基L-卡尼汀、丙酰基L-卡尼 汀、戊酰基L-卡尼汀、異戊?；鵏-卡尼汀、丁?；鵏-卡尼汀和異丁 酰基L-卡尼?。欢已趿柞Ａ蚰憠A碘化物；地美溴銨；環(huán)噴托酯；后 馬托品；東萊菪堿；金霉素；桿菌肽；新霉素；多粘菌素；短桿菌肽； 羥基四環(huán)素；氯霉素；慶大霉素；青霉素；紅霉素；卡巴膽堿；乙酰 磺胺；多粘菌素B;碘苷；異氟磷(isoflorophate);氟米龍 (fluoromethalone);地塞米爭> ;氬4匕可的木> ;醋酸iU匕可的;)^; n-磷酸酯；氟氫松(fluorocinolone);曱羥松；氫化潑尼松；曱基 脫氫皮質(zhì)甾醇；氬化潑尼松21-磷酸酯；醋酸氯化潑尼松；倍他米松； 曲安西龍；酶類；維生素類；礦物質(zhì)類；3-羥基犬尿氨酸0-p-DL-糖 苷或其衍生物，胞磷膽堿(citicholine);牛磺酸；白藜,醇，透明質(zhì) 酸鈉；或其混合物。優(yōu)選的活性成分是在水中或在溶液中不穩(wěn)定的那些。本發(fā)明的另一個目的是本發(fā)明的粉末的制備方法，其包括以下步a) 將膠凝劑、緩沖劑、糖、和任選的一種或多種可用于治療眼病 的藥物溶解于水制備凝膠；b) 將如此制備的凝膠分成單個劑量并且裝入小瓶；c) 將步驟b)的小瓶低壓凍干得到粉末；或者可以使步驟a)的凝膠 直接經(jīng)過噴霧干燥過程并將如此得到的粉末以適合的量裝入小瓶。在使用前，如此得到的粉末需要用水或溶液重構(gòu)。本發(fā)明的另一個目的是用于眼科應(yīng)用的生理學(xué)增補劑或藥物，其 包括本發(fā)明的粉末或凝膠以及一種或多種可用于治療眼病的藥物；和 任選的 一種或多種眼科可接受的賦形劑和/或滲透壓力調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的另一個目的是用于眼科應(yīng)用的生理學(xué)增補劑或藥物，其 包括本發(fā)明的粉末或凝膠以及作為藥物(活性成分)的半胱胺。本發(fā)明的另一個目的是用于眼科應(yīng)用的生理學(xué)增補劑或藥物，其 包括本發(fā)明的粉末或凝膠以及以下組分-L-卡尼汀，或其眼科可接受的鹽，劑量為0.1-10%，優(yōu)選的劑量 是1%;-?；撬?，劑量為0.1-4%,優(yōu)選的劑量是O. 5%; -透明質(zhì)酸鈉，劑量為0.05-1.5%，優(yōu)選的劑量是0. 2%; -維生素E，劑量為0.05-1.0%，優(yōu)選的劑量是O. 2%; -錳，劑量為0.01-0.1 mg/L,優(yōu)選的劑量是0.051 mg/L; -鋅，劑量為0.5-1.5 mg/L,優(yōu)選的劑量是1.02 mg/L; -鈉，劑量為5-5000 mg/L,優(yōu)選的劑量是30 mg/L; -鉀，劑量為1-1000 mg/L,優(yōu)選的劑量是9 mg/L。這種生理學(xué)增補劑或藥物對于治療干眼綜合癥特別有用。 本發(fā)明的另一個目的是眼用應(yīng)用的生理學(xué)增補劑或藥物，其包括本發(fā)明的粉末或凝膠以及以下組分-L-卡尼汀，或其眼科可接受的鹽，劑量為5-15%,優(yōu)選的劑量是10%;-牛磺酸，劑量為0.5-4%，優(yōu)選的劑量是2%; -透明質(zhì)酸鈉，劑量為0.05-1. 5%，優(yōu)選的劑量是0.2%; -維生素E，劑量為0.05-1.0%,優(yōu)選的劑量是O. 2%; -錳，劑量為0. 01-0. lmg/L，優(yōu)選的劑量是0. 051mg/L; -鋅，劑量為0.5-1.5 mg/L，優(yōu)選的劑量是l. 02 mg/L; -鈉，劑量為5-5000 mg/L，優(yōu)選的劑量是30 mg/L; -鉀，劑量為1-1000 mg/L，優(yōu)選的劑量是9 mg/L。 這種生理學(xué)增補劑或藥物對于治療角膜水肺特別有用。本發(fā)明的另一個目的是用于眼科應(yīng)用的生理學(xué)增補劑或藥物，其 包括本發(fā)明的粉末或凝膠以及以下組分-L-卡尼汀，或其眼科可接受的鹽，劑量為1-10%，優(yōu)選的劑量是5%;-3-羥基犬尿氨酸0-p-DL-糖苷，0.01-1 mg/mL，優(yōu)選的劑量是 0. 1 mg/mL;-?；撬?，劑量為0.5-4%,優(yōu)選的劑量是2%;-白藜蘆醇，劑量為0.05-3 mg/mL，優(yōu)選的劑量是O. 3 mg/mL;-透明質(zhì)酸鈉，劑量為0.05-1.5%，優(yōu)選的劑量是0. 2%;-維生素E，劑量為0.05-1.0%,優(yōu)選的劑量是0.2%;-鋅，劑量為0.5-1.5 mg/L，優(yōu)選的劑量是l. 02 mg/L;-錳，劑量為0.01-0.1 mg/L,優(yōu)選的劑量是0.051 mg/L;-鈉，劑量為5-5000 mg/L，優(yōu)選的劑量是30 mg/L;-鉀，劑量為1-1000 mg/L，優(yōu)選的劑量是9 mg/L。本發(fā)明的另一個目的是用于眼科應(yīng)用的生理學(xué)增補劑或藥物，其 包括本發(fā)明的粉末或凝膠以及以下組分-乙?；鵏-卡尼汀，或其眼科可接受的鹽，劑量為5-30%,優(yōu)選 的劑量是20%;-3-羥基犬尿氨酸0-p-DL-糖苷，劑量為0.01-1 mg/mL，優(yōu)選的 劑量是0. 1 mg/mL;-維生素E，劑量為0.1-5%,優(yōu)選的劑量是1°/。；-維生素A，劑量為15000-35000 UI,優(yōu)選的劑量是25000 UI。這種生理學(xué)增補劑或藥物對于治療由于紫外輻射引起的眼病特別 有用。本發(fā)明的生理學(xué)增補劑或藥物可以另外包括一種或多種以下的活 性成分抗氧化劑、維生素、琉璃苣籽油；上皮形成試劑和抗血管生 成試劑；胞磷膽堿、濕潤劑；無機元素；細胞滲透性調(diào)節(jié)劑；抗生素； 抗病毒藥和抗真菌藥；L-卡尼汀和/或一種或多種烷?；鵏-卡尼汀或 其藥學(xué)可接受的鹽，其中所述烷?；鵏-卡尼汀選自乙?；鵏-卡尼汀、 丙?；鵏-卡尼汀、戊酰基L-卡尼汀、異戊?；鵏-卡尼汀、丁?；鵏-卡尼汀、和異丁?；鵏-卡尼汀.本發(fā)明的粉末或凝膠在與一種或多種眼用藥物組合時可用于制備 用于治療眼病的藥物。本發(fā)明的另一個目的是一種藥包，其包括本發(fā)明的粉末與如下物 質(zhì)的混合物 一種或多種活性成分(可用于眼用領(lǐng)域)和適合于獲得本 發(fā)明凝膠的水或液體溶液，所述各物質(zhì)分別地在相同或不同的容器/ 小瓶中。本發(fā)明的另一個目的是藥包，其包括a) 本發(fā)明的粉末(未與可用于眼科應(yīng)用的藥物混合)；b) —種或多種可用于眼科應(yīng)用的活性成分(為液體、固體、霜劑、 凝膠或粉末形式)；和c) 適合于獲得本發(fā)明的凝膠的水或液體溶液；其中所迷(三種) 成分處于相同容器/小瓶的單獨的空間中，并且所述(三種)組分可以容 易地混合在一起以得到可以直接對眼睛給藥的本發(fā)明的凝膠。用于眼科應(yīng)用的容器的技術(shù)人員可以容易地想到適合的容器，用 于包含例如與一種或多種藥物混合的凝膠；或粉末和分別的(在相同容 器中)液體；或2種不同的粉末和液體；用于單次或多次應(yīng)用。不同的 容器/小瓶也被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。L-卡尼汀或烷?；鵏-卡尼汀的藥學(xué)可接受的鹽是指與不引起毒 性或副作用的酸所形成的任何鹽。這些酸是藥理學(xué)家和藥劑學(xué)技術(shù)人員所熟知的。這種鹽的非限制 性實例為氯化物、溴化物、乳清酸鹽、天冬氨酸鹽、酸式天冬氨酸 鹽、酸式檸檬酸鹽、檸檬酸鎂鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、富馬酸和酸 式富馬酸鹽、富馬酸鎂鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽和酸式馬來酸鹽、草酸 鹽、酸式草酸鹽、雙羥萘酸鹽、酸式雙羥萘酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸 鹽、葡萄糖磷酸鹽、酒石酸鹽和酸式酒石酸鹽、甘油磷酸鹽、粘酸鹽、 酒石酸鎂鹽、2-氨基-乙磺酸鹽、鎂2-氨基-乙磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、 膽堿酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、和三氟乙酸鹽。L-卡尼汀或烷?；鵏-卡尼汀的藥學(xué)可接受的鹽還包括由FDA批準(zhǔn) 并且列舉在出版物Int. J. of Pharm. 33 (1986)， 201-217中的鹽。 所述出版物被并入本文作為參考。附圖簡述

圖1顯示在實施例1中制備的凝膠的切應(yīng)力和粘度對切變率。所 述凝膠能夠耐受最初的旋轉(zhuǎn)運動并且在較高的切變率時觀察到切應(yīng)力 的突然增加。在切應(yīng)力達到其屈服點之后，凝膠開始流動。這個系統(tǒng) 是沒有滯后現(xiàn)象的假塑性體型牛頓流動。圖2顯示在實施例2中制備的凝膠的切應(yīng)力和粘度對切變率。所 述凝膠能夠耐受最初的旋轉(zhuǎn)運動并且在較高的切變率時觀察到切應(yīng)力 的突然增加。在切應(yīng)力達到其屈服點之后，凝膠開始流動。這個系統(tǒng) 是沒有滯后現(xiàn)象的假塑性體型牛頓流動。圖3顯示在實施例3中制備的凝膠的切應(yīng)力和粘度對切變率。可 以觀察到這個凝膠的切應(yīng)力隨切變率的增加而線性地增加。這個凝膠 狀系統(tǒng)提供典型的非牛頓流動行為。圖4顯示在實施例4中制備的凝膠的切應(yīng)力和粘度對切變率。所 述凝膠能夠耐受最初的旋轉(zhuǎn)運動并且在較高的切變率時觀察到切應(yīng)力 的突然增加。在切應(yīng)力達到其屈服點之后，凝膠開始流動。這個系統(tǒng) 是沒有滯后現(xiàn)象的假塑性體型牛頓流動。圖5表示實施例1制備的凝膠的半胱胺釋放累積量對時間分布。 在30分鐘之后有約42%的藥物釋放到介質(zhì)中，然后以漸增的方式釋放。 在6小時之后，有大約96%的半胱胺從凝膠釋放出來。圖6表示實施例2制備的凝膠的半胱胺釋放累積量對時間分布。 在30分鐘之后有約46%的藥物釋放到介質(zhì)中，然后以漸增的方式釋放。 在6小時之后，有大約98%的半胱胺從凝膠釋放出來。具體實施方案以下實施例是示例性的，而不限制本發(fā)明的范圍?？梢栽诒疚闹?進行合理的改變(例如可以由適合的技術(shù)人員想到的那些)，而不脫離 本發(fā)明的范圍。材料Carbopol 974P NF (Noveon)、半胱胺和所有其它化學(xué)試劑(包括 酒石酸和苯扎氯銨)都是購自Sigma并且直接使用。實施例1將3 g的Carbopol 974P NF (Noveon)緩慢加入到包含20 mg苯 扎氯銨的190mL水中，將溶液保持在室溫下攪拌18小時。然后，加 入500 mg的L-酒石酸，隨后加入6 g甘露醇，最后加入1 g的半胱 胺，保持溶液攪拌，直到半胱胺完全溶解。將如此得到的凝膠狀系統(tǒng)分為在10 mL小瓶中的3 mL的多個部分。 將所述小瓶低壓凍干24小時，得到白色固體。向低壓凍干的小瓶加入3mL水，容易地得到具有以下特征的凝膠 狀系統(tǒng)pH= 4.0-4.3;'滲透壓力=229 m0sm/kg。實施例2將10 mg的苯扎氯銨和500 mg的L-酒石酸加入到95 g的1. 5% Carbopol 974PNF水溶液中。得到非常易流動的乳白色溶液。向所述 乳白色溶液加入3 g山梨醇和1 g半胱胺。將如此得到的混合物保持 攪拌，直到半胱胺完全溶解。將如此得到的凝膠狀系統(tǒng)分為在10 mL小瓶中的3 mL的多個部分。 將所述小瓶低壓凍干24小時，得到白色固體。向低壓凍干的小瓶加入3 mL水，容易地得到具有以下特征的凝膠 狀系統(tǒng)滲透壓力=267 m0sm/kg; pH= 4.5-5.0。實施例3將1 g的L-酒石酸加入到95 g的1. 5% Carbopol 974P NF水溶 液中，得到非常易流動的乳白色溶液。向這個溶液中加入3 g山梨醇 和1 g半胱胺，將如此得到的混合物保持?jǐn)嚢?，直到半胱胺完全溶解。將如此得到的凝膠狀系統(tǒng)分為在10 mL小瓶中的3 mL的多個部分。 將所述小瓶低壓凍干24小時，得到白色固體。向低壓凍干的小瓶加入3mL水，容易地得到具有以下特征的凝膠 狀系統(tǒng)pH= 4.0-4.3;滲透壓力=297 m0sm/kg。實施例4在400 mL水中在室溫下依次加入3 g Carbopol 974P NF、 2 g 酒石酸、6 g乳糖和最后加入2 g半胱胺并且使之溶解。將略粘稠的 溶液在保持不斷攪拌的情況下通過如下條件下的噴霧干燥(Buchi B-191)濃縮進口= 60°C， ASP = 82，泵=0.06。得到白色固體。向這個白色固體加入200 mL水，容易地得到具有以下特征的凝膠 狀系統(tǒng)pH= 4.0-4.3;:參透壓力- 225 mOsm/kg。流變學(xué)研究用同心滾筒式的旋轉(zhuǎn)粘度計(Viscometer TV-10 Toky Sangyo,裝 備有小樣本適配器，轉(zhuǎn)子類型為M3)進行流變學(xué)研究。在25t;在不同 的速率測量樣品的粘度和切應(yīng)力。通過連接于粘度計的再循環(huán)浴器將 溫度保持在+/-0. rc。在每次測量前，將樣品平衡五分鐘，以達到運行溫度。體外釋放研究使用裝備有小室乳青(cell cream)的溶出儀器(Sotax AT 7 smart) 進行體外釋放實驗。將如實施例1和2中制備的包含半胱胺的大約2 g 凝膠稱重到小室乳骨中并且置于包含500 mL的50mM乙酸鹽緩沖液(pH - 4. 5)的1000 mL容器中。在37C和50 rpm攪拌槳條件下進行實驗。 每隔一定間隔，從容器抽取1 mL溶液并且使用0.2微米過濾器 (Millez-FG Mi 11 ipore)過濾，通過HPLC分析以確定半胱胺濃度。HPLC色譜系統(tǒng)由泵(Waters 600);和自動取樣器(Waters 717); UV檢測器(Waters 486)和積分器(Waters Empower 2)組成。使用反相 的二氧化硅柱(0DS-3 4.6x250 mm, 5孩吏米)用于藥物分離，pH - 3， 流動相使用磷酸二氫鈉緩沖系統(tǒng)。流速和UV波長分別為0. 8邁L/min 和205 nm。通過測量峰面積并與已知標(biāo)準(zhǔn)樣品的峰面積進行比較來測 定藥物濃度。Carbopol 是Nov謹(jǐn)，Inc.(以前是B. F. Goodr ich Co.)用于 用作增稠劑、助懸劑和穩(wěn)定劑的一個聚合物家族的注冊商標(biāo)。L-卡尼汀及其烷?；苌锸且阎幕衔?，其制備方法描述在 US 4， 254， 053中。3-羥基犬尿氨酸0-p-DL-糖苷是由Sigma-Aldrich銷售的產(chǎn)品， 目錄2006;產(chǎn)品碼為H 1771。本發(fā)明的生理學(xué)增補劑或藥物可以在有或者沒有處方的情況下購買。本發(fā)明的生理學(xué)增補劑或藥物由醫(yī)療領(lǐng)域工作者熟知并且已經(jīng)在 臨床實踐中使用的活性成分組成，并且它們的藥物毒理學(xué)特征是已知的。因此，它們的獲得是非常容易的，因為這些產(chǎn)品是現(xiàn)在已經(jīng)上市 很長時間并且是適用于人或動物給藥的等級。
以下是本發(fā)明的組合物的非限制性實例。
制劑1
本發(fā)明的粉末或凝膠和半胱胺。
這種生理學(xué)增補劑或藥物對于治療胱氨酸病特別有用。
制劑2
本發(fā)明的粉末或凝膠和以下組分(活性成分)
-L-卡尼汀1%;
-?；撬?. 5%;
-透明質(zhì)酸鈉0. 2%;
-維生素E0. 2%;
一0. 051mg/L;
-鋅1. 02mg/L;
-鈉30mg/L;
-鉀9 mg/L;
滲透壓為約125 mOsm/kg。
這種生理學(xué)增補劑或藥物對于治療干眼綜合癥特別有用。
制劑3
本發(fā)明的粉末或凝膠和以下組分
-L-卡尼汀 10% —牛磺酸 2%-透明質(zhì)酸鈉 0.2%
-維生素E 0.2%
-鋅 1. 02 mg/L
-錳 0. 051 mg/L
-鈉 30 mg/L
一鐘 9 mg/L
滲透壓為約1200邁0s邁ols/kg。
這種生理學(xué)增補劑或藥物對于治療角膜水腫特別有用。 制劑4
本發(fā)明的粉末或凝膠和以下組分
-L-卡尼汀 5 °/。
- 3-羥基犬尿氨酸0-p-DL-糖苷 0. 1 mg/mL
-?；撬?2 %
一白藜,醇 0. 3 mg/mL
-透明質(zhì)酸鈉 0. 2 %
-維生素E 0. 2 %
-鋅 1. 02 mg/L
-錳 0. 051 mg/L
-鈉 30 mg/L
一鉀 9 mg/L
這種生理學(xué)增補劑或藥物對于治療由于紫外輻射引起的眼病特別 有用。
制劑5
本發(fā)明的粉末或凝膠和以下組分
-乙?；鵏-卡尼汀 20 %—3-羥基犬尿氨酸0- p -DL-糖苷 0. 1 mg/mL
-維生素E 1 %
-維生素A 2500Q UI。
這種生理學(xué)增補劑或藥物對于治療由于紫外輻射引起的眼病特別 有用。
權(quán)利要求
1. 固體粉末，其包括如下物質(zhì)的混合物a)形成凝膠的羧基乙烯基聚合物；b)緩沖劑；和c)糖類。
2. 權(quán)利要求1的粉末，其另外包括一種或多種可用于治療眼病的 藥物。
3. 凝膠，其包括如下物質(zhì)的混合物a)形成凝膠的羧基乙烯基聚 合物；b)緩沖劑；c)糖類；和d)—種或多種可用于治療眼病的藥物。
4. 權(quán)利要求1-3的粉末或凝膠，其中所述羧基乙烯基聚合物是 Carbopol。
5. 權(quán)利要求1-3的粉末或凝膠，其中所述緩沖劑是選自如下的羥 酸或二羧酸磷酸鹽、含硼的乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、 馬來酸鹽、琥珀酸鹽、或富馬酸鹽緩沖劑。
6. 權(quán)利要求1-3的粉末或凝膠，其中所述糖類選自葡萄糖、果糖、 甘露醇、山梨糖、乳糖、海藻糖或麥芽糖。
7. 權(quán)利要求1-2的粉末的制備方法，其包括以下步驟 a)凝膠的制備，將膠凝劑、緩沖劑、糖類、和任選的一種或多種可用于治療眼病的藥物溶解于水；b)將如此得到的凝膠分成單個劑 量并且裝入小瓶中；c)將步驟b)的小瓶低壓凍干得到粉末；或者對 步驟a)的凝膠直接進行噴霧干燥過程。
8. 用于眼科應(yīng)用的生理學(xué)增補劑或藥物，其包括權(quán)利要求1-3 的粉末或凝膠，和任選的一種或多種賦形劑、稀釋劑、或眼科可接受 的滲透壓力調(diào)節(jié)劑。
9. 權(quán)利要求8的生理學(xué)增補劑或藥物，為粉末形式，其中所述藥 物在水中或溶液中遞送時是不穩(wěn)定的。
10. 權(quán)利要求8的生理學(xué)增補劑或藥物，其包括作為活性成分的 半胱胺。
11. 權(quán)利要求8的生理學(xué)增補劑或藥物，其包括以下活性成分 -L-卡尼汀 1%;?；撬?透明質(zhì)酸鈉維生素E 錳鋅 鈉 鐘0. 5%; 0. 2%; 0. 2%;0. 051mg/L;1. 02mg/L; 30mg/L;9 fflg/L。
12.權(quán)利要求8的生理學(xué)增補劑或藥物，其包括以下活性成分:-L-卡尼汀10%-?；撬?%-透明質(zhì)酸鈉0. 2%-維生素E0， 2%-鋅1. 02 mg/L_錳0. 051 mg/L-鈉30 mg/L-鉀9 mg/L。
13.權(quán)利要求8的生理學(xué)增補劑或藥物，其包括以下活性成分:-L-卡尼汀5 %- 3-羥基本犬尿氨酸O-p-DL-糖苷0. 1 mg/niL-牛磺酸2 %-白藜,醇0. 3 mg/mL-透明質(zhì)酸鈉0. 2 %-維生素E0.2 %-鋅1.02 mg/L一0. 051 mg/L-鈉30 mg/L-鉀9 mg/L。
14.權(quán)利要求8的生理學(xué)增補劑或藥物，其包括以下活性成分:3-乙?；鵏-卡尼汀 -3-羥基犬尿氨酸0-p-DL-糖苷 -維生素E -維生素A
15. 權(quán)利要求10的生理學(xué)增補劑或藥物用于制備藥物的用途，所 述藥物用于治療胱氨酸病。
16. 權(quán)利要求ll的生理學(xué)增補劑或藥物用于制備藥物的用途，所 述藥物用于治療干眼綜合癥。
17. 權(quán)利要求12的生理學(xué)增補劑或藥物用于制備藥物的用途，所 述藥物用于治療角膜水腫。
18. 權(quán)利要求13-14的生理學(xué)增補劑或藥物用于制備藥物的用 途，所述藥物用于治療由于紫外輻射引起的眼病。
19. 權(quán)利要求15-18的生理學(xué)增補劑或藥物的用途，另外包括一 種或多種以下活性成分抗氧化劑、維生素類、琉璃苣籽油；上皮形 成試劑和抗血管生成試劑；胞磷膽堿、濕潤劑；無才幾元素；細胞滲透 性調(diào)節(jié)劑；抗生素；抗病毒藥和抗真菌藥；L-卡尼汀；和/或一種或多 種烷?；鵏-卡尼汀，選自乙酰基L-卡尼汀、丙?；鵏-卡尼汀、戊酰 基L-卡尼汀、異戊?；鵏-卡尼汀、丁?；鵏-卡尼汀和異丁酰基L-卡尼汀，或其藥學(xué)可接受的鹽。
20. 藥包，其包括與一種或多種活性成分和水或液體溶液混合的 權(quán)利要求1或2的粉末。
21. 權(quán)利要求20的藥包，其中粉末和液體這兩種組分是包裝在同 一小瓶中或在兩個不同的小瓶中。
22. 藥包，其包括a) 權(quán)利要求l的粉末，不含眼科應(yīng)用的藥物；b) 液體、固體、霜劑、凝膠或粉劑形式的一種或多種藥物；c) 水或液體溶液。
23. 權(quán)利要求22的藥包，其中粉末/藥物/液體這三種組分以分離 的形式包裝在同一小瓶中或在不同的小瓶中。
全文摘要
本文描述了由如下的混合物組成的凝膠，所述混合物包括形成凝膠的聚合物、緩沖劑；糖和一種或多種可用于治療眼病的活性成分。
文檔編號A61K9/00GK101534794SQ200780042923
公開日2009年9月16日 申請日期2007年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日
發(fā)明者A·科沃里奇, A·隆戈, M·圣阿尼羅, N·派斯科索利多 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司