一種瑞戈非尼片劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于瑞戈非尼藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種瑞戈非尼片劑，同時(shí)還 設(shè)及一種瑞戈非尼片劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞戈非尼（Regorafen化），CAS 號(hào)：1019206-88-2,化學(xué)名稱：4-{4-[3-(4-氯-3-S 氣甲基-苯基)-酷脈]-3-氣苯氧基}-化晚-2-簇酸甲胺。瑞戈非尼是一種有效的抗癌和抗血 管生成劑，其具有各種活性，包括對(duì)VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信號(hào)分子的抑制 活性，并且其可用于治療各種疾病和病癥，如過(guò)度增殖疾病，例如癌癥、腫瘤、淋己癌、肉瘤 和白血病，主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤等。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中常用的是瑞戈非尼一水合物，分子式為C21出5CIF4N地3 ?也0,分子量為 500.83，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] 瑞戈非尼一水合物的性狀（來(lái)源:EMEA)為白色略帶粉色或微褐色的固體物質(zhì)，無(wú) 吸濕性;其溶解性(來(lái)源:FDA)為：幾乎不溶于水，微溶于乙臘、甲醇、乙醇和乙酸乙醋，略溶 于丙酬;pKa值(來(lái)源：日本審評(píng)信息）：地ai: 1.3;pKa2:12.0。
[0006] 瑞戈非尼結(jié)構(gòu)上無(wú)親水基團(tuán)，故可W推測(cè)其水溶性較差；由于其化晚環(huán)上氮原子 具有一定堿性能與強(qiáng)酸成鹽，故推測(cè)其酸性條件下水溶性會(huì)增加。瑞戈非尼結(jié)構(gòu)主要上有 脈基、苯環(huán)、化晚環(huán)、酸鍵、酷胺鍵，分子結(jié)構(gòu)非常穩(wěn)定，唯一需要注意的是化晚環(huán)上的氮可 能在氧化條件下生成氮氧化物降解雜質(zhì)。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中，含有瑞戈非尼的藥物組合物通常是通過(guò)口服給藥，該給藥方式提供 了最大舒適性和便利性。但是，由于瑞戈非尼一水合物有限的溶解度(在常用溶劑中幾乎不 溶），現(xiàn)有的給藥形式活性成分溶出度低，生物利用度不高，且劑型制備困難。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明的目的是提供一種瑞戈非尼片劑，活性成分溶出度高，生物利用度高。
[0009] 本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種瑞戈非尼片劑的制備方法。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)W上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0011] -種瑞戈非尼片劑，主要由W下重量份數(shù)的組分組成:瑞戈非尼40份、微晶纖維素 100份、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼160份、聚維酬160份、二氧化娃3份、硬脂酸儀4份。
[0012] 其中，交聯(lián)簇甲基纖維素鋼的用量為內(nèi)外加的總量；內(nèi)加交聯(lián)簇甲基纖維素鋼與 外加交聯(lián)簇甲基纖維素鋼的質(zhì)量比為100:60。
[0013] 優(yōu)選的，所述聚維酬為聚維酬K25;所述微晶纖維素為微晶纖維素 PH101。
[0014] -種瑞戈非尼片劑，包括片忍和包衣，所述片忍主要由W下重量份數(shù)的組分組成： 瑞戈非尼40份、微晶纖維素100份、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼160份、聚維酬160份、二氧化娃3份、 硬脂酸儀4份；
[0015] 所述包衣的質(zhì)量為片忍質(zhì)量的2.0%~4.0%。
[0016] 優(yōu)選的，所述聚維酬為聚維酬K25。
[0017] 本發(fā)明的瑞戈非尼片劑中，瑞戈非尼可采用瑞戈非尼一水合物，規(guī)格采用瑞戈非 尼(無(wú)水物)計(jì)。瑞戈非尼一水合物與瑞戈非尼的換算因子為1.037。
[0018] 所述包衣主要由包衣材料和著色劑組成，所述包衣材料與著色劑的質(zhì)量比為12~ 14:0.08~0.093。
[0019] 所述包衣材料為胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑;所述著色劑為紅氧化鐵。
[0020] 本發(fā)明的瑞戈非尼片劑中，片忍中各組分的作用如下：
[0021] 瑞戈非尼:為藥物活性成分。
[0022] 微晶纖維素:為填充劑，性質(zhì)穩(wěn)定，可用于濕法制粒也可用于直接壓片;選擇微晶 纖維素 KllOl作為填充劑，在保證可壓性的同時(shí)對(duì)片劑崩解有協(xié)同作用。
[0023] 交聯(lián)簇甲基纖維素鋼:為崩解劑，可迅速表現(xiàn)出高的毛細(xì)管活性和優(yōu)異的水化能 力，被稱為超級(jí)崩解劑，其作為輔料影響藥物的崩解時(shí)間和溶出度。
[0024] 聚維酬:為水溶型固體分散體載體和粘合劑，其熱穩(wěn)定性好，能溶于多種有機(jī)溶劑 中，因烙點(diǎn)高，故多用溶劑法制備固體分散體；由于氨鍵作用或絡(luò)合作用，PVP的粘度增大而 抑制藥物晶核的形成及成長(zhǎng)，使藥物成無(wú)定形態(tài)，提高藥物溶解度，進(jìn)而提高難溶性藥物的 溶出度和生物利用度。在藥物與PVP的共沉淀物中，藥物分子與PVP形成氨鍵的能力與PVP的 分子量的大小有關(guān)，分子量越小越易形成氨鍵，形成的共沉淀物的溶出速率越高。因此，優(yōu) 選聚維酬為聚維酬K25;通過(guò)調(diào)整其用量，提高藥物的溶出度。
[0025] 二氧化娃:為助流劑，二氧化娃是一種高純度、流動(dòng)性好的白色粉末，在片劑制備 過(guò)程中是很好的流動(dòng)促進(jìn)劑，可W改善顆粒流動(dòng)性。
[0026] 硬脂酸儀:為潤(rùn)滑劑，性質(zhì)穩(wěn)定。
[0027] 本發(fā)明的瑞戈非尼片劑，瑞戈非尼為藥物活性成分，W微晶纖維素為填充劑、交聯(lián) 簇甲基纖維素鋼為崩解劑、聚維酬為固體分散體載體和粘合劑、二氧化娃為助流劑、硬脂酸 儀為潤(rùn)滑劑，通過(guò)合理調(diào)整各組分的用量得到瑞戈非尼片劑;該片劑具有性質(zhì)穩(wěn)定、溶出度 高、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤等。
[0028] -種上述的瑞戈非尼片劑的制備方法，包括下列步驟：
[0029] 1)取40重量份的瑞戈非尼和160重量份的聚維酬，溶于丙酬與乙醇的質(zhì)量比為1:1 的混合溶劑中，得溶液；
[0030] 2)將100重量份的微晶纖維素和100重量份的交聯(lián)簇甲基纖維素鋼混合后置于流 化床中，采用步驟1)所得溶液進(jìn)行噴霧造粒，干燥得藥物顆粒；
[0031] 3)將步驟2)所得藥物顆粒與60重量份的交聯(lián)簇甲基纖維素鋼和3重量份的二氧化 娃混合后，再加入4重量份的硬脂酸儀，混合均勻后，壓片即得片忍。
[0032] 所述混合溶劑的用量為:瑞戈非尼與混合溶劑的質(zhì)量比為1:15~20。
[0033] 上述制備方法中，微晶纖維素與交聯(lián)簇甲基纖維素鋼采用=維混合機(jī)進(jìn)行混合， 混合頻率為30化，混合時(shí)間為10~15min;藥物顆粒與交聯(lián)簇甲基纖維素鋼、二氧化娃采用 =維混合機(jī)進(jìn)行混合，混合頻率為30化，混合時(shí)間為10~15min;再加入硬脂酸儀后，混合頻 率為30化，混合時(shí)間為5~15min。
[0034] 步驟2)中，所述噴霧造粒的霧化壓力為1.0~2.化g/cm2，進(jìn)風(fēng)溫度為45~55°C。霧 化壓力的大小會(huì)影響噴霧造粒時(shí)顆粒粒度分布，霧化壓力大，顆粒易被吹散，顆粒細(xì);霧化 壓力小，霧滴大，易導(dǎo)致制備的顆粒的粒度偏大。進(jìn)風(fēng)溫度的高低會(huì)影響噴霧液滴干燥的快 慢，進(jìn)風(fēng)溫度高，易導(dǎo)致噴霧干燥，使制備的顆粒的粒度小;進(jìn)風(fēng)溫度低，物料干燥慢，易導(dǎo) 致顆粒粘連，使制備的顆粒的粒度大。噴霧造粒時(shí)，霧化壓力為1.0~2.化g/cm 2,進(jìn)風(fēng)溫度 為45~55°C，制備的顆粒的休止角均小于40度，能夠滿足壓片時(shí)對(duì)顆粒流動(dòng)性的要求。
[0035] 步驟2)中，所述噴霧造粒的進(jìn)液速度為30~40rpm。噴霧造粒時(shí)進(jìn)液速度的快慢會(huì) 影響制備的顆粒的大小。當(dāng)進(jìn)液速度為30~40rpm，制備的顆粒的粒度分布能夠滿足壓片的 要求。
[0036] 步驟2)中，所述干燥的溫度為60°C，干燥的時(shí)間為60~120min。干燥后，藥物顆粒 的含水量不超過(guò)4.0%。進(jìn)液速度越快，顆粒干燥的時(shí)間越長(zhǎng)，顆粒干燥時(shí)間在60~120min 范圍內(nèi)，顆粒水分均符合要求，
[0037] 步驟3)中，加入硬脂酸儀后，混合的時(shí)間為10~15min。
[0038] 步驟3)中，所得片忍的硬度為80~120N。
[0039] 上述的制備方法中，所用的混合溶劑中，乙醇后續(xù)干燥過(guò)程中除去，在所得片忍中 沒(méi)有出現(xiàn);丙酬在所得片忍中的殘留質(zhì)量百分比不超過(guò)0.5%。
[0040] 所述的瑞戈非尼片劑的制備方法，還包括:采用包衣混合液對(duì)所得片忍進(jìn)行包衣， 即得片劑;所述包衣混合液是由包衣材料、著色劑和水混合制成的。所述包衣混合液中，包 衣材料、著色劑與水的質(zhì)量比為12~14:0.08~0.093:87~103。
[0041] 所述包衣材料為胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑;所述著色劑為紅氧化鐵。
[0042] 包衣采用包衣機(jī)，控制參數(shù)為:進(jìn)風(fēng)溫度為50°C，片床溫度為35~40°C，包衣鍋轉(zhuǎn) 速為3~8巧m，霧化壓力為0.1~0.15MPa。包衣結(jié)束后繼續(xù)烘干15min，W控制包衣增重。
[0043] 所得瑞戈非尼片劑為粉紅色薄膜包衣片，規(guī)格W瑞戈非尼無(wú)水物計(jì)為40mg/片;主 要用于治療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤。所得瑞戈非尼片劑包裝的密閉系統(tǒng)為瓶 蓋帶分子篩干燥劑的高密度聚乙締瓶。
[0044] 本發(fā)明的瑞戈非尼片劑的制備方法，是采用共沉淀的方法制備藥物的固體分散 體，明顯提高其溶出度；主要步驟是將瑞戈非尼和聚維酬溶于丙酬與乙醇配成混合溶劑制 成溶液，采用流化床噴霧造粒的工藝制得藥物顆粒，再將藥物顆粒與外加輔劑混合均勻壓 片，將藥物制成固體分散體;所得片劑具有性質(zhì)穩(wěn)定、溶出度高、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn);該制 備方法工藝簡(jiǎn)單，操作方便，生產(chǎn)成本低，重現(xiàn)性好，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0045] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0046]
【具體實(shí)施方式】中，所用的胃溶型薄膜包