一種瑞戈菲尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種瑞戈菲尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞戈非尼（regorafenib)，化學(xué)名為4- [4- ({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基 甲酰}氨基）-3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具有式1所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)。是德 國BayerHealthcare公司研發(fā)的新型多激酶抑制劑類抗癌藥，可抑制促進癌細胞生長的 IT，F(xiàn)GFR1等酶，進而起到抑制腫瘤血管生成和腫瘤細胞增殖的作用，是第一個用于治療轉(zhuǎn) 移性結(jié)腸直腸癌的口服小分子多激酶抑制劑，主要用于治療轉(zhuǎn)移性的晚期直腸癌。其結(jié)構(gòu) 與已上市的另一激酶祀向抑制劑索拉非尼（sorafenib)類似，但其抑制活性與抑制范圍都 比后者要強。
[0004] 瑞戈菲尼基本結(jié)構(gòu)是一種不對稱雙芳基脲，文獻報道的瑞戈菲尼（1)的合成工藝 路線主要為：
[0005] 1、CN201510098300文獻中描述以2-吡啶甲酸為原料，經(jīng)過氯化、酰胺化得到 4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽，與4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯一鍋法 制得瑞戈菲尼。
[0007] 采用一鍋法制備瑞戈菲尼雖然操作簡便，反應(yīng)條件溫和，但是該反應(yīng)因為沒有控 制加料數(shù)量及加料順序，容易產(chǎn)生4-氯-2-吡啶甲酰胺與4-氨基-3-氟苯酚的取代副產(chǎn) 物，副產(chǎn)物和主產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相似，不易除去，給后續(xù)的處理增加難度；一鍋法不能控制反應(yīng)的 先后，無法掌控反應(yīng)進程；而且4-氯-3-三氟甲基苯異氰酸酯較難獲得，價格昂貴，性質(zhì)不 穩(wěn)定，導(dǎo)致產(chǎn)品純度低，成本高。
[0008] 2、2015年蘇鵬等報道的瑞戈菲尼改進工藝，是以2-哌啶甲酸為原料，經(jīng)氯化、 甲醇解、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺，與4-氨基-3-氟苯酚親核取代得到4-(4-氨 基-3-三氟甲基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，再與4-氯-3-三氟三甲基苯異氰酸酯縮合得 到瑞格菲尼。該工藝改進是通過使用N，N-二甲基甲酰胺、溴化鈉雙催化劑、使用氫氧化鈉 代替叔丁醇鉀，四氫呋喃代替N，N-二甲基甲酰胺，使反應(yīng)趨于平和。
[0010] 該法合成瑞戈菲尼總體收率47%，總體收率偏低。米用4_氣_3_二氣甲基苯異氛 酸酯較難購買，一般自己合成，合成需要用到光氣類毒性試劑，使生產(chǎn)成本增加，該輔料化 學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，后處理困難，所得產(chǎn)品純度低?？s合反應(yīng)過程需要惰性氣體保護。
[0011] 因此，盡管現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種方法能夠獲得瑞戈菲尼，但為適于工業(yè)化生產(chǎn)， 仍然需要研究開發(fā)其制備方法，以能夠簡單安全地操作，高收率低成本獲得高純度、符合要 求的產(chǎn)品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，提供一種成本低廉、收率純度高、不使用高毒 性試劑、適合工業(yè)化生產(chǎn)的瑞戈菲尼的制備方法，本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，以4-氯-3-三氟甲 基苯胺（化合物2)與成本低廉的氯甲酸丙烯酯（化合物3)在堿性條件下反應(yīng)生成活化酯 (4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4)，在N-甲基四氫吡咯或者三烷基鋁的 催化下，與化合物9發(fā)生取代反應(yīng)高產(chǎn)率的得到瑞戈菲尼。
[0013] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0014] -種瑞戈菲尼的制備方法，其特征在于其包括如下步驟：
[0015] (a) 4-氯-3-三氟甲基苯胺（化合物2)與氯甲酸丙烯酯（化合物3)在堿性條件 下反應(yīng)生成（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4);
[0016]
[0017] (b) 4-(4-氨基-3-三氟甲基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（化合物9)與（4-氯-3-三 氟甲基苯胺）_甲酸丙烯酯（化合物4)在催化劑和堿的作用下反應(yīng)生成瑞戈菲尼（化合物 1)〇
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，步驟（a)中，所述堿為N，N-二異丙基乙胺、氫氧化 鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或氫氧化鈉，所述堿與4-氯-3-三氟甲基苯胺（化合物2)的摩爾比為 1-3. 5 :1〇
[0020] 優(yōu)選的，步驟（a)中，所用反應(yīng)溶劑為甲苯、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷。所述 4-氯-3-三氟甲基苯胺（化合物2)與氯甲酸丙烯酯（化合物3)摩爾比為1:1.0~3.0， 更優(yōu)選為1 :1. 5~2. 5。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，步驟（b)中，反應(yīng)溶劑為乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、四 氫咲喃、DMS0、1，4-二氧六環(huán)或二氯甲燒，反應(yīng)溫度為30~120°C，反應(yīng)時間為0. 5~24h。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，步驟（b)中，所述催化劑為N-甲基四氫吡咯或三烷基 錯。
[0023] 更近一步的，所述（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4)、4-(4-氨 基-3-三氟甲基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（化合物9)與催化劑N-甲基四氫吡咯的摩爾 比為1 :1. 0~3. 0 :0. 1~1. 0 ;所述（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4)、 4-(4-氨基-3-三氟甲基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（化合物9)與催化劑三烷基鋁的摩爾 比為1 :1. 0~3. 0 :2. 0~3. 0,所述三烷基鋁為三甲基鋁或三乙基鋁。
[0024] 另一方面，本發(fā)明提供了 4-(4-氨基-3-三氟甲基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（化 合物9)的制備方法，其特征在于包括如下步驟：
[0025] 1)采用2-吡啶甲酸（化合物5)為原料，在催化劑下氯化得到4-氯-2-吡啶甲酰 氯（化合物6)，反應(yīng)溶劑為氯苯、甲苯、二氯亞砜；所述催化劑為溴化氫、溴化鈉、氫溴酸、二 溴亞砜、DMF;
[0026] 2) 4-氯-2-吡啶甲酰氯（化合物6)酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽（化 合物7);
[0027] 3) 4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽（化合物7)與3-氟-4-氨基苯酚（化合物8)在 堿性條件下反應(yīng)生成4-(4-氨基-3-三氟甲基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（化合物9)，反 應(yīng)所用堿為叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鉀或氫氧化鈉，所述堿與3-氟-4-氨基苯酚 (化合物8)的摩爾比為1. 0~3. 0 :1。
[0029] 更進一步的，步驟（3)中，4-氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽（化合物7)和3-氟-4-氨 基苯酚（化合物8)摩爾比為：1 :1. 0~3. 0。
[0030] 相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果是：
[0031] 1、本發(fā)明的創(chuàng)新采用成本低廉的4-氯-3-三氟甲基苯胺（化合物2)與氯甲酸丙 烯酯（化合物3)反應(yīng)生成活化酯（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4)，其 在N-甲基四氫吡咯或者三烷基鋁的催化下與中間體4-(4-氨基-3-三氟甲基）-N-甲基吡 啶-2-甲酰胺（化合物9)發(fā)生取代反應(yīng)得到高產(chǎn)率的瑞戈菲尼，且反應(yīng)經(jīng)過簡單后處理后 就可得到較好的純度。該方法操作簡單、反應(yīng)步驟少、周期短、能耗低、收率好、純度高、工藝 安全，不使用高毒性試劑，所得產(chǎn)品無潛在的安全性問題，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0032] 2、本發(fā)明氯代反應(yīng)過程中采用溴化鈉代替氣體溴化氫，該法操作方便，適合大生 產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0033] 以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳述。需要說明的是，本發(fā)明中得原料均可通 過市場購買得到或者通過現(xiàn)有技術(shù)和常規(guī)的方法制備得到。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解為， 本發(fā)明方法是一種非常適用于工業(yè)化的生產(chǎn)工藝，也適合于瑞戈菲尼衍生物的制備。
[0034] 實施例1 : (4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4)的合成
[0035] 將氫氧化鈉水溶液（400mL，2· 5M)滴加入4-氯-3-三氟甲基苯胺（化合物2) (78. 2g，400mmol)的400ml乙酸乙酯溶液中，控制溫度在5°C以下，并在0°C~5°C攪拌 30min;滴加氯甲酸丙烯酯（化合物3) (59. 5ml，560mmol)，控制滴加過程溫度在5°C以下； 反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-3小時，分液，水相用乙酸乙酯萃?。?X800mL)，合并有機相， 用水洗滌（3X1000mL)，無水Na2S04干燥，過濾，濾液濃縮至粗品，加入乙酸乙酯：正庚燒 (1:2)重結(jié)晶，抽濾，干燥得（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4)101. 0g，收 率 90. 3 %，純度 99. 3 %(HPLC法）。
[0036] 實施例2 : (4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4)的合成
[0037] 將氫氧化鈉水溶液（100mL，3. 5M)滴加入4-氯-3-三氟甲基苯胺（化合物2) (19. 6g，100mmol)的100ml乙酸乙酯溶液中，控制溫度在5°C以下，并在0°C~5°C攪拌 30min;滴加氯甲酸丙烯酯（化合物3) (32ml，300mmol)，控制滴加過程溫度在5°C以下；反 應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-3小時，分液，水相用乙酸乙酯萃?。?X200mL)，合并有機相，用 水洗滌（3X500mL)，無水Na2S04干燥，過濾，濾液濃縮至粗品，加入乙酸乙酯：正庚烷（1:2) 重結(jié)晶，抽濾，干燥得（4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4)25. 5g，收率 91. 3 %，純度 99. 2 %(HPLC法）。
[0038] 實施例3 : (4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4)的合成
[0039] 將乙醇鈉（6. 85g，lOOmmol)和4-氯-3-三氟甲基苯胺（化合物2) (19. 6g， lOOmmol)加入100ml乙醇溶液中，控制溫度在5°C以下，并在0°C~5°C攪拌30min;滴加氯 甲酸丙烯酯（化合物3) (11ml，lOOmmol)，控制滴加過程溫度在5°C以下；反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌1-3小時，濃縮，用乙酸乙酯提?。?X200mL)，合并有機相，用水洗滌（3X500mL)，無 水Na2S04干燥，過濾，濾液濃縮至粗品，加入乙酸乙酯：正庚烷（1:2)重結(jié)晶，抽濾，干燥得 (4-氯-3-三氟甲基苯胺）-甲酸丙烯酯（化合物4) 25. 7g，收率92. 0 %，純度99. 4 %(HPLC 法）。
[0040] 實施例4 :4_氯-2-吡啶甲酰胺鹽酸鹽（化合物7)的合成
[0041 ] 反應(yīng)瓶中加入溴化鈉4. 12g(40mmol)，氯化亞砜40ml和N,N-二甲基甲酰胺 8. 0ml，升溫40-50°C攪拌10min，控溫滴加2-吡啶甲酸化合物5共12. 3g(100mmol)的 N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢，升溫80-90°C反應(yīng)，監(jiān)控反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾除去氯 化亞砜，蒸餾后的殘液加入甲苯繼續(xù)減壓蒸餾除去氯化亞砜，所得殘液加入甲醇20ml，室溫 攪拌反應(yīng)1小時，加入乙酸乙酯l〇〇ml析晶，0-5°C養(yǎng)晶2小時，過濾，洗滌的產(chǎn)品4-氯吡 啶-2