一種瑞戈非尼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及一種瑞戈非尼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞戈非尼（Regorafenib)，化學(xué)名是4- [4- ({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基 甲酰}氨基）_3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式是C21H17C1F4N404，是一種口服 多激酶抑制劑，通過抑制多種蛋白質(zhì)激酶，靶向作用于腫瘤生成、腫瘤血管發(fā)生和腫瘤微環(huán) 境信號傳導(dǎo)的維持。由拜耳醫(yī)藥保健公司開發(fā)，一項關(guān)鍵III期試驗中已經(jīng)證明瑞戈非尼 顯著性改善既往治療后疾病發(fā)生進展的胃腸道間質(zhì)瘤患者（GIST)的無進展生存期。2013 年2月25日美國食品與藥品管理局（FDA)批準(zhǔn)瑞戈非尼片劑用于治療先前接受過伊馬替 尼和舒尼替尼治療的局部晚期，不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)患者。
[0003]
[0004]目前國際公開的瑞戈非尼合成工藝較少，主要合成工藝有：（1)專利W〇2〇ll/l2826l，（2)專利TO〇5/0〇9%l，（3)專利W〇2〇〇8/89388，（4)專利US2〇〇6/58358， (5)專利W02008/58644等。其中后四篇合成方法基本一致，均由拜耳健康護理有限責(zé)任公 司發(fā)明的專利。
[0005] (1)2011年，原研產(chǎn)家拜耳制藥股份公司公布的世界專利W02011/128261提供了 制備瑞戈非尼的合成方法，如下：
[0006]
[0007] 該路線以4-氨基-3-氟苯酚為起始原料先經(jīng)4-甲基-2-戊酮取代后再用1-甲 基-2-吡咯烷酮取代得到二取代物后再與4-氯-N-甲基吡咯-2-羧酸酰胺反應(yīng)得到中間體 4_ (4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，中間體4- (4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲 基吡啶-2-羧酰胺再與原料異氰酸（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酯進行氨基取代得到目標(biāo) 產(chǎn)物。該方法雖然路線短，但其中用到的原料異氰酸（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酯難以 得到，總路線成本高，總產(chǎn)率低，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] (2)專利TO05/009961，TO2008/89388，US2006/58358，W02008/58644,則均是由拜 耳健康護理有限責(zé)任公司發(fā)明，合成路線如下。
[0009]
[0010] 該路線和上述路線基本一樣，不同之處在于該路線中未對以4-氨基-3-氟苯酚進 行氨基保護直接和4-氯-N-甲基吡咯-2-羧酸酰胺反應(yīng)得到中間體4- (4-氨基-3-氟苯 氧基）-N-甲基吡啶-2-羧酰胺，中間體4- (4-氨基-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-羧酰 胺再與原料異氰酸（4-氯-3-三氟甲基-苯基）酯進行氨基取代得到目標(biāo)產(chǎn)物。次路線由 于氨基未保護，副反應(yīng)多，且同上述路線，由于用到原料異氰酸（4-氯-3-三氟甲基-苯基） 酯難以得到，總產(chǎn)率低，成本高，難以純化。
[0011] 綜上所述，目前制備瑞戈非尼的方法較少，現(xiàn)有的路線存在如下缺陷：原輔材料昂 貴，總收率低，僅為23%左右，成本高，難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于通過克服上述方法中的不足提供一種新的瑞戈非尼的合成方 法。其原料易得，總收率高、避免使用不易得到或難以合成的原料、雜質(zhì)含量低、產(chǎn)品純度 高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0014] -種瑞戈非尼的制備方法，該制備方法的反應(yīng)路線如下：
[0015]
[0016] 其中，R選自Trt、Boc、Dmb和Pmb中的任意一種。
[0017] 所述的瑞戈非尼的制備方法包括如下步驟：
[0018] 第一步，4-氨基-3-氟苯酚在三乙胺存在的條件下與氨基保護基發(fā)生氨基保護反 應(yīng)，得到化合物IV;
[0019] 第二步，化合物IV在堿性試劑存在的條件下與化合物II先發(fā)生成醚反應(yīng)，成醚反 應(yīng)后脫氨基保護基，得到化合物III;
[0020] 第三步，化合物III在三乙胺存在的條件下與化合物I發(fā)生取代反應(yīng)，得到化合物 V。
[0021] 第一步制備化合物IV反應(yīng)中：在一些技術(shù)方案中，氨基保護基為二碳酸二叔丁酯， 三苯基氯甲烷，對甲氧基芐基和2, 4-二甲氧基芐基中的任意一種；反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。 在一些優(yōu)選的技術(shù)方案中，4-氨基-3-氟苯酚：三乙胺：氨基保護基的摩爾比為1 :1 :1~ 1 :4 :3。在一些最最優(yōu)選的技術(shù)方案中4-氨基-3-氟苯酚：三乙胺：氨基保護基的摩爾比 為 1 :2 :1. 5〇
[0022] 第二步制備化合物III反應(yīng)中，首先合成化合物II，化合物II是通過如下反應(yīng)路線 制備得到：
[0023]
[0024] 在制備化合物II的反應(yīng)過程中，反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、四氫呋 喃、甲醇和乙醇中的一種或幾種。在一些技術(shù)方案中，酰胺化反應(yīng)時間為l-12h，4_氯吡 啶-2-甲酸甲酯：甲胺的摩爾比為1 :1. 5~1 :10,優(yōu)選1 :2~3。
[0025] 其次，制備化合物III。一種制備化合物III的具體過程為：以DMA為溶劑，化合物IV 與堿性試劑反應(yīng)生成鹽，之后將該鹽與化合物II經(jīng)Williamson合成法成醚后脫保護得到 化合物III。在一些技術(shù)方案中，堿性試劑選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀和叔丁醇鈉中的一 種或幾種。在一些優(yōu)選的技術(shù)方案中，Williamson合成法成醚反應(yīng)的溫度為60~120°C。
[0026] 第三步制備化合物V的反應(yīng)中：首先合成化合物I，化合物I是通過如下反應(yīng)路 線制備得到：
[0027]
[0028]其中，X為H或N02。
[0029] 制備化合物I的具體過程為：首先將化合物VI和2-氯-5-氨基三氟甲苯溶于溶劑 中，之后在攪拌的條件下加入吡啶并攪拌混合均勻，得到混合液；最后向該混合液中依次分 批加入水合肼和N，N-二異丙基乙胺，加入完畢后攪拌均勻，分離即得化合物I。在制備化 合物I的過程中，反應(yīng)溶劑為THF，二氯甲烷，氯仿和四氯化碳中的一種或幾種，優(yōu)選反應(yīng)溶 劑為二氯甲烷。在一些優(yōu)選的技術(shù)方案中，2-氯-5-氨基三氟甲苯：化合物VI:水合肼：N， N_二異丙基乙胺的摩爾比為1~2:1~2:1~2:1.5~2,優(yōu)選化合物VI:水合肼：N，N-二 異丙基乙胺的摩爾比為1~2 :1~1. 2 :1. 5 :1. 5~2。
[0030] 制備化合物V的反應(yīng)過程中：取代反應(yīng)所用的溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、氯 仿、四氫呋喃、甲醇和乙醇中的一種或幾種。在一些技術(shù)方案中，化合物I:化合物III:三乙 胺的摩爾當(dāng)量比為1 :1 :1~1 :1 :5。
[0031] 本發(fā)明的有益效果：
[0032] 本發(fā)明所提供的新的瑞戈非尼的合成方法，該方法工藝簡單，原料易得，無污染； 反應(yīng)條件溫和，易于控制，總收率高；反應(yīng)副產(chǎn)物少，產(chǎn)品可通過一次重結(jié)晶得到高純度產(chǎn) 品；反應(yīng)耗時短，經(jīng)濟效益大。
【具體實施方式】
[0033] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍不限于此：
[0034] 實施例1
[0035] 第一步，化合物IV的制備：在2L反應(yīng)瓶中加入127.Ig4_氨基-3-氟苯酚和1L二 氯甲烷，攪拌下加入202. 4g三乙胺并滴加327. 8g二碳酸二叔丁基酯，滴畢，室溫反應(yīng)5h后 扎(：檢測，原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，體系用5%的碳酸氫鈉3乂50〇1^洗后再用3乂50〇1^水 洗，有機層干燥后過濾，蒸除溶劑，得到200. 2g白色固體，產(chǎn)率：88. 1%，HPLC:98. 7%。
[0036]第二步，首先制備化合物II，具體步驟如下：
[0037] 往3L反應(yīng)瓶中加入4-氯吡啶-2-甲酸甲酯171. 6g和200mL甲醇和500mL四氫呋 喃溶液，體系降溫至〇°C，待溫度穩(wěn)定后滴加含85. 8g甲胺的四氫呋喃溶液1030mL，滴加過 程中保持體系溫度維持在5°C以下，滴畢，室溫下攪拌5h左右，HPLC跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后減壓 旋出溶劑得到棕色固體粗品，往粗品中加入1700mL乙酸乙酯并用飽和食鹽水3X1000mL洗， 有機層用無水硫酸鎂干燥后過濾，減壓蒸除溶劑得到150.lg淡黃色固體，產(chǎn)率：88.0%， HPLC:98. 6%〇
[0038] LCMS:171[M+1]+；:HNMR(DMS〇-d6) : 8 2. 80 (d, 3H), 7. 68 (dd,J1 = 5. 4Hz,J2 = 2. 4Hz, 1H), 7. 97 (d,J= 2. 4Hz, 1H), 8. 56 (d, 1H),