一種高純?nèi)鸶攴悄岬闹苽浞椒?br>【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及通常被稱為瑞戈非尼（Regorafenib)，即 N-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-N' -2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲?；?4-吡啶氧基）苯 基）脈的尚純品的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞戈非尼（Regorafenib)的中文名為：N-(4_氯-3-(三氟甲基）苯 基）-Ν' -2-氟-(4-(2-(N-甲基氨甲?；?4-吡啶氧基）苯基）脲，英文名為：
[0003] I- (4-chlor〇-3- (trif luoromethyl) phenyl) -3- (2-f luor〇-4- (2- (methylcarbam oyl)pyridin-4-yloxy)phenyl)urea〇 商品名：Stivarga〇 結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] 瑞戈非尼（Regorafenib)是一種新型的多激酶抑制劑，能夠阻斷促進(jìn)腫瘤生長的 多種酶，由Bayer(拜耳）公司發(fā)現(xiàn)并開發(fā)。2012年9月，美國FDA批準(zhǔn)其用于治療轉(zhuǎn)移性 結(jié)直腸癌。2013年2月其新適應(yīng)癥（晚期胃腸道間質(zhì)瘤）通過FDA優(yōu)先審評程序獲批。該 藥物因用于治療罕有疾病而同時獲得孤兒藥資格。
[0006] 瑞戈非尼（Regorafenib)的合成方法報道較少，并且報道的合成方法都因其局限 性限制了其在工業(yè)上的應(yīng)用。
[0007] 專利W02005009961公開了瑞戈非尼及其鹽的實例合成，如合成方法一。
[0009] 合成方法一
[0010] 該路線有如下缺點：（1)第一步反應(yīng)需要高溫100°C反應(yīng)16小時以上，反應(yīng)周期 長；（2)第二步反應(yīng)需要室溫72小時以上，反應(yīng)周期長；（3)第一步反應(yīng)中有不可避免的雜 質(zhì)A、雜質(zhì)B-I、雜質(zhì)C-I、雜質(zhì)3-1和雜質(zhì)D-I (都有5~20% )生成，進(jìn)而導(dǎo)致最終產(chǎn)物里 的雜質(zhì)（雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C和雜質(zhì)D)難以除去，得不到高純度的瑞戈非尼成品。
[0012] 專利W02008043446中雖然公開了瑞戈非尼的制備方法，但是所述方法存在以下 缺點：（1)除雜質(zhì)效果差，所得產(chǎn)物純度低（實施例1. 1) ; (2)析晶條件苛刻（-20Γ蒸發(fā) 溶劑，結(jié)晶），不利于工業(yè)化（實施例1. 2) ; (3)析晶周期長（1~2周，實施例1. 3、實施例 1. 4)，進(jìn)而限制了瑞戈非尼的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 合成方法二
[0015] 專利W02011128261中的工作實施例公開了合成瑞戈非尼的優(yōu)化方法（合成方法 三），該方法存在如下缺點：（1)保護(hù)、脫保護(hù)，步驟多、操作繁瑣；(2)階段1的反應(yīng)液顏色 非常深，呈深黑色，后處理萃取、分層操作非常困難；（3)階段1的反應(yīng)中，雜質(zhì)A、雜質(zhì)B-1、 雜質(zhì)C-I也不可避免地生成（在5%以上）；(4)階段3,瑞戈非尼粗品需要先成鹽、再游離 才能得到瑞戈非尼成品；（5)析晶過程需要晶種誘導(dǎo)。
[0016]
[0017] 合成方法三
[0018] 參考文獻(xiàn)《精細(xì)化工中間體》，2012，42 (6)，31-34頁中表述了 一種制備瑞戈非尼的 優(yōu)化工藝，如合成路線四。該方法存在以下缺點：（1)步驟1的反應(yīng)液純度低（~50 %以 下），雜質(zhì)多，導(dǎo)致最終瑞戈非尼成品里的雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C和雜質(zhì)D超標(biāo)；（2)中間體 3需要柱層析純化才能除去雜質(zhì)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0020] 合成方法四
[0021] 因此，開發(fā)一種步驟少、工藝簡便、生產(chǎn)周期短、便于工業(yè)化生產(chǎn)的制備高純度的 瑞戈非尼的合成方法十分必要，而且還具有很大的商業(yè)價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于設(shè)計一條新穎的、原料易得、步驟少、便于工業(yè)化 生產(chǎn)的通用的制備高純度N- (4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-Ν' -2-氟-(4- (2- (N-甲基氨甲 ?；?4-吡啶氧基）苯基）脲（化合物I)的方法。
[0023] 本發(fā)明所述高純度瑞戈非尼是指純度不低于99. 5%，任意單一雜質(zhì)不高于 0. 10%，總雜質(zhì)不超過0. 5 %的瑞戈非尼。
[0024]
[0025] 本發(fā)明所述瑞戈非尼的制備方法包括以下步驟：
[0029] 化合物1在相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC)、堿1的作用下于第一有機(jī)溶劑中，于40~120°C， 優(yōu)選為50°C至100°C的溫度下，與化合物2結(jié)構(gòu)中的酚羥基發(fā)生醚化反應(yīng)，合成化合物3。
[0030] 步驟 2)，
[0031 ] 化合物3于第二有機(jī)溶劑中與化合物4混合，于-20°C~150°C，優(yōu)選為(TC至80°C 的溫度下，反應(yīng)制得瑞戈非尼。
[0033] 其中，
[0034] X為離去基團(tuán)，選自鹵素（例如氟、氯、溴或碘），優(yōu)選為氯或溴。
[0035] 所述相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC)為具有如下結(jié)構(gòu)的化合物：
[0036] R1R2R3R4N +X4
[0037] 其中，&、R2、RjPR4各自獨立地為C1-C18烷基或C6-C18芳基，父 4為鹵素（例如 氟、氯或溴）、硫酸氫根或羥基。
[0038] 優(yōu)選地，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨。
[0039] 基于起始原料化合物1的用量，所述相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC)的用量為0. 05~I. 0摩 爾當(dāng)量。優(yōu)選的是〇. 1~〇. 5摩爾當(dāng)量。
[0040] 所述堿1的結(jié)構(gòu)是R-g ^其中，M為堿金屬離子，優(yōu)選鉀或鈉離子；R為C數(shù)為1~ 4的烷烴或H原子，優(yōu)選甲基、乙基、叔丁基；
[0041] 優(yōu)選地，所述堿1為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或其組合； 更優(yōu)選為氫氧化鉀、叔丁醇鉀。
[0042] 所述第一有機(jī)溶劑優(yōu)選自乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸異丙酯、甲苯中的一種或幾種 組合；更優(yōu)選為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃中的一種或其組合。
[0043] 所述第二有機(jī)溶劑優(yōu)選自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2-甲基四 氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種或幾種組合；優(yōu)選地，所述第二有機(jī)溶劑為二氯甲 烷、甲苯或其組合。
[0044] 具體地，
[0045] 本發(fā)明所述瑞戈非尼的制備方法步驟1)，特征在于其包括下列階段：
[0046] (a)將化合物1和相轉(zhuǎn)移催化劑分散于第一有機(jī)溶劑形成第一有機(jī)混合物；
[0047] (b)將堿1、化合物2加入上述所得混合物；
[0048] (C)于反應(yīng)溫度下進(jìn)行反應(yīng)；
[0049] (d)反應(yīng)結(jié)束后，將化合物3從反應(yīng)液中分離；
[0050] 其中，
[0051] 所述反應(yīng)溫度為40~120°C，優(yōu)選為50°C至100°C。
[0052] 所述階段（d)中化合物3的分離是通過以下幾種分離方式實現(xiàn)的：
[0053] 分離方式（一），其特征在于包括以下操作：
[0054] (1)將反應(yīng)液與水混合、淬滅反應(yīng)；
[0055] (2)用第一有機(jī)溶劑萃取反應(yīng)液得第四有機(jī)溶液，濃縮第四有機(jī)溶液得殘余物；
[0056] (3)向所得殘余物中加入反溶劑，得混懸液；
[0057] (4)將固體從混懸液中分離。
[0058] 其中，所述第四有機(jī)溶劑優(yōu)選自乙酸乙酯、四氫呋喃、乙酸異丙酯、甲苯中的一種 或幾種組合；更優(yōu)選為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃中的一種或其組合。
[0059] 所述反溶劑選自水、醚類。醚類溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚等中的一種 或其組合。優(yōu)選地，反溶劑為水。
[0060] 分離方式（二），其特征在于包括以下操作：
[0061] (1)將反應(yīng)液濃縮得殘余物；
[0062] (2)向所得殘余物中加入反溶劑，得混懸液；
[0063] (3)將固體從混懸液中分離。
[0064] 所述反溶劑選自水、醚類。醚類溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚等中的一種 或其組合。優(yōu)選地，反溶劑為水。
[0065] 本發(fā)明所述瑞戈非尼的制備方法步驟2)，特征在于其包括下列階段：
[0066] (e)將化合物3分散于第二有機(jī)溶劑，得第二有機(jī)分散液；
[0067] (f)將化合物4分散于第三有機(jī)溶劑，得第三有機(jī)溶液；
[0068] (g)于反應(yīng)溫度下，將化合物4或其第三有機(jī)分散液與所得第二有機(jī)分