H3), 2. 12 (s, 3Η, -CH3). MS(FAB) : (Μ++1 = 387).
[0184] 實(shí)施例22·Ν-((4,6_二甲基-2-氧代-1，2，_二氫吡啶-3-基）甲基）-2_異丙 基-6- (6- (4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0185]
[0186] 利用6-(4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡 啶-3-硼酸，異丁酸代替甲酸，參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行，得到目標(biāo)化合物為固體。 1HN MR (DMS0-d6, 300MHz) : δ 12. 87 (s，1H，NH)，11. 54 (s，1H，NH)，10. 38 (s，1H，NH)，8. 49 (s ,1Η, ArH), 8. 00 (s, 1H, ArH), 7. 96-7. 94 (d, 1H, ArH), 7. 76 (s, 1H, ArH), 7. 07-7. 05 (d, I H，ArH)，5· 87 (s，1H，-CH = )，4· 46-4. 45 (d，2H，-CH2-)，3· 19 (s，4H，2-CH2_)，2· 51 (s，4H，2-CH 2_)，2. 29 (s，3H，-CH3)，2. 11 (s，3H，-CH3)，I. 38-1. 37 (d，6H，2-CH3)，I. 29-1. 28 (d，6H，2-CH3) · MS(FAB) : (M++1 = 542).
[0187] 實(shí)施例23. N_((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2，_二氫吡啶-3-基）甲基）-2-異丙 基-6-(4-嗎啉甲基苯基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0188]
[0189] 利用4-嗎啉甲基苯基硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-硼酸，異丁酸代 替甲酸，參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行，得到目標(biāo)化合物為固體。 1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) : δ 12 ,74(s, 1H, NH), 11.55(s, 1H, NH), 10. 21 (s, 1H, NH), 8. 08 (s, 1H, ArH), 7. 80 (s, 1H, ArH), 7. 68 -7. 65 (d, 2H, ArH), 7. 44-7. 42 (d, 2H, ArH), 5. 87 (s, 1H, -CH = ), 4. 47-4. 46 (d, 2H, -CH2-), 3. 61 (s, 4H, 2-CH2-), 2. 51 (s, 4H, 2-CH2-), 2. 40 (s, 1H, -CH-), 2. 29 (s, 3H, -CH3), 2. 11 (s, 3H, -CH3 )，I. 37-1. 37 (d, 6H, 2-CH3) · MS (FAB) : (M++l = 514) ·
[0190] 實(shí)施例24. N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-環(huán)丙 基-6- (6- (4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0191]
[0192] 利用6- (4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-硼酸代替6- (4-甲基哌嗪-1-基） 吡啶-3-硼酸，環(huán)丙基甲酸代替甲酸，參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行，得到目標(biāo)化合物為固 體。 1H MMR(DMS0-d6, 300MHz) : δ 12. 76(s，1H，NH), 11. 54(s，ΙΗ,ΝΗ), 10. 13(s，1H，NH)，8. 4 5 (s, 1Η, ArH), 7. 95 (s, 1Η, ArH), 7. 88-7. 85 (d, 1Η, ArH), 7. 70 (s, 1Η, ArH), 6. 95-6. 92 (d, 1 H，ArH)，5.86(s，lH，-CH = )，4.43-4.42(d，2H，-CH2-)，3.55(s，4H，2-CH2-)，2.63(s，4H，2-CH 2-)，2· 28 (m，1H，-CH-)，2· 22 (m，1H，-CH-)，2. 11 (s，3H，-CH3)，I. 06-1. 04 (d，6H，2-CH3) · MS(FAB) : (M++1 = 540).
[0193] 實(shí)施例25. N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2，_二氫吡啶-3-基）甲基）-2-叔丁 基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0194]
[0195] 利用6- (4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-硼酸代替6- (4-甲基哌嗪-1-基）吡 啶-3-硼酸，新戊酸代替甲酸，參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行，得到目標(biāo)化合物為固體。1HN MR (DMS0-d6, 300MHz) : δ 12. 72 (s，1H，NH)，11. 55 (s，1H，NH)，10. 26 (s，1H，NH)，8. 47 (s ,1Η, ArH), 7. 99 (s, 1H, ArH), 7. 91-7. 89 (d, 1H, ArH), 7. 73 (s, 1H, ArH), 7. 02-6. 99 (d, I H，ArH)，5· 86 (s，1H，-CH = )，4· 46-4. 45 (d，2H，-CH2-)，3· 69 (s，4H，2-CH2_)，2· 79 (s，4H ,2-CH2-), 2. 48 (s, 3H, -NCH3), 2. 29 (s, 3H, -CH3) ,2.11 (s, 3H, -CH3), I. 42 (s, 9H, 3-CH3). MS(FAB) : (M++l = 528).
[0196] 實(shí)施例26. N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-叔丁 基-6- (6- (4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0197]
[0198] 利用6-(4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡 啶-3-硼酸，新戊酸代替甲酸，參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行，得到目標(biāo)化合物為固體。 1HN MR (DMS0-d6, 300MHz) : δ 12. 70 (s，1H，NH)，11. 54 (s，1H，NH)，10. 26 (s，1H，NH)，8. 46 (s ,1Η, ArH), 7. 98 (s, 1H, ArH), 7. 90-7. 88 (d, 1H, ArH), 7. 73 (s, 1H, ArH), 6. 99-6. 97 (d, I H，ArH)，5· 86 (s，1H，-CH = )，4· 46-4. 45 (d，2H，-CH2-)，3· 62 (s，4H，2-CH2_)，2· 79 (s，4H，2-CH 2_)，2. 28 (s，3H，-CH3)，2. 27 (m，1H，-CH-)，2. 11 (s，3H，-CH3)，I. 42 (s，9H，3-CH3)，I. 12-1. 10 (m ,6H, 2-CH3). MS (FAB) : (M++l = 556).
[0199] 實(shí)施例27. N-((4, 6-二甲基-2-氧代_1，2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-環(huán)戊甲 基-6- (6- (4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0200]
[0201] 利用6- (4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-硼酸代替6- (4-甲基哌嗪-1-基） 吡啶-3-硼酸，環(huán)戊基乙酸代替甲酸，參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行，得到目標(biāo)化合物為固 體。4匪1?(0150-(1 6,3001!^):3 12.74(8，1!1，冊），11.52(8，1!1，順），10.03(8，1!1，冊）， 8. 50 (s, 1H, ArH), 8. 00 (s, 1H, ArH), 7. 96-7. 94 (d, ArH), 7. 77 (s, 1H, ArH), 7. 06-7. 04 (d ,ArH)，5. 87 (s, 1H, -CH = )，4. 45-4. 44 (d, 2H, -CH2-)，3. 61 (s, 4H, 2-CH2_)，2. 85-2. 84 (d ，2H，-CH2-)，2. 51 (s，4H，2-CH2_)，2. 28 (s，3H，-CH3)，2. 12 (s，3H，-CH3)，1. 76-1. 72 (m，2H ,-CH2-), I. 60-1. 58 (m, 4H, -CH2-), I. 52-1. 50 (m, 2H, -CH2-), I. 25-1. 24 (d, 6H, 2-CH3). MS(FAB) : (M++l = 582).
[0202] 實(shí)施例28. N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲 基-6-(4-三氟甲氧基苯基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0203]
[0204] 利用4-三氟甲氧基苯硼酸代替6- (4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-硼酸，乙酸代替 甲酸，參照實(shí)施例1的操作進(jìn)行，得到目標(biāo)化合物為固體。1H NMR(DMS0-d6, 300MHz) : δ 12. 8 I (s, 1H, NH), 11· 53 (s, 1H, NH), 9. 99 (s, 1H, NH), 8. 08 (s, 1H, ArH), 7. 85-7. 82 (m, 3H, ArH), 7. 48-7. 45 (d, 2H, ArH), 5. 87 (s, 1H, -CH = ), 4. 48-4. 46 (d, 2H, -CH2-), 2. 57 (s, 3H, -CH3), 2. 29 ( s, 3H, -CH3), 2. 12 (s, 3H, -CH3). MS (FAB) : (M++l = 471).
[0205] 實(shí)施例29. N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲 基-6-(聯(lián)苯-3-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0206]
[0207] 利用聯(lián)苯-3-硼酸代替6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-硼酸，乙酸代替甲酸，參 照實(shí)施例1的操作進(jìn)行，得到目標(biāo)化合物為固體。iHNMRQMSO-de，300MHz) : δ 12. 78(s，1H， NH)，11.53 (s，ΙΗ,ΝΗ)，10.01 (s，1Η，ΝΗ)，8· 15 (s，1H，ArH) ,7.93-7. 91 (d，2H，ArH) ,7.78-7. 7 6 (d, 2H, ArH), 7. 69-7. 58 (m, 3H, ArH), 7. 53-7. 48 (m, 2H, ArH), 7. 43-7. 40 (m, 1H, ArH), 5. 88 ( s, 1H, -CH = ), 4. 48-4. 47 (d, 2H, -CH2-), 2. 57 (s, 3H, -CH3), 2. 29 (s, 3H, -CH3), 2. 12 (s, 3H, -C H3). MS(FAB) : (M++l = 463).
[0208] 藥理活性
[0209] 體外活性評價(jià)：
[0210] MTT法測定腫瘤細(xì)胞存活率
[0211] 將對數(shù)生長期的細(xì)胞用胰酶消化后配制成濃度為0. 8~2X IO4細(xì)胞/ml的細(xì)胞 液，按1000個(gè)/孔接種于96孔板，每孔加100 μ 1。次日加入含不同濃度藥物及相應(yīng)溶劑對 照的新鮮培養(yǎng)基，每孔加100 μ I (DMS0終濃度〈0. 5 % )，每藥設(shè)5~7個(gè)劑量組，每組至少 設(shè)三個(gè)平行孔，于37°C繼續(xù)培養(yǎng)120hr后，棄上清，每孔加100 μ 1新鮮配制的含0. 5mg/ml MTT的無血清培養(yǎng)基，繼續(xù)培養(yǎng)4hr，棄培養(yǎng)上清，每孔加200 μ I DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用 微型振蕩器振蕩混勻，用ΜΚ3型酶標(biāo)儀在參考波長450nm，檢測波長570nm條件下測定光密 度值（OD)，以溶劑對照處理的腫瘤細(xì)胞為對照組，用下面公式計(jì)算藥物對腫瘤細(xì)胞的抑制 率，并按中效方程計(jì)算IC 5。：
[0212]
[0213]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I所示苯并咪唑衍生物及其可藥用鹽，式中：R1可選自氫、鹵素、C5-C10的芳基、C2-C10的雜芳基、取代的C5-C10芳基、取代 的C2-C10雜芳基； 取代基選自：鹵素、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙?；⑶杌?、硝基、氨基、甲 氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺?；⒓谆酋０被?、羧基、酯基、苯基、C1-C10的烷基、C3-C8 的環(huán)烷基、C2-C8的雜環(huán)烷基、取代的苯基、取代的C1-C10烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基、取代 的C2-C8雜環(huán)烷基，其中取代基選自：C1-C6的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、C2-C8的雜環(huán)烷基、取 代的C2-C8的雜環(huán)烷基，其中取代基選自：C1-C6的烷基、C3-C8的環(huán)烷基； R2可選自氫、鹵素、C1-C10的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、取代的C1-C10烷基、取代的C3-C8環(huán)烷基，取代基選自：鹵素、C1-C6的烷基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙?；?、氰 基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺?；?、甲磺酰氨基、羧基、酯基、C3-C6環(huán)烷 基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其特征在于， R1選自氫、氟、氯、溴、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、批唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、批 嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、 取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取 代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑 基、取代的苯并噻唑基、取代的苯并噁唑基； 取代基選自：氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙?；⑶杌?、硝基、氨 基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺