一種右蘭索拉唑晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及化學(xué)合成右蘭索拉唑晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蘭索拉唑（Lansoprazole)，化學(xué)名稱(chēng)為：2_ [[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧 基）-2-吡啶基]甲基]-亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑，分子式C16H14F3N302S，分子量369. 36。 由日本武田公司研制開(kāi)發(fā)成功，隨后在法國(guó)、日本、美國(guó)陸續(xù)上市，是做為繼奧美拉唑之后， 第二個(gè)上市的質(zhì)子栗抑制劑。蘭索拉唑是一種抑制胃酸分泌的藥物臨床主要應(yīng)用于胃潰 瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、幽門(mén)螺桿菌感染及返流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治療， 其具有更高的生物利用度和更少副作用。與消旋蘭索拉唑不同的是，右蘭索拉唑的無(wú)定形 形式不夠穩(wěn)定，因此很多研究都致力于開(kāi)發(fā)一種穩(wěn)定的右蘭索拉唑新晶型。
[0003] 中國(guó)專(zhuān)利CN1150186公開(kāi)了兩種可用于制藥工業(yè)的右蘭索拉唑的晶型。其中晶 型A的X射線粉末衍射分析在下面的晶面間距處具有特征吸收峰：11. 68,6. 77,5. 84,5. 73， 4. 43, 4. 09, 3. 94, 3. 89, 3. 41，3. 11埃；晶型B的X-射線粉末衍射分析在下面的晶面間距處 具有特征吸收峰：13. 22, 9. 60, 8. 87, 8. 05, 6. 61，5. 91，5. 64, 5. 02, 4. 48, 3. 50, 2. 29 埃。
[0004] W011/0004387公開(kāi)了一種制備無(wú)水以及無(wú)定形右旋蘭索拉唑的方法，由右蘭索拉 唑半水合物通過(guò)溶劑共沸或減壓制備無(wú)水右蘭索拉唑。
[0005] US2011008728公開(kāi)一種制備無(wú)水右蘭索拉唑的方法，該方法是通過(guò)將右蘭索拉唑 溶于醇類(lèi)溶劑，然后降溫折出后，再加入不良溶劑析晶。
[0006] W011/121548公開(kāi)了一種制備無(wú)水右蘭索拉唑的方法。該方法通過(guò)右蘭索拉唑鹽 中和得到右蘭索拉唑后，溶于二氯甲烷或甲醇，再加入不良溶劑析晶。
[0007] 中國(guó)專(zhuān)利CN102399212A公布了一種晶面間距（d)在 12. 234、5· 640、5· 401、5· 087、 4. 990、4. 839、4. 605、4. 354、3. 959和3. 648處具有特征峰的新晶型，但是該晶型在水中溶 解度較小，且吸濕性較強(qiáng)，吸濕后藥物容易變色、失去穩(wěn)定性和分解，不利于制劑過(guò)程的操 作。同時(shí)需要在低溫保存，說(shuō)明該晶型的穩(wěn)定性存在問(wèn)題。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的無(wú)水右蘭索拉唑的制備方法大都通過(guò)溶于某良性溶劑，除水后再 加入不良溶劑析晶得到。這些方法有一些不足之處，如得到的無(wú)水右蘭索拉唑熔點(diǎn)不高從 而導(dǎo)致穩(wěn)定性差，操作繁瑣，或者產(chǎn)率低下。
[0009] 根據(jù)各國(guó)的藥品注冊(cè)法規(guī)規(guī)定，藥品晶型的穩(wěn)定性對(duì)于是否能獲準(zhǔn)上市至關(guān)重 要?；谏鲜鲇姨m索拉唑的各種晶型均存在一定的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)出一種穩(wěn)定性好，適于制藥的 新晶型是非常有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010](一）解決的技術(shù)問(wèn)題
[0011] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，對(duì)于現(xiàn)有右蘭索拉唑穩(wěn)定性差、對(duì)濕度敏感，應(yīng)用于制劑工 藝中操作難度大，生產(chǎn)成本較高，且制劑產(chǎn)品穩(wěn)定性不高的缺陷，而提供一種無(wú)水右蘭索拉 唑晶型及其制備方法，該右蘭索拉唑新晶型理化性質(zhì)更佳，熔點(diǎn)高，穩(wěn)定性更好，適合應(yīng)用 于制藥。
[0012] (二）技術(shù)方案
[0013] 為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：
[0014] -種右蘭索拉唑晶型，使用輻射源為Cu-Ka 1的X-射線粉末衍射光譜中，其特征 在于，在衍射角 2 Θ 為 6· 01，6· 82,8· 80,12. 23,13. 33,14. 54,17. 96,18. 86,19. 91，20· 32， 20. 75, 22. 10, 23. 08, 23. 75, 26. 09, 29. 68, 32. 45 時(shí)具有特征峰。
[0015] 優(yōu)選的，所述右蘭索拉唑晶型的X-射線粉末衍射圖如附圖1所示。
[0016] -種制備右蘭索拉唑晶型的方法，將右蘭索拉唑或其晶型溶于有機(jī)溶劑中析晶得 上述晶型。
[0017] 優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
[0018] 優(yōu)選的，所述N，N-二甲基甲酰胺中加入氨水。
[0019] 優(yōu)選的，所述氨水濃度為25-28%。
[0020] 優(yōu)選的，所述右蘭索拉唑晶型穩(wěn)定且不會(huì)輕易發(fā)生轉(zhuǎn)晶。
[0021] (三）有益效果
[0022] 本發(fā)明提供了一種右蘭索拉唑晶型及其制備方法，本發(fā)明右蘭索拉唑晶型的制備 方法簡(jiǎn)單、條件溫和，制備工藝穩(wěn)定、可控，通過(guò)將右蘭索拉唑或其晶型溶于有機(jī)溶劑中析 晶得右蘭索拉唑新晶型，成功地得到了一種與現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)公布的晶型都不同的晶型，克 服了現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，此方法制得的晶型產(chǎn)品理化性質(zhì)更佳，熔點(diǎn)高，穩(wěn)定性更高，適 合應(yīng)用于制藥。
【附圖說(shuō)明】
[0023] 圖1為右蘭索拉唑晶型的X-射線粉末衍射（XRD)圖。
[0024] 圖2為右蘭索拉唑晶型的差示掃描量熱法（DSC)熱分析圖。
[0025] 圖3為右蘭索拉唑晶型的熱重分析（TGA)曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 為使本發(fā)明實(shí)施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例 及實(shí)施例附圖，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施 例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員在沒(méi)有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0027] 右蘭索拉唑可以使用參考文獻(xiàn)化學(xué)與生物工程，2014 (31) : 1672-5425的制備方法 制備得到。
[0028] -、右蘭索拉唑晶型的制備
[0029] SI :2_ {[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡啶]甲硫基}苯并咪唑的合成
[0030] 將88. Og氫氧化鈉邊攪拌邊加入到95 %的2L乙醇中，待其溶解后加入150.1 g 2-巰基苯并咪唑、276. 3g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡啶，室溫下攪拌反 應(yīng)2小時(shí)。減壓濃縮后，加入水，室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，減壓過(guò)濾。所得固體在乙酸乙酯中回流 1小時(shí)后，減壓抽濾，所得白色固體粉末在30°C下真空干燥，干燥后的樣品稱(chēng)重為340. lg， 收率為95%。
[0031] S2:右蘭索拉唑的合成
[0032] 將70.0 g 2-{[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）吡啶]甲硫基}苯并咪唑投入到 200ml甲苯中，攪拌下加入34. 2ml L-酒石酸二乙酯、26. 7g乙酰丙酮氧釩，在50°C下攪拌1 小時(shí)。冷卻至室溫后，加入21.0ml三乙胺，降溫至-KTC，在此溫度下加入52. Iml過(guò)氧化 氣異丙苯，在OC左右反應(yīng)8h。待反應(yīng)基本完畢后，加入50ml 30%的硫代硫酸納洛液，攬 拌0. 5h，依次滴加石油醚、甲基叔丁基醚和正己烷，待析出白色固體，過(guò)濾，用甲基叔丁基醚 洗滌。所得固體在30°C下真空干燥，干燥后的樣品即為（右蘭索拉唑，稱(chēng)重為27. 5g，比旋 度[a Td= 143.4° (文獻(xiàn)值：143. 3-144. 5° )，化學(xué)純度99. 4%，光學(xué)純度99. 6%，水分 0· 5%0
[0033] S3 :右蘭索拉唑新晶型的制備
[0034] 稱(chēng)取上述右蘭索拉唑7. Og在室溫?cái)嚢柘氯苡?0mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入 3. Ig 25-28%的氨水后，室溫?cái)嚢柘碌渭?0ml去離子水。在-5°C、攪拌下滴加 100mL去離 子水。在此溫度下保溫?cái)嚢?小時(shí)。將析出的固體減壓過(guò)濾，濾餅用適量的去離子水洗滌 后，室溫減壓干燥，得白色固體5. 9g?；瘜W(xué)純度99. 7%，ee值為99. 8%。
[0035] 二、右蘭索拉唑晶型的分析、表征
[0036] 1.右蘭索拉唑晶型的X-射線粉末衍射法檢測(cè)鑒定
[0037] (1)樣品：步驟S3制備的右蘭索拉唑無(wú)水晶型。
[0038] (2) X-射線粉末衍射檢測(cè)條件：X-射線源為Cu-Kal (波長(zhǎng)為I. 54056A);工作電 壓：40