手性泮托拉唑及其鈉鹽的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種具有抗消化性潰瘍活性的手性泮托拉唑 及其鈉鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泮托拉唑，化學名5-二氟甲氧基-2-[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亞磺酰 基-IH-苯并咪唑，是一種抑制胃酸分泌的質(zhì)子栗抑制劑，用于治療消化性潰瘍、反流性食 管炎等與胃酸分泌紊亂有關的疾病。該化合物具有一個含硫的手性中心，研究證明S-構(gòu)型 的泮托拉唑比其消旋體和R-構(gòu)型，療效更好、生物利用度更高、毒副作用更低，因此光學純 泮托拉唑制備方法的研究具有重要意義。
[0003] DE4035455首次公開了一種將（吡啶基-甲基）亞磺?；?IH-苯并咪唑分離成單 一對映體的方法，該方法采用化學方法在分子中引入一手性基團，使原外消旋體產(chǎn)生立體 差異，再進行分離純化，然后將引入的手性基團解離，得到單一對映體的亞砜類手性質(zhì)子栗 抑制劑。
[0004] US5948789B2公開了一種用手性樟腦磺酰氯拆分消旋亞砜化合物的方法。
[0005] CN200810110447. 9公開了用手性拆分試劑S-1，1，2-三苯基-1，2-乙二醇拆分外 消旋泮托拉唑得到S-泮托拉唑的方法。
[0006] CN200810150111. 5公開了以光學純聯(lián)二萘酚化合物為包結(jié)主體，用包結(jié)拆分的方 法制備光學純的泮托拉唑。
[0007] W02011042910A2公開了一種用手性R-BNPPA拆分消旋泮托拉唑獲得S-泮托拉唑 的方法。
[0008] 拆分方法原料利用率低，對映選擇性氧化方法較拆分方法具有顯著的經(jīng)濟優(yōu)勢。
[0009] W09602535公開了在手性酒石酸二乙酯-鈦絡合物和堿的作用下，將泮托硫醚氧 化得到中等對映選擇性的S-泮托拉唑的方法，該法重結(jié)晶后收率很低。
[0010] US20060167262公開了一種利用手性鋯絡合物或手性鉿絡合物制備S-泮托拉唑 的方法。
[0011] CN200710010273. 4以及CN 201210093607. X分別公開了一種在手性氨基醇和烷 氧基鈦或烷氧基錯化合物存在下催化氧化相應前泮托硫醚得到單一對映體或?qū)τ丑w富集 形式的手性泮托拉唑的方法。
[0012] W02008152462公開了一種用手性氮氧丙烷氧化劑在合適的的溶劑和堿的條件下 選擇性的氧化泮托硫醚制備手性泮托拉唑的方法。
[0013] 文獻Eur. J. Org. Chem.也描述了以（IR, 2R)-1，2-二苯基乙二醇-鈦鉻合物為催 化劑，在低溫下氧化泮托硫醚，得到對映體過量達92%的手性泮托拉唑的方法。
[0014] CN103694222A公開了以鉍酸鈉為氧化劑，手性二吡啶甲基酰胺-鈦鉻合物為催化 劑，催化氧化泮托硫醚制備S-泮托拉挫的方法。
[0015] 上述方法存在對映選擇性低、收率低、催化劑昂貴或者反應溫度太低的缺陷；另 外，泮托硫醚容易被過度氧化產(chǎn)生副產(chǎn)物砜，且砜的性質(zhì)與產(chǎn)物亞砜相近不易除去，上述方 法在氧化反應結(jié)束后或者沒有公開合理的后處理方法，或者后處理過程極其復雜，且最終 得到的產(chǎn)品光學純度和化學純度都不夠高。所以急需發(fā)展一種高對映選擇性、反應溫和、成 本低廉的不對稱氧化方法；且需發(fā)展一種操作簡便適合工業(yè)化的后處理方法，能夠有效的 去除雜質(zhì)砜，且能進一步提高光學純度，得到高純度的光學純泮托拉唑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種高對映選擇性、反應溫和、成本低 廉的不對稱氧化制備手性泮托拉唑的方法。
[0017] 具體技術(shù)方案如下：
[0018] -種制備手性泮托拉唑的方法，所述手性泮托拉唑以單一對映體形式或者以富 含對映體形式存在，結(jié)構(gòu)式如式（I)，化學名為手性5-二氟甲氧基_2-[[(3, 4-二甲氧 基-2-吡啶基）_甲基]-亞磺?；鵠-IH-苯并咪唑，所述方法包括以下步驟：
[0020] 在有機溶劑中，在通式（III)的R，R或者s，s-手性酒石酸二酰胺配體、金屬鈦試 劑和水制得的手性鈦絡合物的存在下，添加有機堿，用過氧化氫類氧化劑氧化式（II)的前 手性硫醚，從而得到以單一對映體形式或者以富含對映體形式存在的通式（I)的手性泮托 拉唑；
[0021] 通式（III)中的取代基&、1?2、1?3、R 4各自獨立地選自：氫AC1-C4烷基、芳基或雜環(huán) 取代的C1-C 4烷基、C 3_C6環(huán)烷基、芳基、直鏈或支鏈C ^(^烷基取代的芳基、雜環(huán)基、直鏈或支 鏈C1-C6烷基取代的雜環(huán)基、或R JP R 3以及R 2和R 4分別與所連接的N -起組成4至6元氮 雜環(huán)；
[0022] 所述有機溶劑選自但不限于芳香苯類如苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯等，鹵代烷 烴如氯仿、二氯甲烷等，醚類如乙醚、叔丁基醚、二丙醚、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)等，酮類如 丙酮、丁酮、環(huán)己酮、甲基異丁酮等，酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，或它們的組合物；
[0023] 所述金屬鈦試劑為四（C1-C6烷氧基）鈦化合物；所述R，R或S，S-酒石酸二酰胺 配體、金屬鈦試劑和水制備手性鈦絡合物的溫度為30°C _100°C ;所述過氧化氫類氧化劑是 C1-C4烷基過氧化物或C i-c4烷基苯基過氧化物；所述有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺、三 甲胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺和N-甲基哌啶中的一種或多種；
[0024] 優(yōu)選的，所述通式（III)的R，R或者S，S-手性酒石酸二酰胺配體的取代基Rl = R2為氫，R = R4可以為乙基、正丙基、芐基或2-呋喃甲基。
[0025] 優(yōu)選的，所述通式（III)的R，R或S，S-酒石酸二酰胺配體為R，R或S，S-N，Ν' -酒 石酸二芐基酰胺（111-1)。
[0026]
[0027] 優(yōu)選的，所述有機溶劑為甲苯。
[0028] 優(yōu)選的，所述R，R或S，S-酒石酸二酰胺配體、金屬鈦試劑和水制備手性鈦絡合物 的溫度為70°C _100°C。
[0029] 優(yōu)選的，所述R，R或S，S-酒石酸二酰胺配體、金屬鈦試劑和水制備手性鈦絡合物 的溫度為80°C -95°C。
[0030] 優(yōu)選的，所述氧化的反應溫度為20°C -40°c。
[0031] 優(yōu)選的，所述金屬鈦試劑、R，R或S，S-手性酒石酸二酰胺配體、水、氧化劑與前手 性硫醚式 II 的摩爾比為 〇· 1-0. 4 :0· 2-0. 8 :0· 01-0. 6 :1-3 :1。
[0032] 優(yōu)選的，所述金屬鈦試劑、R，R或S，S-手性二酰胺配體、水、氧化劑與前手性硫醚 式 II 的摩爾比為 0. 3 :0. 6 :0. 39 :2 :1。
[0033] 本發(fā)明還提供了一種制備手性泮托拉唑鈉鹽的方法，具體方案如下：
[0034] 一種制備手性泮托拉唑鈉鹽的方法，包括以下步驟：
[0035] a)將上述方法制得的富含單一對映體的手性泮托拉唑加入到合適的溶劑中，再加 入氫氧化鈉或醇鈉水溶液，制備鈉鹽；
[0036] b)降溫，使鈉鹽結(jié)晶；
[0037] c)分離所得的富含單一對映體的泮托拉唑鈉鹽；
[0038] d)再用合適的溶劑重結(jié)晶，得到光學純泮托拉唑鈉鹽。
[0039] 優(yōu)選的，步驟a)所述溶劑為4-甲基2-戊酮與異丙醇的混合溶劑。
[0040] 本發(fā)明所述制備手性泮托拉唑的方法，對映選擇性高，反應溫和、后處理方法簡 單，過程步驟少，操作非常簡便，溶劑用量少，成本低廉，能夠有效去除副產(chǎn)物砜，得到高純 度的光學純泮托拉唑產(chǎn)品。氧化對映選擇性達97% ee以上，轉(zhuǎn)化率達98%以上，過氧化雜 質(zhì)砜的含量小于1 %，經(jīng)過簡單的純化步驟光學純度和化學純度都大于99. 5 %，砜的含量 小于0. 1%。
[0041] 本發(fā)明所述制備手性泮托拉唑鈉鹽的方法，操作簡便，收率高，接近100%，化學 純度和光學純度都大于99. 5%，硫醚、砜等雜質(zhì)的含量都小于0. 1%，TGA分析含水量為 11. 2%，說明我們所制備的光學純泮托拉唑鈉鹽含2. 5分子的結(jié)晶水，長期放置吸濕性小。
【附圖說明】
[0042] 圖1為S-泮托拉唑的氫譜圖；
[0043] 圖2為S-泮托拉唑鈉的氫譜圖；
[0044] 圖3為S-泮托拉唑鈉的碳譜圖；
[0045] 圖4為S-泮托拉唑鈉的X-粉末衍射圖譜（XRD);
[0046] 圖5為S-泮托拉唑鈉的熱重分析圖譜。
【具體實施方式】
[0047] 以下通過具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
[0048] 實施例1
[0049] 將3. 674g 5-二氟甲氧基-2_[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）_甲基]-硫 基]-IH-苯并咪唑（10mmol)、l. 225g N，N'-二乙基 _(S，S)_ 酒石酸二酰胺（6mmol)和 20mL甲苯混合升溫至80°C (內(nèi)溫）；加入0. 9mL四異丙氧基鈦（3mmol)，80°C保溫攪拌 Ih ;再加入54 μ L水（3mmol)，于80°C攪拌Ih ;降溫至30°C后，加入3. 6mL過氧化氫異丙苯 (20mmol)，反應2h后終止反應，HPLC測定S-泮托拉唑的對映體過量值為91. 87%，轉(zhuǎn)化率 為48. 44%，過氧化副產(chǎn)物砜的含量為0%。
[0050] 實施例2
[0051] 將3. 674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）-甲基]-硫 基]-1!1-苯并咪唑（1〇1111]1〇1)、1.3948 1'1，1'1/-二正丙基-(3,3)-酒石酸二酰胺（61111]1〇1) 和20mL甲苯混合升溫至80°C (內(nèi)溫）；加入0· 9mL四異丙氧基鈦（3mmol)，80°C保溫攪拌 Ih ;再加入54 μ L水（3mmol)，于80°C攪拌Ih ;降溫至30°C后，加入3. 6mL過氧化氫異丙苯 (20mmol)，反應2h后終止反應，HPLC測定S-泮托拉唑的對映體過量值為95. 26%，轉(zhuǎn)化率 為36. 65 %，過氧化副產(chǎn)物砜的含量為0. 21 %。
[0052] 實施例3
[0053] 將3. 674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）-甲基]-硫 基]-1!1-苯并咪唑（1〇1111]1〇1)、1.5628 1'1，1'1/-二正丁基-(3,3)-酒石酸二酰胺（61111]1〇1) 和20mL甲苯混合升溫至80°C (內(nèi)溫）；加入0· 9mL四異丙氧基鈦（3mmol)，80°C保溫攪拌 Ih ;再加入54 μ L水（3mmol)，于80°C攪拌Ih ;降溫至30°C后，加入3. 6mL過氧化氫異丙苯 (20mmol)，反應2h后終止反應，HPLC測定S-泮托拉唑的對映體過量值為89. 48%，轉(zhuǎn)化率 為28. 12%，過氧化副產(chǎn)物砜的含量為0%。
[0054] 實施例4
[0055] 將3. 674g 5-二氟甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）-