專利名稱：制備手性1,4-二取代哌嗪的方法
制備手性1,4-二取代哌嗪的方法
本案是分案申請，其母案是申請日為2003年3月10日、申請?zhí)?03805916.9、發(fā)明名稱為"制備手性1， 4-二取代哌嗪的方法"的申請.
發(fā)明的領(lǐng)域
本發(fā)明涉及制備手性1,4-二取代哌嗪的方法以及用于該方法的中 間體.
發(fā)明的背景
式A的哌喚
其中R是低級烷基，Ar是未取代或取代的芳基或雜芳基，以及Q是氬: CO-(低級)烷基，CO-環(huán)烷基或CO-芳基，是潛在的5HT1A受體結(jié)合 劑.U.S.專利No. 6,127,357教導(dǎo)這種哌嚷衍生物用于治療中樞神經(jīng) 系統(tǒng)(CNS)疾病.噥喚衍生物式A含有一個不對稱碳原子，因此它 們以兩個旋光活性形式存在，目前已經(jīng)知道每一對映體以不同的能力 和選摔性和受體結(jié)合，它們可以有不同的代謝歷程，并且產(chǎn)生不同的 副反應(yīng).WO 9703982教導(dǎo)式A哌漆的優(yōu)選對映體顯示出改進的 5HT1A結(jié)合親和性和生物利用率，因此需要開發(fā)另一種制備這種純手 性哌嗪的有效、容易搮作、廉價和安全的方法.
WO 9533725教導(dǎo)了使用對映體純的2-(5-甲基-2， 2-二氣-1，2， 3-氣 雜噻唑烷-3-基V4k啶烷基化相應(yīng)的1-芳基-哌喚合成某些手性哌喚式A 的方法.
制備l，4-二取代哌漆的一個方便的方法是使用雙(2-氯乙基)胺， 所謂的氮芥子氣，將伯胺雙烷基化，結(jié)構(gòu)與式A不相關(guān)的少數(shù)旋光活 性哌嗪通過N-取代的雙(2-氟乙基)胺和選擇性手性胺縮合(Natsuka等人，J. Med. Chem. 1987,1779 ; WO 9424115)，并且和天然氨基酸縮 合(Acta Pol. Pharm. 1999,56， p. 41; CA 131: 157745)制備，但是需要制 備合成上有用的手性氮芥子氣分子的方法.Chem. & Pharm. Bulletin Japan 1954,275描述了雙(2-氣乙基)胺轉(zhuǎn)化為N-雙(2-氦乙基)氨基乙 猜的方法，Chem. & Pharm. Bulletin Japan 1957,487的相關(guān)文獻報道 了不成功的拆分相應(yīng)的外消旋N-雙(2-氦乙基)丙氨酸的方法，以及冗 長的拆分2-N-雙(2-氦乙基)氨基丙酰胺的方法.
通過幾個多步方法制備多官能手性胺是可行的，但是直接取代活性 官能團一般得到外消旋的胺.
Effenberger等人(Angew. Chem. 1983,91，50)報道了三氣甲璜 酸酯和簡單的仲胺按照Walden轉(zhuǎn)化的反應(yīng)，這種方法用于合成(R)-和(S)-a -氨基酸酯，該方法以高度的立體選擇性在簡單的反應(yīng)中允許 不對稱形成N-連接的C (a)，并且偶爾用于少數(shù)改進方法(Quadri等人， Biorg. &Med. Chem. Letters 2,1661， 1992; Taylor等人，Tetrahedron Letters 37,1297， 1996)， Hoffman和 Hwa-Ok Kim(Tetrahedron Letters 31，29S3， 1990 )在和肼的反應(yīng)中使用(4-硝基苯)磺跌基氣基醋 代替三氟甲磺酸醋.
發(fā)明的概述
本發(fā)明包括制備化合物式III的方法
其中R和R'每個獨立地表示CrC3坑基；Ar表示二氬苯并二氣雜環(huán) 己烯基或苯并二氧雜環(huán)己烯基，或者直到用三個獨立地選自鹵素，甲氧 基，由代曱基，二卣代甲基，和三面代甲基中的取代基任意取代的苯基; 所述方法包括使化合物式la和化合物式Ib反應(yīng)形成化合物式II，并且進一步使化合物式II和芳基胺化合物Ar-NH2反應(yīng)，其中Ar定義
同上，得到化合物式III.優(yōu)選上述步驟以連續(xù)方式搮作形成式ni,不
需要分離中間體化合物式II.
在優(yōu)選的實施方案中，化合物式Ia是單一的對映體(S)或(R)，它 導(dǎo)致形成單一對映體化合物式II具有轉(zhuǎn)化的構(gòu)型即(R)或(S)，然后 化合物式IH通過氳化物還原反應(yīng)保持構(gòu)型，形成中間體化合物式IV.
本發(fā)明進一步包括化合物式IV的反應(yīng)形成中間體化合物式V:
<formula>formula see original document page 5</formula>
其中X是離去基團如鹵素(特別是氯或溴)，甲磺耽氣基，p-甲苯磺酰氣 基或P-溴苯基橫耽基氣基.
本發(fā)明還包括新的化合物式H， IH， IV和V，以及它們的旋光異 構(gòu)體.
本發(fā)明還包括以下的加工步驟，其中化合物式V用于制備化合物 式VII， VIII和IX :
在非質(zhì)子溶刑中使用化合物式VI處理化合物式V :<formula>formula see original document page 5</formula>其中M是堿金屬(例如Na， Li， K) ， Y表示選自以下基團的部分: d-C6烷氣基，d-C6坑基，CVC7環(huán)烷基和C3-C7環(huán)烷氧基； 使用質(zhì)子酸處理化合物式VII形成化合物式VIII;
使用芳酰基化合物處理化合物式VIII ,芳跌基化合物選自芳?；? 芳?；搴头嫉⒒岣危磻?yīng)在堿存在下進行，形成化合物式IX :
DC
其中芳基表示任意直到用三個獨立地選自以下基團任意取代的C6-Cu芳基由原子，烷基，烷氧基，烷氧羰基，硝基，氨基，烷基氨基， 二烷基氨基，面代烷基，二卣代烷基，三卣代烷基，氰基和酰胺基取 代基，它們每個不多于6個破原子， 發(fā)明的詳細說明
本發(fā)明提供在形成1, 4-二取代哌嗪中作為中間體的特定對映體 化合物的制備方法，1， 4-二取代哌喚用作5-幾色胺lA受體結(jié)合刑. 手性氮芥子氣衍生物作為最初的反應(yīng)物.該方法比以前公知的方法有 較簡單的反應(yīng)步壤，如上所述手性l， 4-二取代哌嗪的新的合成方法 導(dǎo)致產(chǎn)生化合物式IX的儲存穩(wěn)定的合成中間體.
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案的各方面如反應(yīng)流程1所示在反應(yīng)流程1中，(S)-2-(甲基磺?；?氣基丙酸醋可以買到，或 者乳酸酯三氣甲橫酸酯能夠容易地從相應(yīng)的乳酸坑基酯制備，例如按 照Prasad等人(J. Chem. Soc. Perkin Trans I， 1991， 3331)和Wang和 Xu(Tetrahedron 54，12597，1998)的方法制備，雙(2-氯乙基)胺以游離堿 從其鹽酸鹽游離出來.反應(yīng)流程1中的笫一步反應(yīng)在惰性有機溶刑中 進行，原料溶解在其中，情性有機溶刑如四氦呋喃，二嗜烷，1, 2-二 甲氧基乙烷，乙醜，叔丁基甲基醚，二氦甲烷，氯苯，三氣甲基苯或 甲苯。溫度不是重要的，可以是0° C到約50°C，優(yōu)選冰浴到室溫之 間，高溫促進不需要的消除過程，反應(yīng)通常進行4-6小時，雖然延長 攪拌時間直到18-24小時沒有不利的影響.相應(yīng)化合物式II的產(chǎn)羋 可以高達83%，但是更典型的產(chǎn)率是50-65%范圍.四氳呋喃是最好的 溶劑，但是它對于存在的微量三氟甲磺酸或三氟甲磺酸肝很敏感，后 者可能使部分四氦呋喃聚合，產(chǎn)生的膠狀物質(zhì)使產(chǎn)品的分離復(fù)雜化.
本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案包括一步方法，其中化合物式n在氯苯
氛化物
還原
乙酵活化
、M'
>i-_N
/1\
y蕓一-N
/
\
p中作為結(jié)晶形式的三氟甲磺酸鹽被制備，并且在氣苯中用于烷基化物
2，3-二氣-1，4-苯并二氣雜環(huán)己烯-5-胺，形成化合物式III.化合物式H 可以和2，3-二氬-1， 4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺在回流的氣苯中反應(yīng)約8 到約18小時，能夠以連續(xù)方式通過使用氣苯作為溶刑形成化合物式 IH，并且不必間歇游離化合物式II繼續(xù)反應(yīng).
化合物式III的氨基酯能夠作為游離堿分離，或轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的鹽酸 鹽，另外化合物式III可以通過2，3-二氨-1， 4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺和 化合物式II的游離堿在類似條件下縮合得到，兩個中間體II和III以 粗產(chǎn)品狀態(tài)用于下一步反應(yīng).
從化合物式II形成化合物式III的優(yōu)選的實施方案包括和氨基苯并 二喝烷反應(yīng)，如反應(yīng)流程l所示.在本發(fā)明的另一實施方案中，氨基苯 基代替氨基苯并二嗜烷，其中的苯基可以被直到三個獨立地選自鹵素， 甲氣基，面代甲基，二面代甲基和三由代甲基取代.
化合物式III中間體可以使用還原刑還原為酵式IV,反應(yīng)按照本 領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方便方法進行，例如在非差向異構(gòu)條件下使用絡(luò) 合金屬氬化物或硼還原刑.
在本發(fā)明方法優(yōu)選的實施方案中，反應(yīng)在醚或四氳呋喃中于 20-40。C的回流條件下進行，使用氫化鋰鋁.分離的醇IV的對映體純 度是98%或更高，使用外消旋的IV樣品作為參照在手性柱上測定.
本發(fā)明的另一方面，化合物式IV的醉可以于有機堿存在下在二 氣甲烷中使用甲基磺酰基氯處理，產(chǎn)生中間體化合物式V.在另一實 施方案中式V的化合物或其鹽酸鹽在回流的氯仿中和亞疏酰氯一起加 熱，得到化合物式V的鹽酸鹽.
<formula>formula see original document page 8</formula>v
介質(zhì)的酸性，濃度或溶刑極性依賴于離去基團X的性質(zhì)，上述哌嗪在和6-氮雜-3-氮镥螺2，5辛烷物種的平衡中存在.
本發(fā)明還包括新的化合物式II，III和IV,其優(yōu)選的實施方案包括: N，N-雙(2-氦乙基)-(R)-丙氨酸甲酯，三氟甲磺酸鹽； N，N-雙p-氣乙基)-(R)-丙氨酸乙酯，三氟甲磺酸鹽； (R)-4- (2， 3-二氫-1， 4-苯并二氣雜環(huán)已蜂-5-基)-a-甲基-l-哌嗪乙酸乙
酯；
(R)-4- (2， 3-二氬-l， 4-苯并二氣雜環(huán)己烯-5-基)-a-乙基-l-哌嗪乙酸乙
醋；
(R)-4- (2， 3-二氨-l， 4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-a-甲基-l-哌嗪乙酸甲
酯；
(R)-4- (2， 3-二氬-l， 4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-基)-a-乙基-l-噥喚乙酸甲
酯；
(R)-4- (2， 3- 二氳-1， 4-苯并二氣雜環(huán)已烯-5-基)-p-甲基-l-哌嗪乙醇； (R)-4-(2，3- 二氪-1，4-苯并二氣雜環(huán)己烯-5-基)-^乙基-1-哌嗪乙醇；
化合物V能夠和化合物VI反應(yīng)形成化合物式VII， Y表示選自 以下基團的部分CrC6烷氣基，CrC6烷基，C3-C7環(huán)烷基和C3-C7 環(huán)烷氧基，
氨基吡啶基官能基通過取代反應(yīng)被引進，從現(xiàn)有技術(shù)沒有明顯看出 上述副反應(yīng)怎樣能夠嚴重地損害所述取代反應(yīng)的使用，更多是依賴于特 定的烷基化試劑.在W09703982中，氨基吡啶Via在非特定的條件下 可以使用同屬的化合物式Va處理，其中X是離去基團，得到式Vila. 在開發(fā)本發(fā)明的過程中，我們觀察到N-烷耽基化合物的陰離子(例如Vlb)和V(X-Cl)反應(yīng)，使吡啶氮原子進行了大量(約20%)進行不需 要的烷基化反應(yīng)，形成化合物X.在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中Y是烷 氣基，更優(yōu)選CrC6烷氧基.
本發(fā)明提供N -芳基哌嗪的實際合成方法，其中手性在哌嗪環(huán)形成 步驟中被引入，以及通過取代反應(yīng)進行2-氨基吡啶基取代反應(yīng).
使用t-Boc 2-氡基吡啶，VI，如本發(fā)明所述大大降低了形成類似副 產(chǎn)品的數(shù)量(< 7%),提高了所需化合物VII的比例.如上一段所述t-Boc 保護基很容易除去，然后游離的胺能夠被耽基化.
在說明書和其后的權(quán)利要求書中，除非另外指出，術(shù)語鹵素或鹵是 指F， Cl和Br，術(shù)語坑基，烷，鏈烷醇和烷氧基包括直鏈和支鏈的烷 基兩者.
以下實施例用于說明本發(fā)明的某些實施方案，但是不構(gòu)成對于本發(fā) 明的限制. 實施例I
N，N-雙(2-氦乙基)-(R)-丙氨酸乙酯，甲磺酸鹽 雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(0,392 g; 2.1 mmol)在5N氫氣化鈉水溶液 (3mL)中的懸浮液使用乙酸(2xl0mL)處理，合并的萃取液使用少量 水和飽和鹽水洗滌.乙瞇溶液迅速用硤酸鎂干燥和過濾.將四氬呔喊(2 mL)加入到濾液中，于減壓下不加熱在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中小心除去乙醚，殘 留物和(S)-2-(甲基磺?；?氣基-丙酸乙酯(0.5g;2mmol)在四氦呋喃 (1 mL)中的溶液混合，室溫攪拌混合物24小時以后沒有明顯的沉淀. 減壓除去揮發(fā)物，將殘留的黏稠油狀物溶解在乙醚(8 mL)中，60分鐘以 后過濾稍微渾濁的溶液，在濾液中滴加n-庚烷處理謙發(fā)結(jié)晶，n-庚烷 /乙酸的最終比例是1:3,過濾收集結(jié)晶鹽，迅速用少量乙酸洗滌，得 到0.653 g(產(chǎn)率83.3%) N，N-雙(2-氯乙基)-(R》丙氨酸乙酯，甲磧酸 鹽;mp 73-74. 5 GC ;
^畫R (300MHz， CDC13) 8 1,35 (t， J= 7.1 Hz， 3H)， 1.76 (d， J- 7.2 Hz， 3H)， 3.87 (m， 2H)， 4.00 (m， 2H)， 4.35 (q， J= 7.1 Hz， 2H)， 4.57 (q， J= 7,2 Hz，lH)， 9.02 (b，lH). 實施例II
(R)-4- (2， 3-二氫-l， 4-苯并二氣雜環(huán)己烯-5-基)-a-甲基-l-哌喚乙酸
乙酯2，3-二氬-1， 4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺(0.327 g; 2.16 mmol)在 氯苯(2mL)中的溶液加入到N，N-雙(2-氣乙基)-(R)-丙氦酸乙醋(三 象甲橫酸鹽0.850 g; 2.16 mmol)在同樣溶刑(2 mL)中的溶液中，于 130。C加熱攪拌反應(yīng)混合物15小時，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去揮發(fā)物，半 固體的殘留物在10%碳酸氬鈉(15mL)和乙瞇之間分配，有機萃取液 用鹽水洗滌，^酸鎂干燥和過濾.TLC(氣仿)顯示形成了新的產(chǎn)品， RF = 0.15， (R)-4- (2， 3 — 二氦—1， 4-苯并二氣雜環(huán)己烯-5-基)-a-甲基-l-哌喚乙酸乙醋.加入1N乙醚HC1， (R)-4-(2， 3- 二氬-1， 4-苯并二氣雜 環(huán)己烯-5-基)-a-甲基-l-哌嚷乙酸乙醋被轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，過濾收集得到 0.615 g (80%)， mp 168-171。 C. 該鹽從乙醉-乙醚或丙嗣-乙醚中重結(jié) 晶.
& NMR (300MHz， DMSO-d6) M. 25 (t， J- 7.1 Hz， 3H)， 1.58 (d， J= 7.2 Hz， 3H)， 3.16 (m， 2H)， 3.36 (m， 2H)， 4.23 (m， 4H)， 4.26-4. 38 (m， 3H)， 4.48 (b， 4H)， 6.52 (d， J=7.9 Hz， 1H)， 6.57 (d， J=8 Hz， 1H)， 6.76 (t， J= 8 Hz，lH)，11.3 (b， <1H). 實施例IH
(R)-4- (2， 3 一 二氫-1， 4-苯并二氣雜環(huán)己烯-5-基)-p-甲基-l-哌噢乙
醇
實施例II制備的鹽酸鹽(1.07g;3mmo1)懸浮于5%碳酸氫鈉水溶 液中(6 mL)，用乙醚萃取，分離有機相，用鹽水洗滌，迅速用碟酸鎂 干燥和過濾，濾液加入到攪拌的氳化鋰鋁懸浮液中(0.34 g; 9 eq)，加 熱混合物至溫和回流3小時，冷卻以后用水(lmL)和0.5N鹽酸(7mL) 分解.分離水層，用10%碳酸氫鈉械化，再用乙醚萃取.合并的萃取 液用少量水和鹽水洗滌，硤酸鎂干燥，過濾和蒸發(fā)，靜置后油狀產(chǎn)品 (0.69 g;產(chǎn)率82%)慢慢結(jié)晶，再從n-丁醇M-庚烷中重結(jié)晶；mp 92。 C; 對映體純度98% ;
^ NMR (300MHz， CDC13) 8 1.03 (d， J=7 Hz， 3H)， 2.74 (m， 2H)， 2.97 (m， 3H)， 3.14 (m， 4H)， 3.42 (t， J-llHz， 1H)， 3.57 (dd， J=llHz， J產(chǎn)5Hz， 1H)， 4.35 (sym m， 4H)， 6.53 (d， J=7.9 Hz， 1H)， 6.61 (d， J-7.9 Hz， 1H)， 6,75 (t， J=7. 9Hz， 1H) 實施例IV
(R)-4- (2， 3 - 二氣-1， 4-苯并二氣雜環(huán)己烯-5-基)-a-甲基-l-哌嗪乙酸乙酯
按照實施例I類似的方法，通過在5N氦氣化鈉水溶液和二氣甲烷 之間分配其鹽酸鹽游離雙(2-氯乙基)胺的游離堿，于室溫將游離的雙 (2畫氯乙基)胺(0.94 g; 6.56mmol)于1小時內(nèi)分兩次加入到(S)-2-(甲基 磺?；?氣基丙酸醋(O.M g; 3.28 mmol)在氟苯(IO邁L)中的攪拌著 的溶液中，攪拌反應(yīng)混合物2小時，過濾固體沉淀，使用少量氦苯洗 滌，濾液和2,3 — 二氳一 1， 4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺(0.46 g; 3 m邁ol) 混合，回流加熱反應(yīng)混合物18小時，冷卻以后使用5%碳酸氬鈉水溶 液(20mL)將產(chǎn)品變?yōu)閴A性，用乙瞇(50mL)萃取，合并的萃取液用水， 鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮濾液得到粗產(chǎn)品，將其直接還 原或在氯仿中通過硅膠塞，得到化合物111(0.49 g;總產(chǎn)率50%).產(chǎn)品 和實施例II相同. 實施例V
(RM-(2， 3 — 二氬—1， 4_苯并二氣雜環(huán)己烯-5-基)-卩-甲基-1-哌嗪乙
醇
按照實施例rV所述，雙(2-氯乙基)胺的游離堿(28. 4g;0,2mo1)從 其鹽酸鹽中游離，和在氣苯(150 mL)中的(S)-2-[(甲基磺?；?氧基
丙酸酯(20 g; 0.08 mol)混合，室溫攪拌混合物3小時，得到的粘稠漿 狀物用水(100 mL)和10%碳酸氫鈉(lOOmL)洗滌.有機相轉(zhuǎn)移到含 有2，3 一 二氬一 1， 4-苯并二氣雜環(huán)己烯-5-胺(9.6 g; 0.064 mol)的燒瓶 中，攪拌回流反應(yīng)混合物18小時，出現(xiàn)少量黃色沉淀.將混合物冷卻 到室溫，和10%碳酸氬鈉(55 mL)—起攪拌l小時，分離有機相，疏 酸鈉干燥，過濾和真空濃縮，殘留物溶解于四氦呋喃(50mL)中，滴加 到攪拌著的氫化鋁鋰(9.1 g;0.24mo1)于四氬呋喃(50 mL)中的懸浮液 中.加熱混合物到40。C90分鐘，冷卻，滴加乙酸乙醋分解(200mL), 產(chǎn)品用2N鹽酸(500 mL)萃取，水相用乙酸乙醋(l50 mL)洗滌三 次，用10N氬氣化鈉轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性，再用乙酸億醋(2x 200 mL)再萃取 產(chǎn)品，合并的萃取液用鹽水洗滌，疏酸鈉干燥，過濾，真空蒸發(fā)，靜 置以后殘留的油狀物結(jié)晶.TLC分析(乙酸乙酯-己烷3:2)和實施例 IH的醇有相同的斑點，光謙數(shù)據(jù)及對映體純度和實施例III相同.基 于2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-5-胺的總產(chǎn)率是9.1 g (51%). 實施例VI6- (2， 3 - 二氬-1，4-苯并二氣雜環(huán)己烯-5-基)-1-甲基-6-氮雜-3-氮錄螺2， 51辛烷鹽酸鹽
實施例III的醇(0.5 g: 1.8 mmol)在二氯甲坑(15 mL)中的溶液 用三乙基胺(0,2 g; 1.98 mmol)處理，于冰浴中攪拌混合物，滴加甲磺 酰氯(0.24 g; 2.1 mmol)在二氣甲烷(2mL)中的溶液.20分鐘以后移 去冰浴，室溫保持反應(yīng)混合物過夜，得到的溶液連續(xù)用少量水，5%破 酸氫鈉和鹽水洗滌，硤酸鎂干燥和過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中移去揮發(fā)物， 得到油狀產(chǎn)品(0. 5g).
，H NMR (300MHz， CDC13) 8 1,55 (d， J= 7.2 Hz， 3H)， 2.54 (dd， J= 15Hz， J產(chǎn)7.5Hz， 1 H)， 2.64- 2.81 (m， 5H)， 3.11 (m， 4H)， 4.11 (sym m， 1H)， 4.27 (m， 4H)， 6.52 (d， J=7.8 Hz， 1H)， 6.57 (d， J-8 Hz， 1 H)， 6.76 (t， J= 7. 8 Hz， 1H)
實施例VII
(R)-4- (2， 3-二氬-l， 4-苯并二氣雜環(huán)己烯-5-基)小(2-氯小甲基 乙基)哌嗪
實施例III的醇(0.3 g: 1.08 mmol)在二氯甲烷(5 mL)中的溶液用 乙醚HCI酸化，蒸發(fā)得到的溶液，用乙鍵研制半結(jié)晶的殘留物，潷析以 后從乙腈-乙醚中重結(jié)晶，mp2(H-210。C.將該鹽(0.35g)懸浮于氯仿(6 mL)中，加入亞疏酰氦(0.2 g)，混合物回流8小時，冷卻得到的溶液， 真空除去揮發(fā)物，殘留物用甲苯汽提和干燥.TLC(乙酸乙醋-己烷3:2) 表明沒有原料醇存在，！H NMR (300MHz， DMSO-d6) 81.56 (d， J- 7 Hz， 3H)， 3.45 (m， 6H)， 4.64 (m， 2H)， 4.75 (m， 1H);光謙數(shù)據(jù)表明存在吖丙啶 鋪鹽，產(chǎn)品能夠直接用于2-(叔丁氧羰基-氨基)吡啶的烷基化反應(yīng).
本文沒有描述的本發(fā)明的很多變化是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，本發(fā) 明不限于本文描述和說明的實施方案，而是包括在其后的權(quán)利要求書 及等同記栽中的所有主題.
權(quán)利要求
1.化合物式II和旋光異構(gòu)體及其鹽其中R和R′每個獨立地表示C1-C3低級烷基。
2. 按照權(quán)利要求1的化合物，其中所述鹽是<formula>formula see original document page 2</formula>
3.選自以下的化合物及其旋光異構(gòu)體N，N-雙(2-氯乙基)-(R)-丙氨酸曱癍，三氟甲磺酸鹽；和N，N-雙(2-氟乙基)-(R)-丙氨酸乙癍，三氟甲磺酸鹽，
全文摘要
化合物式II和旋光異構(gòu)體及其鹽，其中R和R′每個獨立地表示C₁-C₃低級烷基。
文檔編號C07D487/10GK101492383SQ200810178690
公開日2009年7月29日 申請日期2003年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月12日
發(fā)明者G·B·費格爾森, I·吉爾科夫斯基, J·澤爾迪斯 申請人:惠氏公司