專利名稱：新的苯并吡喃化合物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并吡喃化合物，它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
除了它們是新化合物外，本發(fā)明的化合物還有特別優(yōu)良的性質(zhì)，即就5—HT2A受體而言它們可以有選擇地結(jié)合5—HT2C含血清素能受體。該新性質(zhì)在現(xiàn)有技術(shù)中，例如專利WO 9006927，EP410,535，EP539,209或EP95666所述的那些最相關(guān)的化合物，從未公開。
已經(jīng)充分證實(shí)伸向邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)的上行血清素能，多巴胺能和腎上腺素能途徑在控制情緒和在病因?qū)W及治療精神病如精神分裂癥，抑郁癥和焦慮癥以及侵略癥和其它沖動(dòng)癥中起著決定性作用(M.J.Millan et al.，Drug News&Perspectives，5，397-406，1992；A.Y.Deutch et al.，Schizophrenia，4，121-156，1991；H.Y.Meltzer and J.F.Nash，Pharmacol.Rev.，43，587-604，1991)。這些途徑表示它們的作用是通過(guò)大量不同的受體，為了鑒定這些疾病中所涉及的受體種類正在進(jìn)行更大的、不斷的努力。因此希望，通過(guò)用激動(dòng)劑和拮抗劑改變它們的活性，可以矯正反映出單胺能系統(tǒng)機(jī)能障礙的疾病。
關(guān)于5—羥色胺(5—HT)，至少7種不同類型受體已被無(wú)性繁殖，雖然目前在功能方面對(duì)它們中的幾種的認(rèn)識(shí)還相當(dāng)有限。然而，對(duì)于存在于腦中的5—HT2受體的兩種子型，5—HT2A和5—HT2C，具有良好的指征，即它們特別與控制情緒(J.F.W.Deakin，Pharmacol.Biochem.Behav.，29，819—820，1988)以及幾種生理功能的調(diào)節(jié)有關(guān)，如食欲(G.A Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989)，睡眠(C.Dugovic et al.，Psychopharmacology，97，436—442，1989)，性行為(H.H.G.Berendsen et al.，Psychopharmacology，101，57—61，1990)，運(yùn)動(dòng)活力(G.A.Kennett and G.Curzon，Psychopharmacology，96，93—100，1988)和心血管功能(I.K.Anderson et al.，Br.J.Pharmacol.，107，1020—1028，1992)。因此，在動(dòng)物中，5—HT2C受體的活化顯然要引起，比如，運(yùn)動(dòng)活力降低(I.Lucki et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，249，155—164，1989)和食物攝入量減少(S.J.Kitchener and C.T.Dourish，Psychopharmacology，113，369—377，1994)，反之，在動(dòng)物或人中，5—HT2A/2C受體的拮抗作用與抗焦慮效應(yīng)(G.A.Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989，D.L.S.Ceuleumans et al.，Pharmacopsychiatry，18，303—305，1985)，抗抑郁效應(yīng)(F.Jenck et al.，Eur.J.Pharmacol.，321，223—229，1993)和抗精神分裂效應(yīng)(D.L.S.Ceuleunans et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，85，329—332，1985)有關(guān)。此外，阻斷5—HT2A/2C受體顯然與精神抑制劑氯氮平的非典型分布型有關(guān)(A.Y.Deutch et al.，Schizophrenia，4，121—156，1991)。
由于它們非常相似，要區(qū)分由5—HT2A受體和5—HT2C受體引起的作用是極其困難的。而且，長(zhǎng)期以來(lái)不存在選擇性地與5—HT2A受體或5—HT2C受體相互作用的拮抗劑。因此，近來(lái)，選擇性5—HT2A拮抗劑(MDL 100，907)和選擇性5—HT2C拮抗劑(SB200，646)的發(fā)現(xiàn)引起人們極大興趣(Sorensen et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1993)。首先由表現(xiàn)其抗焦慮性質(zhì)的化合物(SB 200，646)得到的結(jié)果說(shuō)明5—HT2C受體對(duì)控制情緒起著特別重要的作用(G.A.Kennett et al.，Br.J.Pharmacol.，111，797—802，1994；G.A.Kennett et al.，Eur.J.Pharmacol.，164，445—454，1989)。從mCPP得到的臨床結(jié)果強(qiáng)有力地證實(shí)了這一點(diǎn)(G.A.Kennett和G.Curzon，Br.J.Pharmacol.，94，137—147，1988L.Lucki et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，249，155—164，1989；P.J.Conn和E.Sanders—Bush，J.Pharmacol.Exp.Ther.，242，552—557，1987)，mCPP表現(xiàn)為5—HT2C激動(dòng)劑和5—HT2A拮抗劑，其具有顯著的致焦慮性質(zhì)并加重病人的抑郁、侵略和精神病狀(D.L.Murphy et al.，Psychopharmacology，98，275—282，1989；J.H.Krystal et al.，Soc.Neurosci.Abst.，17，354，1991；J.P.Seibyl，Soc.Neurosci.Abst.，15，1236，1989)。
就5—HT2A受體而言，本發(fā)明所述化合物有選擇性地結(jié)合5—HT2C受體，因此可以用于治療如焦慮癥，抑郁癥和沖動(dòng)癥(如侵略癥，B.A.McMillen，Drug.Develop.Persp.，12，53—62，1988)，精神分裂癥，食欲減退癥(如厭食)，心血管疾病，性功能障礙(H.H.G.Berendsen et al.，Psychopharmacology，101，57—61，1990)，大腦局部缺血(F.Granier et al.，Acta Psychiatr.Scand.，72，67—74，1985；W.D.Dietrich et al.，J.Cereb.BloodFlow Metabol.，9，812—820，1989；J.A.Zivin，Neurology，34，469—474，1984；J.A.Zivin，Neurology，35，584—587，1985；K.M.Bode—Greuel et al.，Stroke，21，164—166，1990)，藥物濫用癥(T.F.Meert和P.A.J.Janssen，Drug.Develop.Res.，25，39—53，1992；T.F.Meert和P.A.J.Janssen，Drug.Develop.Res.，25，55—66，1992；E.M.Sellers et al.，Trends Pharmacol.Sci.，13，69—75，1992)，失眠(C.Dugovic et al.，Psychopharmacology，97，436—442，1989)和偏頭痛(D.L.Murphy et al.，Psychopharmacology，98，275—282，1989)等疾病。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其異構(gòu)體和藥物上可接受的酸加成鹽 其中n代表1或2R1代表氫原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，芐基，乙?；?，苯甲?；?，烯丙基，吡啶羰基，或吡啶甲基，吡啶氨基羰基，直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲酰亞氨基烷基，直鏈或支鏈(C1—C4(二氫苯并噻喃—8—基氧)烷基，直鏈或支鏈(C1—C4(苯并二噁烷基氧)烷基或直鏈或支鏈(C1—C6)酰氨基烷基，(其中?；潜郊柞；?，萘羰基，噻吩羰基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷基羰基，呋喃羰基，吡咯羰基，吡啶羰基，或(C3—C7)環(huán)烷基羰基，它們中每個(gè)都可以任意被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，三鹵代甲基，烷氧基或羥基取代)，R2，R3或R4，可以相同或不同，代表氫或鹵原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基，羥基，乙?；被驶?，氨基甲基，氰基，硝基或氨基，苯基(可被或不被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或羥基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷基或三鹵代甲基取代)，呋喃基，吡啶子基，噻吩基或吡咯基，或者，當(dāng)它們位于相鄰碳原子上時(shí)，R2和R3與連接它們的碳原子組成呋喃或苯環(huán)。
對(duì)所說(shuō)的藥物上可接受的酸沒(méi)有任何限制，它們可以是鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來(lái)酸，檸檬酸，抗壞血酸，草酸，甲磺酸，樟腦酸等。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法。本方法中，當(dāng)要得到n＝1的式(I)化合物時(shí)，使用以一對(duì)對(duì)映體或一個(gè)純對(duì)映體形式存在的式(II)的吡咯烷作為原料 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，當(dāng)式(II)化合物以一對(duì)對(duì)映體形式存在時(shí)，它在惰性溶劑中與氫化鋁鋰反應(yīng)得到式(III)的吡咯烷 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，在硫代乙醇鈉或三溴化硼存在下進(jìn)行反應(yīng)，使式(III)的甲氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基官能團(tuán)，然后在亞硫酰氯存在下，在氯仿介質(zhì)中與氣體氯化氫反應(yīng)，得到式(IV)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，然后將該化合物在堿性介質(zhì)中環(huán)化，得到式(I/a)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/a)化合物中的胺官能團(tuán)用催化氫化方法去保護(hù)，得到式(I/b)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/b)化合物與鹵代衍生物R′1X反應(yīng)，其中X代表鹵原子R′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙?；郊柞；?，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲酰亞氨基烷基，得到—式(I/c)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，R″1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，乙?；?，苯甲?；拎驶?，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲酰亞氨基烷基，—或式(V)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，alkCN代表直鏈或支鏈(C1—C6)氰基烷基，其氰基被還原成氨基的式(V)化合物與苯甲酰鹵(可被鹵原子任意取代)反應(yīng)，得到式(I/d)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，R″′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)苯甲酰氨基烷基(在苯環(huán)上可被鹵原子任意取代)，式(I/a)，(I/b)，(I/c)或(I/d)化合物—根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)被任意純化，—如果需要，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)將它們的對(duì)映體分離，—在適當(dāng)?shù)那闆r下，將它們轉(zhuǎn)化成其與藥物上可接受的酸的加成鹽，—可以理解，根據(jù)有機(jī)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可在整個(gè)式(I)化合物的合成中引入或修飾取代基R2，R3和R4。
用作原料的式(II)化合物可根據(jù)K.Achiwa等人所述方法(chem.Pharm.Bull.，33(7)，2762—2766，1985)通過(guò)式(IIa)的乙烯 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，與N—芐基—N—(甲氧甲基)三甲基甲硅烷基甲胺在催化劑如三氟乙酸的存在下進(jìn)行環(huán)加成來(lái)制備。根據(jù)所用式(IIa)的乙烯的構(gòu)型，該環(huán)加成產(chǎn)生式(II)的吡咯烷，其中位于3和4位上的氫原子彼此間為順式或反式。
當(dāng)吡咯烷具有相互順式的氫原子時(shí)，式(IV)化合物也可用下述方法得到根據(jù)K.Achiwa等人所述方法(上面引證)將式(VI)的香豆素 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，與N—芐基—N—(甲氧甲基)三甲基甲硅烷基甲胺，用三氟乙酸作催化劑進(jìn)行環(huán)加成，得到式(VII)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，然后將該化合物在氫化鋁鋰存在下進(jìn)行還原，得到式(VIII)化合物 將其與氣體氯化氫在亞硫酰氯存在下反應(yīng)，得到式(IV)化合物。
在制備其中n＝2的式(I)化合物的方法中，用(IX)化合物作原料， 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，根據(jù)Can.J.Chem.，52，2316，1974中所述方法，將該化合物與溴化甲基鎂反應(yīng)，然后與對(duì)—甲苯磺酸反應(yīng)，得到式(X)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，將該化合物與芐胺在甲醛存在下反應(yīng)，得到式(XI)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，然后將該化合物進(jìn)行催化氫化得到式(I/e)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/e)化合物與式(XII)的鹵代衍生物反應(yīng)R’1A—X(XII)其中X代表鹵原子，R′1A代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙?；?，苯甲?；?，芐基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲酰氨基烷基，得到—式(I/f)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和R″1A代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙?；郊柞；S基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲酰氨基烷基，—或式(XIII)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和alkCN代表直鏈或支鏈(C1—C6)氰基烷基，將式(XIII)化合物的氰基還原為氨基并且將其與苯甲酰鹵(被鹵原子任意取代)反應(yīng)，得到式(I/g)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和R ″′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)苯甲酰氨基烷基(在苯環(huán)上被鹵原子任意取代)，式(I/e)，(I/f)或(I/g)化合物—根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)被任意純化，—如果需要，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)將它們的對(duì)映體分離，—在適當(dāng)?shù)那闆r下，將它們轉(zhuǎn)化成其與藥物上可接受的酸的加成鹽，—可以理解，根據(jù)有機(jī)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可在整個(gè)式(I)化合物的合成中引入或修飾取代基R2，R3和R4。
本發(fā)明另一個(gè)主題是含有至少一種作為活性成分的式(I)化合物本身或所述活性成分與一種或多種惰性無(wú)毒賦形劑或載體結(jié)合的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，可特別指出那些適于口服，非胃腸和鼻內(nèi)給藥的無(wú)包衣或包衣片劑，含片，明膠膠囊，錠劑，栓劑，乳膏，軟膏，皮膚凝膠等等的藥物組合物。
適宜的給藥劑量根據(jù)病人的年齡和體重，病性和病情以及給藥途徑而定。給藥途徑可以為口服，鼻內(nèi)，直腸或非胃腸途徑。一般，對(duì)于每24小時(shí)1—3次的用藥量，單位劑量在1—500mg之間。
下列實(shí)施例可說(shuō)明本發(fā)明，而不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例中所述化合物的結(jié)構(gòu)用通常的光譜分析技術(shù)得以證實(shí)。
位于兩個(gè)雜環(huán)之間的氫原子的位置以下列方式表示 反—1，3，3a，4，9b—五氫苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯 順—1，3，3a，4，9b—五氫苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯下面所述制備例導(dǎo)出用于本發(fā)明化合物合成的原料。
制備例A〔反—1—芐基—4—(2—甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)K.Achiwa等人(Chem.Pharm.Bull.，33(7)，2762—2766，1985)所述方法得到所需產(chǎn)物。向含有120mmol反—(2—甲氧基)肉桂酸甲酯和0.1ml三氟乙酸的150ml冷卻到5℃的乙酸乙酯溶液內(nèi)緩慢加入100mmol N—芐基—N—(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺。在75分鐘內(nèi)將反應(yīng)介質(zhì)從30℃升溫至55℃。然后加入0.75g碳酸鉀并將混合物攪拌15分鐘。過(guò)濾、蒸發(fā)溶劑后，將剩余物溶解在100ml乙酸乙酯中并將溶液溫度調(diào)至50℃。在劇烈攪拌的同時(shí)加入溶于100ml丙酮的110mmol草酸。繼續(xù)攪拌15小時(shí)。過(guò)濾并用乙醚漂洗后以草酸鹽形式得到所需產(chǎn)物。用2當(dāng)量1N氫氧化鉀處理該草酸鹽，得到其堿。紅外νCO(液體石蠟)＝1736cm-1制備例B〔反—1—芐基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用反—(2，6—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。紅外νCO(液體石蠟)＝1736cm-1制備例C〔反—1—芐基—4—(2，5—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用反—(2，5—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。紅外νCO(液體石蠟)＝1736cm-1制備例D順—2—芐基—1，3，3a，9b—四氫苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮根據(jù)制備例A所述方法，用香豆素作原料，得到所需產(chǎn)物。熔點(diǎn)(草酸鹽)170—175℃制備例E〔順—1—芐基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用順—(2，6—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。紅外νCO(液體石蠟)＝1757cm-1制備例F〔反—1—芐基—4—(2—甲氧基—4—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用反—(2—甲氧基—4—氯)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。紅外νCO(液體石蠟)＝1755cm-1制備例G順—2—芐基—7—甲氧基—1，3，3a，9b—四氫苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮根據(jù)制備例A所述方法，用7—甲氧基香豆素作原料，得到所需產(chǎn)物。熔點(diǎn)(草酸鹽)182—186℃制備例H〔反—1—芐基—4—(2，4—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用反—(2，4—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。制備例I〔反—1—芐基—4—(2，3—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用反—(2，3—二甲氧基)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。制備例J順—2—芐基—8—氯—1，3，3a，9b—四氫苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮根據(jù)制備例A所述方法，用6—氯香豆素作原料，得到所需產(chǎn)物。熔點(diǎn)(草酸鹽)197℃制備例K〔反—1—芐基—4—(2—甲氧基—5—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用反—(2—甲氧基—5—氯)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。熔點(diǎn)(草酸鹽)144℃制備例L順—2—芐基—6—氯—1，3，3a，9b—四氫苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮根據(jù)制備例A所述方法，用8—氯香豆素作原料，得到所需產(chǎn)物。制備例M〔反—1—芐基—4—(2—甲氧基—3—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用反—(2—甲氧基—3—氯)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。制備例N〔反—1—芐基—4—(2—甲氧基—5—溴苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用反—(2—甲氧基—5—溴)肉桂酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。制備例O〔反—1—芐基—4—(2—甲氧基萘—1—基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用反—3—(2—甲氧基萘—1—基)丙烯酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。制備例P〔反—1—芐基—4—(1—甲氧基萘—2—基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯根據(jù)制備例A所述方法，用反—3—(1—甲氧基萘—1—基)丙烯酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。制備例Q順—16—芐基—13，14，15，17—四氫—11—氧雜—12—酮—16—氮雜環(huán)戊〔a〕菲根據(jù)制備例A所述方法，用苯并〔h〕苯并二氫吡喃—2—酮作原料，得到所需產(chǎn)物。制備例R順—2—芐基—1，3，3a，11c—五氫—4—酮—5—氧雜—2—氮雜環(huán)戊〔c〕菲根據(jù)制備例A所述方法，用苯并〔f〕苯并二氫吡喃—3—酮作原料，得到所需產(chǎn)物。實(shí)施例1反—2—芐基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A反—1—芐基—3—羥甲基—4—(2—甲氧基苯基)吡咯烷在氮?dú)夥蘸?℃下，向560mmol氫化鋁鋰的800ml四氫呋喃(THF)中加入溶解在500mlTHF中的225mmol〔反—1—芐基—4—(2—甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯(在制備例A中描述)。在5℃攪拌1小時(shí)后，將139ml異丙醇慢慢加到上述混合物中，接著加入85.2ml飽和氯化鈉溶液。在室溫慢慢攪拌該混合物。過(guò)濾和蒸發(fā)溶劑后，得到所需產(chǎn)物。步驟B反—1—芐基—3—羥甲基—4—(2—羥基苯基)吡咯烷向前面制備的含有96mmol硫代乙醇鈉的140ml的二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中慢慢加入溶解在120mlDMF中的24mmol上面步驟中制得的化合物。將該混合物在120℃保持4小時(shí)。冷卻，用水稀釋，用乙醚萃取，干燥和蒸發(fā)后，得到所需產(chǎn)物。步驟C反—1—芐基—3—氯甲基—4—(2—羥基苯基)吡咯烷鹽酸化物將4.6mmol在上述步驟中所得化合物溶解在100ml氯仿中。鼓入氯化氫氣體10分鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行回流，然后加入13.8mmol亞硫酰氯。保持回流直到停止排出氣體。蒸發(fā)溶劑后，將剩余物溶解于乙醇，然后蒸發(fā)。在乙醚中沉淀所需產(chǎn)物。步驟D反—2—芐基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物將2.95mmol在上述步驟中所得化合物溶解在100ml的THF和10ml六甲基磷三酰胺(HMPT)中。然后將4ml 1.6M丁基鋰的己烷溶液加到上述混合物中。將該混合物攪拌15小時(shí)。水解和蒸發(fā)溶劑后，將剩余物溶解在水中并用乙醚萃取。干燥和蒸發(fā)有機(jī)相后，用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(97/3)作洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。在鹽酸乙醇中使該堿成鹽。元素分析 C％H％ N％ Cl％計(jì)算值 71.636.68 4.6411.75實(shí)測(cè)值 71.316.61 4.7012.04實(shí)施例2反—2—芐基—9—羥基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A反—1—芐基—3—羥甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1步驟A所述方法，用在制備例B中所述的〔反—1—芐基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。步驟B反—1—芐基—3—氯甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1步驟C所述方法，得到所需產(chǎn)物。步驟C反—1—芐基—3—氯甲基—4—(2，6—二羥基苯基)吡咯烷向溶解在100ml二氯甲烷中的5.8mmol上述步驟中所得化合物中加入29ml1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。將該混合物回流5小時(shí)。冷卻后，加入77ml乙醚和200ml飽和碳酸氫鈉溶液。用乙醚萃取后，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化剩余物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯的混合物(80/20)作洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。步驟D反—2—芐基—9—羥基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例1步驟D所述方法，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值68.096.03 4.4111.17實(shí)測(cè)值67.736.35 4.414.27實(shí)施例3反—2—芐基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A和B同實(shí)施例2步驟A和B。步驟C反—1—芐基—3—氯甲基—4—(2—羥基—6—甲氧基苯基)吡咯烷向溶解在200ml二氯甲烷中的28.9mmol上述步驟中所得化合物中加入57.8ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。將反應(yīng)介質(zhì)回流45分鐘。冷卻后，加入800ml水并調(diào)節(jié)pH值至10。用二氯甲烷萃取后干燥并蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯甲烷作洗脫劑。用甲醇和1N氫氧化鈉分離得到所需產(chǎn)物。步驟D反—2—芐基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物向9.3mmol氫化鈉的20ml THF中加入含有7.8mmol上步所得化合物的20ml THF溶液。將反應(yīng)介質(zhì)回流3小時(shí)后水解。用乙醚萃取后干燥并蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值68.776.68 4.2210.68實(shí)測(cè)值68.346.47 4.5111.21實(shí)施例4反—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物在45℃和70mg鈀—活性炭催化劑存在下，將100ml乙醇和30ml水中的2.2mmol實(shí)施例3所得化合物氫化1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值 59.636.635.7914.67實(shí)測(cè)值 58.936.095.8515.14實(shí)施例5反—2—乙酰基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯向0.8mmol實(shí)施例4所得化合物的30ml氯仿中相繼加入1.66mmol三乙胺和0.8mmol乙酰氯。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)水解。用氯仿萃取后干燥并蒸發(fā)，將剩余物從乙醚中結(jié)晶得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％計(jì)算值 68.006.93實(shí)測(cè)值 67.216.57實(shí)施例6反—2—丙基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯向溶解在20ml乙腈和10ml丙酮中的3.3mmol實(shí)施例4所得化合物中相繼加入6.6mmol碳酸鉀和3.3mmol 1—溴丙烷。將反應(yīng)介質(zhì)回流15小時(shí)。冷卻，過(guò)濾，水解，并用二氯甲烷萃取后，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(90/10/0.5)作洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。在鹽酸乙醇中使該堿成鹽。熔點(diǎn)233℃元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值 63.487.81 4.9412.45實(shí)測(cè)值 63.537.86 4.8412.74實(shí)施例7反—2—烯丙基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯向溶解在30ml氯仿中的3.3mmol實(shí)施例4所得化合物中相繼加入6.6mmol三乙胺和3.3mmol烯丙基溴。將反應(yīng)介質(zhì)回流1小時(shí)后用1N氫氧化鈉水解。用氯仿萃取后合并有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(95/5/0.5)作洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％N％計(jì)算值 63.156.353.87實(shí)測(cè)值 61.596.413.88實(shí)施例8反—2—〔3—(4—氟苯甲酰氨基)乙基〕—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯步驟A反—2—氰甲基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯向溶解在20ml乙腈中的4.14mmol實(shí)施例4所得化合物中相繼加入8.28mmol碳酸鉀和含有4.14mmol溴乙腈的20ml乙腈溶液。將反應(yīng)介質(zhì)回流15小時(shí)。冷卻和過(guò)濾后將濾液水解并用二氯甲烷萃取。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相，用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(98/2)作洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。步驟B反—2—(2—氨基乙基)—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯在5℃下將1.5mmol上步所得化合物加到含有3mmol氫化鋁鋰的15ml THF溶液中。將反應(yīng)介質(zhì)在此溫度下攪拌90分鐘。加入0.17ml水，0.25ml 2N氫氧化鈉和0.46ml水后，再攪拌3小時(shí)，然后過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯甲烷/甲醇/氨水混合物(80/20/2)作洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。步驟C反—2—〔3—(4—氟苯甲酰氨基)乙基〕—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯在5℃下向溶解在80ml氯仿中的1mmol上步所得化合物中加入1mmol三乙胺，攪拌15分鐘后，加入1mmol對(duì)—氯苯甲酰氯。將反應(yīng)介質(zhì)在5℃下保持90分鐘，然后用1N氫氧化鈉水解。用二氯甲烷萃取后，干燥并蒸發(fā)有機(jī)相，用硅膠柱色譜法純化剩余物，得到所需產(chǎn)物。在鹽酸乙醇中使該堿成鹽，再將鹽酸化物從戊烷中結(jié)晶。熔點(diǎn)220℃元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值 61.995.956.888.71實(shí)測(cè)值 61.855.916.928.52實(shí)施例9反—2—芐基—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A反—1—芐基—3—羥甲基—4—(2，5—二甲氧基苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1步驟A所述方法，以制備例C所述的〔反—1—芐基—4—(2，5—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯作原料，得到所需產(chǎn)物。步驟B反—1—芐基—3—羥甲基—4—(2—羥基—5—甲氧基苯基)吡咯烷在10℃下將97mmol乙硫醇加到含有97mmol氫化鈉的150ml DMF溶液中。在此溫度下攪拌15分鐘后，加入24mmol步驟A所得化合物，并將反應(yīng)介質(zhì)在120℃下保持3小時(shí)。冷卻后水解，用乙醚和二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥并蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。步驟C反—1—芐基—3—氯甲基—4—(2—羥基—5—甲氧基苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1步驟C所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。步驟D反—2—芐基—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例1步驟D所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值 68.776.684.2210.68實(shí)測(cè)值. 68.346.674.2210.56實(shí)施例10反—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例4所述方法，以實(shí)施例9所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析
C％H％ N％Cl％計(jì)算值 59.636.675.7914.62實(shí)測(cè)值 59.586.605.7714.30實(shí)施例11反—2—丙基—8—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例6所述方法，以實(shí)施例10所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脫劑進(jìn)行色譜法純化，得到鹽酸化物。元素分析C％H％ N％Cl％計(jì)算值 63.487.88 4.9412.49實(shí)測(cè)值 63.057.66 4.9712.51實(shí)施例12順—2—芐基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A順—1—芐基—3—羥基苯基—4—(2—羥基苯基)吡咯烷在5℃下將125mmol制備例D中所述的順—2—芐基—1，3，3a，9b—四氫苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮加到含有310mmol氫化鋁鋰的800ml THF多相溶液中。在室溫下將反應(yīng)介質(zhì)攪拌3小時(shí)，然后冷卻至10℃。相繼加入120ml乙醇，120ml水和40ml40％氫氧化鈉水溶液。將該鹽過(guò)濾后，濾液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相，得到所需產(chǎn)物。步驟B順—1—芐基—3—氯甲基—4—(2—羥基苯基)吡咯烷鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例1步驟C所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。步驟C順—2—芐基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例1步驟D所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析C％H％ N％ Cl％計(jì)算值71.636.68 4.6411.75實(shí)測(cè)值71.466.29 4.9811.62實(shí)施例13順—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例4所述方法，以實(shí)施例12所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％ Cl％計(jì)算值 62.416.676.6216.75實(shí)測(cè)值 61.776.476.4316.54實(shí)施例14順—2—芐基—9—羥基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A順—1—芐基—3—羥甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例12步驟A所述方法，以制備例E所述的〔順—1—芐基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯為原料，得到所需產(chǎn)物。步驟B順—1—芐基—3—氯甲基—4—(2，6—二甲氧基苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1步驟C所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。步驟C順—1—芐基—3—氯甲基—4—(2，6—二氫苯基)吡咯烷鹽酸化物向溶解在170ml二氯甲烷中的8.9mmol上步所得化合物中加入44.5ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。將反應(yīng)介質(zhì)回流8小時(shí)，然后用濃氫氧化鈉處理1小時(shí)，之后用鹽酸中和。用二氯甲烷萃取后，用硅膠柱色譜法純化剩余物，用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5)作洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。步驟D順—2—芐基—9—羥基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例1步驟D所述方法得到所需產(chǎn)物。元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值68.036.34 4.41 4.26實(shí)測(cè)值67.436.50 4.38 10.66實(shí)施例15順—2—芐基—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物將11.6mmol實(shí)施例14所得化合物的50ml DMF加到含有14mmol氫化鈉的50ml DMF溶液中。攪拌30分鐘后，加入11.6mmol甲基碘。室溫1小時(shí)后水解，蒸發(fā)溶劑。將剩余物溶解于水。用乙醚萃取后干燥并蒸發(fā)，用硅膠柱色譜法純化剩余物，用環(huán)己烷/乙酸乙酯混合物(75/25)作洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值 68.776.68 4.2210.68實(shí)測(cè)值 68.664.48 4.4510.97實(shí)施例16順—9—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例4所述方法，以實(shí)施例15所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值 59.636.675.7914.67實(shí)測(cè)值 59.976.695.9313.87實(shí)施例17順—2—乙?；?—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯根據(jù)實(shí)施例5所述方法，以實(shí)施例16所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％N％計(jì)算值68.006.935.68實(shí)測(cè)值67.896.945.49實(shí)施例18反—2—芐基—7—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A反—1—芐基—3—羥基甲基—4—(2—甲氧基—4—氯苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1步驟A所述方法，以制備例F所述的〔反—1—芐基—4—(2—甲氧基—4—氯苯基)吡咯烷—3—基〕羧酸甲酯為原料，得到所需產(chǎn)物。步驟B反—1—芐基—3—羥甲基—4—(2—羥基—4—氯苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例9步驟B所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。步驟C反—1—芐基—3—氯甲基—4—(2—羥基—4—氯苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1步驟C所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。步驟D反—2—芐基—7—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例3步驟D所述方法(用2當(dāng)量氫化鈉)，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析C％H％ N％Cl％計(jì)算值 64.295.704.1721.09實(shí)測(cè)值 64.255.724.0321.27實(shí)施例19順—2—〔2—(二氫苯并噻喃—8—基氧)乙基〕—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物向4.7mmol實(shí)施例13中所述的順—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物的50ml腈中加入9.4mmol碳酸鉀。攪拌15分鐘后，相繼加入0.5mmol碘化鉀和溶解在50ml乙腈中的4.7mmol 1—氯—2—(二氫苯并噻喃—8—基氧)乙烷。將反應(yīng)介質(zhì)回流24小時(shí)，然后蒸發(fā)，溶解在水中，用二氯乙烷萃取并在過(guò)濾之前用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑。用硅膠柱色譜法(洗脫劑CH2Cl2/MeOH97/3)純化粗產(chǎn)物。然后用HCl的乙醇溶液將該產(chǎn)物成鹽。元素分析C％H％N％ Cl％ S％計(jì)算值 65.416.493.47 8.787.94實(shí)測(cè)值 65.086.313.58 8.238.23實(shí)施例20順—2—〔(吡啶—3—基)氨基羰基〕—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物向30mmol實(shí)施例16中得到的產(chǎn)物的50ml二氯甲烷中加入0.15mmol異氰酸3—吡啶酯。攪拌48小時(shí)后，濾出產(chǎn)物，然后在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇95/5)。將所得產(chǎn)物用乙醇的鹽酸溶液成鹽。元素分析C％ H％ N％ Cl％計(jì)算值 59.755.5711.619.80實(shí)測(cè)值 60.065.5611.388.94實(shí)施例21順—2—芐基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A順—1—芐基—3—羥甲基—4—(2—羥基—4—甲氧基苯基)吡咯烷在氮?dú)夥蘸?5℃下，向230mmol氫化鋁鋰的800ml的THF中加入180mmol在制備例G中所述的順—2—芐基—7—甲氧基—1，3，3a，9b—四氫苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯—4—酮。在水解之前將反應(yīng)介質(zhì)在+10℃保持1小時(shí)，然后用硅藻土過(guò)濾。干燥有機(jī)相，蒸發(fā)之后得到所需產(chǎn)物。步驟B順—2—芐基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物向93mmol在步驟A中所得化合物的700ml四氫呋喃(THF)中相繼加入93mmol偶氮二羧酸二乙酯和93mmol三苯基膦。將反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯70/30)純化。將所得產(chǎn)物用乙醇的鹽酸溶液成鹽。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值 68.776.68 4.2210.68實(shí)測(cè)值 69.016.74 4.1610.70實(shí)施例22反—2—芐基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A反—1—芐基—3—羥甲基—4—(2，4—二甲氧基苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1步驟A所述方法，用制備例H中所述化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。步驟B反—1—芐基—3—羥甲基—4—(2—羥基—4—甲氧基苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例1步驟B所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。步驟C反—2—芐基—7—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例21步驟B所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值 68.776.68 4.2210.68實(shí)測(cè)值 68.446.59 4.4910.77實(shí)施例23反—2—芐基—6—甲氧基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例23步驟A，B和C所述方法，用制備例I所得化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值 68.776.68 4.2210.68實(shí)測(cè)值 67.936.66 4.1010.55實(shí)施例24順—2—芐基—8—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物步驟A順—1—芐基—3—羥甲基—4—(2—羥基—5—氯苯基)吡咯烷根據(jù)實(shí)施例12步驟A所述方法，以制備例J中所述化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。步驟B順—2—芐基—8—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例21步驟B所述方法，以上步所得化合物為原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值 64.295.704.1721.09實(shí)測(cè)值 64.825.824.1920.81實(shí)施例25反—2—芐基—8—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例22步驟A，B和C所述方法，用制備例K所得化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值64.295.704.1721.09實(shí)測(cè)值64.016.014.2221.05實(shí)施例26順—2—芐基—6—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例12步驟A和實(shí)施例21步驟B所述方法，用制備例L所得化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析C％H％ N％Cl％計(jì)算值 64.295.704.1721.09實(shí)測(cè)值 63.725.594.2624.16實(shí)施例27反—2—芐基—6—氯—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例1步驟A，B和C和實(shí)施例3步驟D所述方法，用制備例M所得化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析C％H％ N％Cl％計(jì)算值 64.295.704.1721.09實(shí)測(cè)值 64.225.454.0121.47實(shí)施例28反—2—芐基—8—溴—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例1步驟A，B和C和實(shí)施例3步驟D所述方法，用制備例N所得化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析C％ H％ N％ Br％Cl％計(jì)算值56.795.033.6820.999.31實(shí)測(cè)值 57.145.193.4820.009.18實(shí)施例29反—2—芐基—8—氰基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物將9mmol實(shí)施例18的化合物溶解在10.4ml二甲基甲酰胺中。然后加入5mmol氰化鋅和0.3mmol四(三苯基膦)鈀。將反應(yīng)介質(zhì)在80℃保持6小時(shí)。冷卻后，加入30ml甲苯并用20ml 2M氨水洗滌兩次，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。蒸發(fā)溶劑后，將粗產(chǎn)物用乙醇的鹽酸溶液成鹽。元素分析C％H％ N％Cl％計(jì)算值69.835.86 8.5710.85實(shí)測(cè)值69.415.77 8.5310.83實(shí)施例30反—8—氰基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物在40℃和500mg鈀—活性炭催化劑存在下，將17.2mmol實(shí)施例29所得化合物的130ml乙醇和40ml水氫化24小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％ H％ N％Cl％計(jì)算值 60.895.5411.8314.98實(shí)測(cè)值 60.445.5211.4514.26實(shí)施例31反—2—丙基—8—氰基—1，3，3a，4，9b—五氫—(1)—苯并吡喃并〔3，4—c〕吡咯鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例6所述方法處理在實(shí)施例30中所得化合物。元素分析C％H％ N％ Cl％計(jì)算值 64.636.8710.0512.72實(shí)測(cè)值 63.936.789.53 12.21實(shí)施例32反—2—芐基—1，2，3，3a，4，11c—六氫—5—氧雜—2—氮雜—環(huán)戊〔c〕菲鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例1步驟A，B和C和實(shí)施例3步驟D所述方法，用制備例O所得化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。
C％H％ N％Cl％計(jì)算值75.106.303.9810.08實(shí)測(cè)值74.516.254.1610.02實(shí)施例33反—1，2，3，3a，4，11c—六氫—5—氧雜—2—氮雜—環(huán)戊〔c〕菲鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例30的方法處理在實(shí)施例32中所得化合物。元素分析C％H％N％Cl％計(jì)算值 68.836.165.3513.54實(shí)測(cè)值 68.496.254.9913.47實(shí)施例34反—16—芐基—12，13，14，15，16，17—六氫—11—氧雜—16—氮雜—環(huán)戊〔c〕菲鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例1步驟A、實(shí)施例2步驟C和實(shí)施例21步驟B的方法，用制備例P的化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％ H％ N％Cl％計(jì)算值 75.106.303.9810.08實(shí)測(cè)值 74.896.303.9310.19實(shí)施例35順—16—芐基—12，13，14，15，16，17—六氫—11—氧雜—16—氮雜—環(huán)戊〔c〕菲鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例21步驟A和B，用制備例Q中所得化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。
元素分析C％H％N％Cl％計(jì)算值75.106.303.9810.08實(shí)測(cè)值 74.536.383.8510.02實(shí)施例36順—12，13，14，15，16，17—六氫—11—氧雜—16—氮雜—環(huán)戊〔c〕菲鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例30所述方法，用實(shí)施例35中的化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％N％ Cl％計(jì)算值 68.836.165.3513.54實(shí)測(cè)值 68.416.225.5613.46實(shí)施例37順—2—芐基—1，2，3，3a，4，11c—六氫—5—氧雜—2—氮雜—環(huán)戊〔c〕菲鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例21步驟A和B，用制備例R中所得化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值75.106.303.9810.08實(shí)測(cè)值75.136.304.019.88實(shí)施例38順—1，2，3，3a，4，11c—六氫—5—氧雜—2—氮雜—環(huán)戊〔c〕菲鹽酸化物根據(jù)實(shí)施例30所述方法，用實(shí)施例37的化合物作原料，得到所需產(chǎn)物。元素分析 C％H％ N％Cl％計(jì)算值68.836.165.3513.54實(shí)測(cè)值68.256.115.4313.19本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實(shí)施例39測(cè)定對(duì)5—HT2A和5—HT2C受體的體外親和力方法用于研究結(jié)合5—HT2A和5—HT2C受體的方法與H.Canton等人(Eur.J.Pharmacol.，191，93，1990)和M.J.Millan等人(J.Pharmacol.Exp.Ther.，262，451—463，1992)所述方法完全相同。對(duì)于5—HT2A用大鼠額頭皮/〔{角標(biāo)＝1}3H〕—ketanserin(1.0nM)。對(duì)于5—HT2C受體用豬大腦叢/〔3H〕—mesulergine 1.0nM)。用回歸分析測(cè)定50％抑制劑量(ID50)及用下式計(jì)算pKi值Ki=IC501+[L]/Kd]]>〔L〕＝Kd的濃度Kd＝解離常數(shù)結(jié)果用參考化合物和本發(fā)明化合物所得結(jié)果列在下表中。
SB200,646顯示出在約為200nM時(shí)對(duì)5—HT2C受體有中等親和力，而對(duì)5—HT2A受體部位僅有弱的親和力。因此其對(duì)5—HT2C受體部位的選擇性為6。
另一方面，MDL100,907在約200nM時(shí)對(duì)于5—HT2A受體顯示出非常大的選擇性，因此其對(duì)5-HT2A受體具有很強(qiáng)的親和力。
本發(fā)明化合物對(duì)5—HT2C受體的親和力比參考化合物SB200,646要大得多。此外，就5—HT2A受體而言，它們對(duì)5—HT2C受體具有較好的選擇性。
特別值得提到實(shí)施例19和20的化合物的效力分別比參考化合物SB200,646強(qiáng)9和14倍，實(shí)施例6和7的化合物的選擇性是參考化合物SB200,646的2倍。
每個(gè)值代表兩次或四次測(cè)定的平均值。實(shí)施例40藥物組合物制備1000片含10mg劑量的配方實(shí)施例16化合物…………………10g羥丙基纖維素……………………2g小麥淀粉…………………………10g乳糖………………………………100g硬脂酸鎂…………………………3g滑石………………………………3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，其異構(gòu)體和藥物上可接受的酸加成鹽。 其中n代表1或2，R1代表氫原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，芐基，乙?；?，苯甲?；?，烯丙基，吡啶羰基，或吡啶甲基，吡啶氨基羰基，直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲酰亞氨基烷基，直鏈或支鏈(C1—C4)(二氫苯并噻喃—8—基氧)烷基，直鏈或支鏈(C1—C4)(苯并二噁烷基氧)烷基或直鏈或支鏈(C1—C6)酰氨基烷基，(其中?；潜郊柞；?，萘羰基，噻吩羰基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷基羰基，呋喃羰基，吡咯羰基，吡啶羰基，或(C3—C7)環(huán)烷基羰基，它們中每個(gè)都可以任意被一個(gè)或多個(gè)鹵原子，三鹵代甲基，烷氧基或羥基取代)，R2，R3或R4，可以相同或不同，代表氫或鹵原子或直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基，羥基，乙酰基，氨基羰基，氨基甲基，氰基，硝基或氨基，苯基(可被或不被一個(gè)或多個(gè)鹵原子或羥基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基，直鏈或支鏈(C1—C6)烷基或三鹵代甲基取代)，呋喃基，吡啶子基，噻吩基或吡咯基，或者，當(dāng)它們位于相鄰碳原子上時(shí)，R2和R3與連接它們的碳原子組成呋喃或苯環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中n等于1，其異構(gòu)體和藥物上可接受的酸加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R1代表芐基，其異構(gòu)體和藥物上可接受的酸加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中R2，R3或R4至少1個(gè)代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷氧基或羥基，其異構(gòu)體和藥物上可接受的酸加成鹽。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中n等于1，所用原料為以一對(duì)對(duì)映體或一個(gè)純對(duì)映體形式存在的式(II)的吡咯烷 其中R2，R3或R4如式(I)定義，當(dāng)式(II)化合物是一對(duì)對(duì)映體形式時(shí)，它在惰性溶劑中與氫化鋁鋰反應(yīng)得到式(III)的吡咯烷 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，在硫代乙醇鈉或三溴化硼存在下進(jìn)行反應(yīng)，使式(III)的甲氧基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基官能團(tuán)，然后在亞硫酰氯存在下，在氯仿介質(zhì)中與氣體氯化氫反應(yīng)，得到式(IV)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，然后將該化合物在堿性介質(zhì)中環(huán)化，得到式(I/a)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/a)化合物中的胺官能團(tuán)用催化氫化方法去保護(hù)，得到式(I/b)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/b)化合物與鹵代衍生物R′1X反應(yīng)，其中X代表鹵原子R′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙?；?，苯甲?；?，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲酰亞氨基烷基，得到—式(I/c)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，R″1代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙?；郊柞；拎驶?，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲酰亞氨基烷基，—或式(V)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，alkCN代表直鏈或支鏈(C1—C6)氰基烷基，其氰基被還原成氨基的式(V)化合物與苯甲酰鹵(可被鹵原子任意取代)反應(yīng)，得到式(I/d)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，R″′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)苯甲酰氨基烷基(在苯環(huán)上可被鹵原子任意取代)，式(I/a)，(I/b)，(I/c)或(I/d)化合物—根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)被任意純化，—如果需要，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)將它們的對(duì)映體分離，—在適當(dāng)?shù)那闆r下，將它們轉(zhuǎn)化成其與藥物上可接受的酸的加成鹽，—可以理解，根據(jù)有機(jī)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可在整個(gè)式(I)化合物的合成中引入或修飾取代基R2，R3和R4。
6.一種制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，其中n等于2，用(IX)化合物作原料， 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，該化合物與溴化甲基鎂反應(yīng)，然后與對(duì)—甲苯磺酸反應(yīng)，得到式(X)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，將該化合物與芐胺在甲醛存在下反應(yīng)，得到式(XI)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，然后將該化合物進(jìn)行催化氫化得到式(I/e)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義，如果需要，可將式(I/e)化合物與式(XII)的鹵代衍生物反應(yīng)R’1A—X (XII)其中X代表鹵原子，R′1A代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙?；?，苯甲?；?，芐基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲酰氨基烷基，得到—式(I/f)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和R″1A代表直鏈或支鏈(C1—C6)烷基，乙?；?，苯甲?；?，芐基，吡啶羰基，吡啶甲基或3—吡啶氨基羰基或直鏈或支鏈(C1—C6)苯二甲酰氨基烷基，—或式(XIII)化合物 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和alkCN代表直鏈或支鏈(C1—C6)氰基烷基，將式(XIII)化合物的氰基還原為氨基并且將其與苯甲酰鹵(可被鹵原子任意取代)反應(yīng)，得到式(I/g)化合物，為式(I)化合物的特例 其中R2，R3和R4如式(I)中定義和R″′1代表直鏈或支鏈(C1—C6)苯甲酰氨基烷基(在苯環(huán)上可被鹵原子任意取代)，式(I/e)，(I/f)或(I/g)的化合物—根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)被任意純化，—如果需要，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)將它們的對(duì)映體分離，—在適當(dāng)?shù)那闆r下，將它們轉(zhuǎn)化成其與藥物上可接受的酸的加成鹽，—可以理解，根據(jù)有機(jī)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可在整個(gè)式(I)化合物的合成中引入或修飾取代基R2，R3和R4。
7.一種藥物組合物，含有至少一種作為活性成分的如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物本身或所述活性成分與一種或多種惰性無(wú)毒賦形劑或載體結(jié)合。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，用于治療需要一種5—HT2C受體配位體的疾病如焦慮癥，抑郁癥和沖動(dòng)癥，精神分裂癥，食欲減退癥，心血管疾病，性功能障礙，大腦局部缺血，藥物濫用癥，失眠和偏頭痛。
全文摘要
式(I)化合物，其異構(gòu)體和藥物上可接受的酸加成鹽。其中n代表1或2，R
文檔編號(hào)C07D491/052GK1119189SQ9510994
公開日1996年3月27日 申請(qǐng)日期1995年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月6日
發(fā)明者G·拉維勒, T·杜布菲, M·米蘭 申請(qǐng)人:阿迪爾公司