）甲基）-2-環(huán)戊甲 基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0044]
[0045] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-三氟甲 基-6-(6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0046]
[0047] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2，_二氫吡啶-3-基）甲基）-6-(6-(4-異丙基哌 嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0048]
[0049] N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-6- (6-乙氧基吡 啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0050]
[0051] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-6-(6-三氟甲基吡 啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0052]
[0053] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2，-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(1-甲基 吡唑-5-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0054]
[0055] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2，-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(6-(4-異 丙基基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0056]
[0057] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2，_二氫吡啶-3-基）甲基）-2_甲基-6-(4-嗎啉 甲基苯基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0058]
[0059] N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2, -二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲 基-6-(萘-2-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0060]
[0061] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-三氟甲 基-6- (6- (4-異丙基基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0062]
[0063] N-((4,6_二甲基-2-氧代-1，2，_二氫吡啶-3-基）甲基）-2_甲基-6-(聯(lián) 苯-4-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0064]
[0065] N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2，-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(吡 啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0066]
[0067] N-((4,6_二甲基-2-氧代-1,2，-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(吡 啶-4-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0068]
[0069] N-((4,6_二甲基-2-氧代-1，2，_二氫吡啶-3-基）甲基）-2_甲基-6-(呋 喃-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0070]
[0071] N-((4,6_二甲基-2-氧代-1,2，-二氫吡啶-3-基）甲基）-2_甲基-6-(苯 基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0072]
[0073] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2，-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-異丙基-6-(6-(4-異 丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0074]
[0075] N-((4, 6-二甲基-2-氧代_1，2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-異丙基-6-(4-嗎 啉甲基苯基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0076]
[0077] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2_環(huán)丙基-6-(6-(4-異 丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0078]
[0079] N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-叔丁基-6- (6- (4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0080]
[0081] N- ((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-叔丁基-6- (6- (4-異 丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0082]
[0083] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-環(huán)戊甲 基-6- (6- (4-異丙基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0084]
[0085] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2，-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(4-三氟 甲氧基苯基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0086]
[0087] N-((4,6_二甲基-2-氧代-1，2，_二氫吡啶-3-基）甲基）-2_甲基-6-(聯(lián) 苯-3-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0088]
[0089] 本發(fā)明還公開了制備本發(fā)明化合物的方法，包括如下路線步驟：
[0090] 制備權(quán)利要求1的所述化合物的方法，包括如下步驟：
[0091]路線 I
[0093] 步驟（a)中，以鄰苯二胺衍生物1為原料，在脫水劑或酸存在下與含R2羧基化合 物直接加熱縮合形成苯并咪唑環(huán)化合物2 ;或在催化劑如氧化鈷存在下與含R2醛基化合物 直接縮合形成苯并咪唑環(huán)化合物2 ;或先與含R2酰氯化合物反應(yīng)生成酰胺，在酸性環(huán)境下 加熱合環(huán)生成苯并咪唑環(huán)化合物2。
[0094] 步驟（b)中，化合物2的酯基可直接與吡啶酮胺形成酰胺3 ;或化合物2的羧基在 脫水劑存在下直接與吡啶酮胺形成酰胺3 ;或化合物2的羧基先形成酰氯，再與吡啶酮胺形 成酰胺3。在步驟（c)中，酰胺3在鈀催化劑存在下和微波作用下與Rl基硼酸直接偶合生 成目標化合物I。
[0095] 路線 2
[0097] 步驟（a)中，直接以苯并咪唑環(huán)化合物2為原料，在鈀催化劑存在下和微波作用下 與Rl基硼酸直接偶合生成化合物4。
[0098] 步驟（b)中，化合物4在脫水劑存在下直接與吡啶酮胺形成酰胺目標化合物I ;或 化合物4先形成酰氯，再與吡啶酮胺形成酰胺目標化合物I。
[0099] 另外，上述反應(yīng)中的起始原料及中間體容易得到，或?qū)Ρ绢I(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說 可以用有機合成中的常規(guī)方法很容易合成。
[0100] 式I所述新的苯并咪唑衍生物可以溶劑化物或非溶劑化物的形式存在，利用不同 的溶劑進行結(jié)晶可能得到不同的溶劑化物。式I所述藥學(xué)上可接受的鹽包括不同酸加成 鹽，包括：鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸 鹽，水楊酸鹽，氨基酸鹽，枸杞酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽。不同 堿鹽包括：鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，銨鹽。在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些鹽都可采用常規(guī)方法 制備。在所述的新的苯并咪唑衍生物及其溶劑化物和其鹽的制備過程中，不同結(jié)晶條件可 能出現(xiàn)多晶或共晶。
[0101] 本發(fā)明還涉及以本發(fā)明化合物作為活性成份的藥物組合物。該藥物組合物可根據(jù) 本領(lǐng)域公知的方法制備。可通過將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體 賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合 物中的含量通常為0. 1-95重量％。
[0102] 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道 或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、 陰道、直腸等。
[0103] 給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑（包 括真溶液和膠體溶液）、乳劑（包括ο/w型、w/o型和復(fù)乳）、混懸劑、注射劑（包括水針劑、 粉針劑和輸液）、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑（包括普通片、腸溶 片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片）、膠囊劑（包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊）、 顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣（粉）霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟 膏劑、凝膠劑、糊劑等。
[0104] 本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種 微粒給藥系統(tǒng)。
[0105] 為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙 醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠 漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡 波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維 素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙 烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
[0106] 還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙 層片和多層片。
[0107] 為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混 合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合 劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼?，再置于硬膠囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀 釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
[0108] 為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物 作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、PH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶 劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基環(huán)糊精等；PH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、 氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干 粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
[0109] 此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加 劑。
[0110] 為達到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給 藥方法給藥。
[0111] 本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴重程 度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化 合物的每天的合適劑量范圍為0. 001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0. 01-100mg/Kg體重。上述劑 量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗以及包括運用其 它治療手段的給藥方案。
[0112] 本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使用。 當本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。
[0113] 本發(fā)明化合物是多靶點配體或其前體，可用于多種人類惡性腫瘤及炎癥的治療， 包括所述的腫瘤疾病是肝癌，胃癌，腎癌，肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌及乳腺癌，卵巢 癌，扁平細胞癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，白血病，頭頸部癌。
【具體實施方式】
[0114] 以下將結(jié)合實施例對發(fā)明作進一步說明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
[0115] 測定儀器：核磁共振光譜用Vaariaan Mercury300或400型核磁共振儀。質(zhì)譜用 ZAD-2F和VG300質(zhì)譜儀。
[0116] 實施例LN-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2，-二氫吡啶-3-基）甲基）-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0117]
[0118] 4-羧基-6-溴苯并咪唑
[0119] 向2, 3-二氨基-5-溴苯甲酸乙酯（478mg, 2mmol)和甲酸（6mmol)的混合物中加 入4M的稀鹽酸（6ml),回流反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液旋干得固體。1H NMR(400MHz, DMS0-d6): δ (ppm) : 12. 76 (brs, 1H, -C00H), 9. 48 (s, 1H, -NH), 9. 48 (s, 1H, -CH = ), 8. 31-8. 30 (d, 1H, ArH) ,8. 09-8. 08 (d, 1H, ArH). MS (FAB) : (M++1 = 242)
[0120] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-6-溴-苯并咪唑-4-甲 酰胺
[0121] 向4-羧基-6-溴苯并咪唑（3.498，14.5臟〇1)、3-氨甲基-4,6-二甲基吡啶-2-酮 (3. 32g, 21. 75mmol,)、EDCI (4. 18g, 21. 75mmol)和 H0BT(2. 94g, 21. 75mmol)的 DMS0(15ml) 溶液中快速加入N-甲基嗎啉（5. 87g，58mmol)，固體緩慢溶解，室溫下反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液 倒入冰水中，攪拌，靜置，固體過濾，水洗，干燥得固體。 1H NMR(400MHz，DMS0-d6): δ (ppm) :13.06(s, 1H，-NH)，11.50 (s, 1H，-NH) ,9.87 (s, 1H，-NH)，8.46-8. 45 (d, 1H, ArH) ,7.94-7. 93 (m, 2H, ArH), 5. 87 (s, 1H, -CH =