專(zhuān)利名稱(chēng)：1，3，4-三取代吡咯類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥行業(yè)，具體講是一類(lèi)1，3，4-三取代吡咯類(lèi)化合物的抗腫瘤應(yīng)用。吡咯為一含氮的五元雜環(huán)，呈現(xiàn)弱的芳香性，并在大量的天然化合物中存在，作為核心結(jié)構(gòu)發(fā)揮著重要作用。吡咯類(lèi)化合物在藥物領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，國(guó)際專(zhuān)利文獻(xiàn)號(hào) W08706266 (Al)公布了優(yōu)秀的抗炎藥鎮(zhèn)痛藥Ketorolac (酮咯酸)，其通過(guò)抑制前列腺素的生成而起效。國(guó)際專(zhuān)利文獻(xiàn)號(hào)W09961476(A1)公布了含吡咯環(huán)的化合物SU-5416，為Flk-I/ KDR受體的酪氨酸激酶ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可用來(lái)治療黑色素瘤，結(jié)腸癌等惡性腫瘤。美國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)號(hào)US4089951公布了非留體抗炎藥Tolmetin (托美汀)，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制環(huán)氧合酶， 用于治療風(fēng)濕性和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和非關(guān)節(jié)性疼痛等。多取代吡咯的合成具有挑戰(zhàn)性，文獻(xiàn)CTetrahedr0n，63，(2007),7828-7832)報(bào)道了使用Tosmic (對(duì)甲苯磺酸異氰酯)合成吡咯環(huán)的方法，此方法可以很方便的合成3，4位取代的吡咯化合物(Synthetic Communications, 39, (2009)，531-543)。中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)號(hào) CN100358866C則提供了一種可以方便合成N-乙烯基和N-溴乙基取代的吡咯化合物，此類(lèi)化合物有著新穎的共軛結(jié)構(gòu)。但是，文獻(xiàn)從未報(bào)道過(guò)1，3，4位取代的吡咯化合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種效果強(qiáng)、副作用小的體外抗腫瘤活性的1，3，4-三取代吡咯類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)一種1，3，4_三取代吡咯類(lèi)化合物，
其特征在于，該化合物具備如下通式中的結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一種1，3，4_三取代吡咯類(lèi)化合物，其特征在于，該化合物具備如下通式中的結(jié)構(gòu)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1，3，4-三取代吡咯類(lèi)化合物，其特征在于，所述的R1= H 時(shí)，= NO2, R3 = 4-MeO-Ph ；或 = CN，R3 = Ph ；或 = COOEtjR3 = H ；或 = COOEt, R3 = 2，4-Cl2Ph ；或 R2 = CN, R3 = 2，4_Cl2Ph ；或 R2 = CN, R3 = 3-FPh ；或 R2 = COCH3, R3 =3-FPh；或 R2 = COCH3, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 = CNjR3 = 4-FPh ；或 R2 = N02，R3 = 4-FPh ； ^R2 = NO2, R3 = 4-Me ；或 R2 = CN, R3 = 4-BrPh ；或 R2 = CN, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = NO2, R3 =3-ClPh ；或 = NO2, R3 = 2-MePh ；或 = NO2, R3 = 3-MePh ；或 = CN, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = CN, R3 = 4-N02Ph ；或 = NO2, R3 = 4-ClPh ；或 = CN, R3 = 4-ClPh ；或 = NO2, R3 =2-0HPh ；或 = COOEt，R3 = 4-(CH3)2NPh ；或 = COOEt，R3 = 4-MeO-Ph ；或 = PhCO, R3 = Ph ；或 R2 = NO2, R3 = Ph ；或 R2 = PhCO, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = PhCO, R3 = 4-FPh ；或 R2 =PhCO, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = PhCO, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 R2 = PhCO, R3 = 3-FPh ；或 Ii2 = NO2, R3 = 2-ClPh。所述的 R1 = CH = CH2 時(shí)，= NO2, R3 = 4-MeO-Ph ；或 = COCH3, R3 = 4-MeO-Ph ；或 R2 =CN, R3 = Ph ；或 R2 = CN，R3 = H ；或 = CN, R3 = 2，4_Cl2Ph ；或 R2 = CN, R3 = 3-FPh ；或 R2 = COCH3,R3 = 3，4-0CH20Ph ；或= CN,R3 = 3，4_0CH20Ph ；或= NO2,R3 = 3，4_0CH20Ph ； R2 = NO2, R3 = 4-FPh ；或 R2 = NO2, R3 = 4-MePh ；或 = COOEt，R3 = 4-MePh ；或 Ii2 = COCH3, R3 = 4-BrPh ；或 R2 = CN, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = NO2, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = NO2, R3 =2-MePh；或 = COCH3, R3 = 3_N02Ph ；或 = NO2, R3 = 3-MePh ；或 = CN, R3 = 4-ClPh ； 或 = PhCO, R3 = 2-ClPh ；所述的 R1 = CH2CH2Br 時(shí)，R2 = COCH3, R3 = 3_N02Ph ；或 R2 = COCH3, R3 = 4-(CH3)2NPh ； 或 = COOEt, R3 = Ph ；或 = COOEt, R3 = H ；或 = COOEt, R3 = 4-MeO-Ph ；或 Ii2 = CN, R3 = 2，4-Cl2Ph ；或 = NO2, R3 = 3-FPh ；或 = COCH3, R3 = 3-FPh ；或 = CN, R3 =3-FPh；或 = COCH3, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 R2 = CN, R3 = 3，4_0CH20Ph ；或 R2 = COCH3, R3 =4-FPh；或 = NO2, R3 = 4-FPh ；或 = CN, R3 = 4-FPh ；或 = NO2, R3 = 4-MePh ；或 Ii2 = COCH3, R3 = 4-ClPh ；或 R2 = COCH3, R3 = 3-ClPh ；或 R2 = CN, R3 = 2-ClPh ；或 R2 = COCH3, R3 = 2-ClPh ；或 = CN, R3 = 4-ClPh ；或 = NO2, R3 = 4-MeO-Ph ；所述的 R2 = NO2, R3 = 4-MeO-Ph 時(shí)，R1 = CH2PK CH3> CH2CH3、(CH3)2CH、(CH3)2CHCH2、或 COCH30
3.—種如權(quán)利要求1所述的1，3，4_三取代吡咯類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，該方法是將3，4- 二取代的吡咯化合物與1，2_ 二溴乙烷、鹵代烷烴或酰氯發(fā)生親核取代反應(yīng)和消除反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物，合成路線(xiàn)如下
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1，3，4-三取代吡咯類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，所述的3，4_ 二取代的吡咯化合物是將二取代的烯烴同對(duì)甲基苯磺酸基甲基異氰發(fā)生加成、環(huán)合和消除反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物，合成路線(xiàn)如下
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1，3，4-三取代吡咯類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，所述的加成、環(huán)合和消除反應(yīng)是在二甲亞砜中進(jìn)行的，反應(yīng)中還加入了叔丁醇鉀，所述的二取代的烯烴與對(duì)甲基苯磺酸基甲基異氰、叔丁醇鉀的摩爾比為1 1.2 1.3，所述的二甲亞砜的使用量為使得二取代的烯烴的濃度為0. lmol/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1，3，4_三取代吡咯類(lèi)化合物的制備方法，其特征在于，所述的3，4_ 二取代的吡咯化合物與1，2_ 二溴乙烷、鹵代烷烴或酰氯的摩爾比為1 (1-3)，所述的親核取代反應(yīng)和消除反應(yīng)是將3，4- 二取代的吡咯化合物與1，2_ 二溴乙烷、鹵代烷烴或酰氯加入二甲基甲酰胺中，再加入碳酸鉀在室溫-80°C下反應(yīng)3-8h，所述的碳酸鉀與3， 4-二取代的吡咯化合物的摩爾比為1 10，所述的二甲基甲酰胺的加入量為使3，4_ 二取代的吡咯化合物的濃度為0. 05-0. lmol/L。
7.—種如權(quán)利要求1所述的1，3，4_三取代吡咯類(lèi)化合物的應(yīng)用，其特征在于，將1，3， 4-三取代吡咯類(lèi)化合物用作制備抗腫瘤的藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的1，3，4_三取代吡咯類(lèi)化合物的應(yīng)用，其特征在于，所述的1，.3，4_三取代吡咯類(lèi)化合物用作制備治療宮頸癌、乳腺癌或前列腺癌的抗腫瘤藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1，3，4-三取代吡咯類(lèi)化合物及其制備方法和應(yīng)用，其特征在于，該化合物具備如下通式中的結(jié)構(gòu)該化合物可作為抗腫瘤藥物應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的一系列的1，3，4-三取代的吡咯類(lèi)化合物具有較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性，以期可以作為一類(lèi)新型的抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)C07D207/333GK102516149SQ20111035140
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月9日
發(fā)明者蘭天, 毛振民, 詹曉平 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)