吡咯酮類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體地說，是一種涉及吡咯酮類化合物、 其制備方法、含此類化合物的藥物組合物及用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 自1981年在美國發(fā)現(xiàn)首例由人類免疫缺陷病毒（HIV)病毒引起的獲得性免疫缺 陷病癥（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)患者以來，HIV已在全球的 180 多 個國家和地區(qū)快速蔓延。目前全球已有310萬人死于AIDS，新感染HIV的人數(shù)約為490萬， 而AIDS患者和HIV病毒攜帶者總數(shù)已達(dá)到4, 200多萬，這其中中國有近100萬，在亞洲居 第2位，在全球居第14位。而且近年來中國艾滋病病例數(shù)在以平均每年30~40%的速度 快速增長，已經(jīng)成為一個日益嚴(yán)峻的公共安全問題。HIV分為1型和2型，其中HIV-1是目 前全球流行的主要毒株，HIV-2目前只在西非流行。
[0003] 抗HIV-1藥物的作用機(jī)制是通過影響HIV-1復(fù)制周期的某個環(huán)節(jié)，從而抑制病毒 的復(fù)制和感染。根據(jù)HIV-1的生命周期，目前抗艾滋病藥物主要針對病毒復(fù)制過程的幾個 重要環(huán)節(jié)，即HIV-1對宿主細(xì)胞的依附（Viralattachment)、輔受體相互作用（Coreceptor interaction)以及HIV-1與細(xì)胞的融合（Fusion) -進(jìn)入抑制劑（Entryinhibitor);病毒 RNA的逆轉(zhuǎn)錄（Reversetranscription) -核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Nucleosidereverse transcriptaseinhibitor,NRTIs)和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Nonnucleosidereverse transcriptaseinhibitors，NNRTIs);前病毒DNA的整合（Integration) -整合酶抑 制劑（Integraseinhibitors,INs);DNA的轉(zhuǎn)錄（Transcription)和病毒蛋白質(zhì)的表達(dá) (Ttranslation)、病毒的組裝（Viralassembly)以及病毒粒子的發(fā)芽和成熟（Buddingand maturationofHIV-lvirion) -蛋白酶抑制劑（Proteaseinhibitors,Pis)。抗艾滋病藥 物的靶標(biāo)主要就是針對這些環(huán)節(jié)中所涉及到的酶和受體，例如HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，HIV-1蛋白 酶，HIV-1整合酶等，相應(yīng)地分為：進(jìn)入抑制劑、細(xì)胞趨化因子受體5 (CCR5)拮抗劑、核苷類 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑等。
[0004]目前，美國FDA批準(zhǔn)用于HIV-1感染者臨床治療的藥物主要有五大類：核苷類逆轉(zhuǎn) 錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進(jìn)入抑制劑和整合酶抑制劑。而在 很長一段時間里，抗HIV-1藥物主要是逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。
[0005] 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑齊多夫定（Zidovudine)、扎西他濱（Zalcitabine)作為第 一類上市的抗艾滋病藥物，在艾滋病的臨床治療上占有很重要的地位，而且現(xiàn)在仍是聯(lián)合 療法組合單元。但核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑會引起宿主細(xì)胞線粒體損壞，毒副作用大，而且長 期單獨(dú)用藥促使病毒迅速產(chǎn)生抗藥性。
[0006] 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平（Nevimpine)、地拉韋定（Delavirdine)等被 美國FDA批準(zhǔn)用于臨床治療，已作為一線治療藥物。但這類藥極易產(chǎn)生抗藥性，一旦形成抗 藥性，就會影響整類藥的應(yīng)用。此外，尤其在有NRTI抗藥性的情況下，NNRTI抗藥株的出現(xiàn) 增加了治療的難度。
[0007] 蛋白酶抑制劑大多是肽類似物，使用時通常會出現(xiàn)高給藥劑量、毒性和耐藥 性等方面的問題，代表藥物有沙奎那韋（Saquinavir)。非肽蛋白酶抑制劑替拉那韋 (Tipranavir)和地瑞那韋（Darunavir)分別于2005年和2006年首次在美國上市.盡管毒 性仍然是這一類藥物不可回避的問題，但由于它們具有全新的分子結(jié)構(gòu)，能與蛋白酶的保 守殘基相結(jié)合，因此可以將病毒耐藥性發(fā)生的幾率降至最低。
[0008] 2003年第一個進(jìn)入抑制劑恩夫韋地（Enfuvirtide)上市，改變了長久以來抗艾 滋病藥物市場只有逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑的局面。2007年輝瑞公司馬拉韋羅 (maraviroc)被FDA批準(zhǔn)上市，它是特異性的細(xì)胞趨化因子受體5 (CCR5)拮抗劑，是一種具 有全新作用機(jī)制的藥物。CCR5是HIV-1入侵機(jī)體細(xì)胞主要的輔助受體，HIV-1通過CCR5來 入侵細(xì)胞，而抑制CCR5,可以阻止艾滋病病毒進(jìn)入人體細(xì)胞。
[0009]高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（Highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)是目 前治療艾滋病的有效手段。但由于HIV-1的DNA復(fù)制缺乏保真性，容易發(fā)生突變而產(chǎn)生對 抗HIV-1藥物的耐藥性，臨床上迫切需要尋找更多作用于不同靶點(diǎn)的抗HIV-1藥物。正是 由于作用靶點(diǎn)不一樣，整合酶抑制劑不受目前因化療所產(chǎn)生的耐藥性的影響.近年來，整 合酶抑制劑作為一類有前途的治療艾滋病的藥物為人們所關(guān)注，對整合酶抑制劑的研究異 ?；钴S。
[0010] 在已報道的各種HIV-1整合酶抑制劑中，只有二酮酸類化合物展示出有效的細(xì)胞 內(nèi)抗病毒活性。實驗表明，該類化合物主要是通過抑制整合酶兩個催化反應(yīng)中的鏈轉(zhuǎn)移過 程而獲得抗病毒活性的。目前雖然HIV-1整合酶抑制劑的結(jié)構(gòu)很多，但進(jìn)入臨床研究的 HIV-1整合酶抑制劑以及上市的藥物只有二酮酸類化合物。雙酮酸類整合酶抑制劑雷特格 韋（Raltegravir)和埃替格韋（Elvitegravir)分別于2007年和2012年獲得FDA的上市 批準(zhǔn)，成為第一代上市的HIV-1整合酶抑制劑藥物；第二代雙酮酸類整合酶抑制劑度魯特 韋（Dolutegravir)也在2013年通過FDA審批上市。作為具有全新作用機(jī)制的抗艾滋病新 藥，它們顯著改善了現(xiàn)有的HIV-1治療效果，并成為新的治療途徑和選擇。這些整合酶抑制 劑的上市，使得整合酶抑制劑的研究取得重大突破，促使更多的力量投入這方面的研究。
[0011] 目前對AIDS病的治療中存在的問題是HIV-1病毒突變導(dǎo)致的耐藥性以及藥物的 毒副作用情況嚴(yán)重。因此，進(jìn)一步設(shè)計合成新型有效的AIDS治療藥物具有重大的開拓性的 意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的一個目的是提供了具有抗HIV-1病毒作用的新型的吡咯酮類化合物，及 其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物，以及提供包含吡咯酮類化合物的抗HIV-1病毒 方面的應(yīng)用的藥物組合物。
[0013] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0014] 本發(fā)明公開了一種新型吡咯酮類化合物，其通式如以下（I)所示，
[0015]
[0016]其中：
[0017]n為選自0至3的整數(shù)；
[0018]R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、C廣C6直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基、C3~C7 環(huán)經(jīng)基、芐基、芳香基Ar、5~7元芳香雜環(huán)（含有1~3個選自氧、硫、氮的雜原子，可被苯 基和芳香雜環(huán)并合，或被一個或多個選自鹵素、（；~C6直鏈或支鏈烴基、氰基、硝基、氨基、 羥基、羥甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基烷氧基、巰基?；?、芳香基Ar的 基團(tuán)所取代）；
[0019] 芳香基Ar為取代或未取代的苯基、萘基、聯(lián)苯基、雜環(huán)芳基，其中取代基可為1~ 4個選自氫、鹵素、(；~(： 6直鏈或支鏈飽和或不飽和烴基、氰基、硝基、氨基、羥基、羥甲基、三 氟甲基、三氟甲氧基、羧基、Ci~C4烷氧基、巰基酰基的基團(tuán)；
[0020] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的吡咯酮類化合物包括其對映異構(gòu)體、非對映異 構(gòu)體、外消旋體和混合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑合物或水合物。
[0021] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的吡咯酮類化合物在藥學(xué)上構(gòu)成可接受的鹽或其 溶劑合物或水合物，包括如下化合物：
[0022] I- (4_氣苯基）_3_ (2, 4_二羥基苯基）_5_苯乙基_1，6a_二氛P比略并[3, 4_c]P比 唑-4, 6(3aH, 5H)-二酮、
[0023] 1- (4-氟苯基）-3- (2-羥基-3-甲氧基苯基）-5- (2-甲氧基芐基）-1，6a_二氫吡 咯并[3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0024] 1- (4-甲氧基苯基）-3- (2-羥基-3-甲氧基苯基）-5- (2-甲氧基芐基）-1，6a_二 氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0025] 1- (4-氟苯基）-3- (2-羥基-3-甲氧基苯基）-5- (3-甲氧基芐基）-1，6a_二氫吡 咯并[3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0026] 1_(4_氟苯基）-3_(2_羥基-3-甲氧基苯基）_5_苯乙基-l，6a_二氫吡咯并 [3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0027]I- (4_氣苯基）_3_ (2_羥基_3_甲氧基苯基）_5_ (3_氣苯乙基）_1，6a_二氛R比略 并[3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0028] 1- (4-氟苯基）-3- (2-羥基-3-甲氧基苯基）-5- (4-氟苯乙基）-1，6a_二氫吡咯 并[3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0029] 1- (4-甲氧基苯基）-3- (2-羥基-3-甲氧基苯基）-5- (4-氟苯乙基）-1，6a_二氫 吡咯并[3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0030] 1-(4-甲氧基苯基）-3-苯基-5-(4-氟苯乙基）_1，6a_二氫吡咯并[3, 4-c]吡 唑-4, 6(3aH, 5H)-二酮、
[0031] 1-(4_氣苯基）_3_ (2_羥基苯基）_5_ (4_氣苯乙基）_1，6a_二氛P比略并[3, 4_c] 吡唑-4,6(3aH，5H)_ 二酮、
[0032]I-(4_氣苯基）_3_(2, 3_二羥基苯基）_5_(4_氣苯乙基）_1，6a_二氛吡略并 [3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0033] 1_(4_甲氧基苯基）-3_(吡啶-2-基）-5_(4_氟苯乙基）-l，6a_二氫吡咯并 [3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0034] 1- (4_氣苯基）_3_苯基_5_ (4_氣苯乙基）_1，6a_二氛吡略并[3, 4_c]P比 唑-4, 6(3aH, 5H)-二酮、
[0035] 1-(4_氣苯基）-3_(2_羥基_5_氣苯基）_5-(4_氣苯乙基）_1, 6a_二氛吡略并 [3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH, 5H)-二酮、
[0036] 1-(4_氣苯基）_3_(2, 3_二甲氧基苯基）_5_(4_氣苯乙基）_1，6a_二氛R比略并 [3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0037] 1- (4-氟苯基）-3- (2-羥基-5-甲氧基苯基）-5- (4-氟苯乙基）-1，6a_二氫吡咯 并[3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0038]I- (4_氣苯基）_3_ (2_羥基_3_甲基苯基）_5_ (4_氣苯乙基）_1，6a_二氛吡略并 [3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H)-二酮、
[0039] 1_ (4_氣苯基）_3_(苯并[d] [1，3]間二氧雜環(huán)戊稀_4_基）_5_ (4_氣苯乙 基）-1，6a-二氫吡咯并[3, 4-c]吡唑-4, 6 (3aH，5H