多取代均三嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(III)所示的多取代均三嗪類化合物，其制備方法為：將式(I)所示的醇類化合物與式(II)所示的雙胍鹽酸鹽、金屬釕催化劑、堿性物質(zhì)加入溶劑中，在80～130℃下攪拌反應(yīng)10～18h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式(III)所示的多取代均三嗪類化合物；本發(fā)明工藝反應(yīng)條件溫和，原料易得，操作方便，成本低，有著廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景；初步體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)大腸桿菌有一定的抑制作用，可應(yīng)用于抗菌藥物及抗菌劑的制備。
【專利說明】
多取代均三嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用 (一)
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種多取代均三嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用。 (二)
【背景技術(shù)】
[0002] 三嗪類化合物具有抗癌、抗瘧、除草等多種生物活性，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等 領(lǐng)域。其中，均三嗪類化合物的制備主要是通過氰基胍和腈類化合物反應(yīng)、雙胍與酯類化合 物反應(yīng)、酰胺與二甲基乙縮醛及脒或者胍反應(yīng)等。對(duì)于多取代均三嗪類化合物及其制備方 法的研究具有重要的理論意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。 (三)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種多取代均三嗪類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
[0004]本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0005] -種式(III)所示的多取代均三嗪類化合物：
[0007] 式（III)中，
[0008] R1為氫或C1~C5烷基，優(yōu)選為氫或甲基；
[0009] R2為C1~C5烷基或C6~C10芳基，優(yōu)選為甲基或苯基；
[0010] R3為氫或C6~C10芳基，優(yōu)選為氫或苯基；
[0011] R4為C8~C15芳烯基或C6~C10鹵代芳基，所述的C6~C10鹵代芳基為氟代芳基或 溴代芳基，優(yōu)選為苯乙烯基、對(duì)氟苯基或?qū)︿灞交?br>[0012] 本發(fā)明還提供了一種式（III)所示多取代均三嗪類化合物的制備方法，所述的制 備方法為：
[0013] 將式（I)所示的醇類化合物與式(II)所示的雙胍鹽酸鹽、金屬釕催化劑、堿性物質(zhì) 加入溶劑中，在80~130°C下攪拌反應(yīng)10~18h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式（III)所示的 多取代均三嗪類化合物；
[0015] 其中，
[0016] R1為氫或C1~C5烷基，優(yōu)選為氫或甲基；
[0017] R2為C1~C5烷基或C6~C10芳基，優(yōu)選為甲基或苯基；
[0018] R3為氫或C6~CIO芳基，優(yōu)選為氫或苯基；
[0019] R4為C8~C15芳烯基或C6~C10鹵代芳基，所述的C6~C10鹵代芳基為氟代芳基或 溴代芳基，優(yōu)選為苯乙烯基、對(duì)氟苯基或?qū)︿灞交?br>[0020] 本發(fā)明所述的制備方法中，所述式（I)所示的醇類化合物與式（II)所示的雙胍鹽 酸鹽、金屬釕催化劑、堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1 :〇.5~1.5:0.01~0.04:1.0~3.0。
[0021] 所述的溶劑為醚類，優(yōu)選為1，4_二氧六環(huán)。推薦所述溶劑的體積用量以式(I)所示 的醇類化合物的質(zhì)量計(jì)為1 〇~50mL/g。
[0022] 所述的金屬釕催化劑為二價(jià)釕化合物，優(yōu)選為1，5_環(huán)辛二烯二氯化釕。
[0023] 所述的堿為有機(jī)堿，優(yōu)選為叔丁醇鉀。
[0024] 所述的后處理可采用如下方法:反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中加水(通常水的體積用量 是反應(yīng)液體積的1.0~3.0倍），然后用乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過 濾，濃縮濾液，所得濃縮物進(jìn)行柱層析分離，以二氯甲烷：甲醇體積比為50:1的混合液為洗 脫劑，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，減壓蒸除溶劑后干燥，得到式(III)所示目標(biāo)化合物。
[0025] 本發(fā)明所述的多取代均三嗪類化合物對(duì)大腸桿菌有一定的抑制作用，在抗菌藥物 及抗菌劑的制備中具有應(yīng)用前景。
[0026] 本發(fā)明的有益效果在于，該工藝反應(yīng)條件溫和，原料易得，操作方便，成本低，有著 廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景;初步體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)大腸桿菌有一定的抑 制作用，具有相應(yīng)的實(shí)用價(jià)值。 (四）【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此。
[0028]實(shí)施例1:化合物(III-1)的制備
[0029] 在反應(yīng)容器中，加入1，5-二苯基雙胍鹽酸鹽（0 ? 1653g，0 ? 9954mmol)，對(duì)氟芐醇 (0 ? 1342g，1 ? 0642mmol)，1，5-環(huán)辛二烯二氯化釕（0 ? 0056g，0 ? 02mmol)，叔丁醇鉀（0 ? 2250g， 2.0052mmol)，l，4-二氧六環(huán)（4mL)，于100°C油浴中攪拌反應(yīng)15小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，加水 (10mL)，用乙酸乙酯萃?。?0mLX3)，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液，所得 濃縮物進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇= 50:1(V:V)，收集Rf值0.3~0.35的洗脫 液(TLC監(jiān)測(cè)，展開劑同洗脫劑），減壓蒸餾，干燥得到目標(biāo)化合物（111-1)0.2012g，收率為 55%〇
[0030] Mffi(500MHz，CDCl3)S8.46(m，2H)，7.63(d，J = 7.6Hz，4H)，7.53(br，2H)，7.37 (t ,J = 7.6Hz,4H),7.21-7.09(m,4H).
[0032] 實(shí)施例2:
[0033]將反應(yīng)溫度改為80°C，其他操作同實(shí)施例1，最終得到目標(biāo)化合物（III-l) 0.14638，收率為40%。
[0034] 實(shí)施例3:
[0035]將反應(yīng)溫度改為130°C，其他操作同實(shí)施例1，最終得到目標(biāo)化合物（III-1) 〇.1〇68，收率為29%。
[0036] 實(shí)施例4:
[0037]將1，5_環(huán)辛二烯二氯化釕的量改為0.01158,0.04臟〇1，其他操作同實(shí)施例1，最終 得到目標(biāo)化合物（III-1 )〇. 1975g，收率為54%。
[0038] 實(shí)施例5:
[0039]將1，5_環(huán)辛二烯二氯化釕的量改為0.00278,0.01臟〇1，其他操作同實(shí)施例1，最終 得到目標(biāo)化合物（III-1 )0.1609g，收率為44%。
[0040] 實(shí)施例6:
[00411將叔丁醇鉀的量改為0.3369g，3. Ommol，其他操作同實(shí)施例1，最終得到目標(biāo)化合 物（111-1)0.1829g，收率為 50%。
[0042] 實(shí)施例7:
[0043]將叔丁醇鉀的量改為0.1136g，1. Ommol，其他操作同實(shí)施例1，最終得到目標(biāo)化合 物（111-1)0 .〇3658g，收率為 10%。
[0044] 實(shí)施例8:
[0045] 將反應(yīng)時(shí)間改為18小時(shí)，其他操作同實(shí)施例1，最終得到目標(biāo)化合物（III-1) 0.1829g，收率為 50%。
[0046] 實(shí)施例9:
[0047] 將反應(yīng)時(shí)間改為10小時(shí)，其他操作同實(shí)施例1，最終得到目標(biāo)化合物（III _ 1) 0.1280g，收率為 35%。
[0048] 實(shí)施例10:
[0049] 將二甲雙胍鹽酸鹽的量改為0.2478g，1.5mmol，其他操作同實(shí)施例1，最終得到目 標(biāo)化合物（m-l)0.0915g，收率為25%。
[0050] 實(shí)施例11:
[0051] 將芐醇的量改為0.1622g，1.5mmol，其他操作同實(shí)施例1，最終得到目標(biāo)化合物 (III-l)0.1793g，收率為 49%。
[0052]實(shí)施例12:化合物（III -2)的制備
[0053] 操作同實(shí)施例1，只是將對(duì)氟芐醇換為對(duì)溴芐醇(0.1874g，0.9977mmol)，制得目標(biāo) 化合物（III-2)0? 2276g，收率為56%。
[0054] MMR(500MHz，CDCl3):S8.30(d，J = 8.5Hz，2H)，7.67(d，J = 7.8Hz，4H)，7.66- 7.58(d，J = 8.5Hz，2H)，7.40(t，J = 7.8Hz，4H)，7.21(br，2H) ,7.17-7.10(m，2H).
[0056]實(shí)施例13:化合物（III-3)的制備
[0057] 操作同實(shí)施例1，只是將對(duì)氟芐醇換為肉桂醇(0.1399g，1.0125mmol)，將1，5_二苯 基雙胍鹽酸鹽換為二甲雙胍鹽酸鹽（0.1653 8,0.9954111111〇1)，制得目標(biāo)化合物（111-3) 0.06358，收率為23%。
[0058] XH NMR(500MHz,CDCl3)87.95(d,J=15.9Hz,lH),7.63-7.58(m,2H),7.41-7.31(m, 3H),6.85(d,J=15.9Hz,lH),5.23(s,2H),3.26(s,3H),3.15(s,3H).
[0060]實(shí)施例14:對(duì)大腸桿菌(E. coli，Ec)的體外抑菌活性測(cè)試
[0061]采用擴(kuò)散法(打孔法)研究了目標(biāo)化合物在濃度為lOmg/mL時(shí)對(duì)大腸桿菌(E.coli， Ec)的體外抑菌作用。
[0062] 方法:用滅過菌的打孔器在涂布菌液的平皿上十字對(duì)稱打6個(gè)孔，用無菌微量注射 器分別加入1〇〇此質(zhì)量濃度為10mg/mL的樣品二甲基亞砜溶液，并以氨芐青霉素為對(duì)照品。 將培養(yǎng)皿置于恒溫(28 °C)培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，取出觀察有無抑菌作用，結(jié)果見表1。
[0063]表1化合物濃度為10mg/mL體外抗菌活性
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式(III)所示的多取代均三嗪類化合物： 式(III)中，R1為氫或C1~C5烷基； R2為C1~C5烷基或C6~CIO芳基； R3為氫或C6~C10芳基； R4為C8~C15芳烯基或C6~C10鹵代芳基。2. 如權(quán)利要求1所述的多取代均三嗪類化合物，其特征在于，所述R1為氫或甲基。3. 如權(quán)利要求1所述的多取代均三嗪類化合物，其特征在于，所述R2為甲基或苯基。4. 如權(quán)利要求1所述的多取代均三嗪類化合物，其特征在于，所述R3為氫或苯基。5. 如權(quán)利要求1所述的多取代均三嗪類化合物，其特征在于，所述R4為為苯乙烯基、對(duì)氟 苯基或?qū)δ交?. -種如權(quán)利要求1所述的式（III)所示多取代均三嗪類化合物的制備方法，所述的制 備方法為： 將式（I)所示的醇類化合物與式（II)所示的雙胍鹽酸鹽、金屬釕催化劑、堿性物質(zhì)加入 溶劑中，在80~130°C下攪拌反應(yīng)10~18h，之后反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到式（III)所示的多取 代均三嗪類化合物； 所述式（I)所示的醇類化合物與式（II)所示的雙胍鹽酸鹽、金屬釕催化劑、堿性物質(zhì)的 物質(zhì)的量之比為1:0.5~1.5:0.01~0.04:1.0~3.0;其中， R1為氫或C1~C5烷基； R2為C1~C5烷基或C6~C10芳基； R3為氫或C6~C10芳基； R4為C8~C15芳烯基或C6~C10鹵代芳基。7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的溶劑為1，4_二氧六環(huán);所述溶劑 的體積用量以式(I)所示的醇類化合物的質(zhì)量計(jì)為10~50mL/g。8. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的金屬釕催化劑為1，5-環(huán)辛二烯二 氯化釕。9. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的堿為叔丁醇鉀。10. 如權(quán)利要求1所述的多取代均三嗪類化合物在抗菌藥物及抗菌劑的制備中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/53GK105820133SQ201610178581
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2016年3月25日
【發(fā)明人】崔冬梅, 汪濤, 曾明, 張辰
【申請(qǐng)人】浙江工業(yè)大學(xué)