取代的吡啶并嘧啶化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類取代的化巧并嚼巧化合物，W及它們的 制備方法和其作為PI3-K和/或mTOR激酶抑制劑的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)是當(dāng)今生命科學(xué)中極富挑戰(zhàn)性且意義重大的領(lǐng)域。近年 來，隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展W及人們對癌癥發(fā)生、發(fā)展、作用機制的進一步認(rèn)識，惡性 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期的調(diào)控、細(xì)胞調(diào)亡的誘導(dǎo)、血管生成W及細(xì)胞與胞外基質(zhì) 的相互作用等各種基本過程正在被逐步闡明。因此尋找和發(fā)現(xiàn)選擇性作用于特定祀點的高 效、低毒、特異性強的新型抗腫瘤藥物已成為當(dāng)前藥物研究開發(fā)的重要領(lǐng)域之一。由此產(chǎn)生 了一個新的抗癌藥物領(lǐng)域-分子祀向藥物。
[0003] 分子祀向藥物是指針對細(xì)胞癌變過程的受體或轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中關(guān)鍵的酶，從分子水平 抑制腫瘤生長的治療模式。W腫瘤細(xì)胞的特征分子為祀點，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，減少 了對正常細(xì)胞的毒副作用。
[0004] 磯酸肌醇3-激酶（PI3-K)催化磯脂醜肌醇（PI)第二信使PI(3)P、PU3, 4)P2及 PI(3, 4, 5)P3 (PIP3)的合成。在適當(dāng)?shù)募?xì)胞環(huán)境下，該H種脂質(zhì)控制多種包括細(xì)胞生長、存 活、分化及趨化性的生理學(xué)過程。癌癥中的主要PI3-激酶同功異型物為由催化性（pllOa) 亞單元及轉(zhuǎn)接子（p85)亞單元組成的I類PI3-KQ。PI3-K/Akt/PTEN通路的數(shù)種組分涉及 腫瘤形成，在包括細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、增生、存活、細(xì)胞調(diào)亡及運動的許多細(xì)胞過程的調(diào)控中發(fā) 揮重要作用，且為諸如癌癥、糖尿病及免疫性炎癥等疾病的分子機制的重要組分。
[0005] 因此，PI3-KQ為開發(fā)癌癥藥物的具有吸引力和前景的祀標(biāo)，此類藥劑將抑制癌細(xì) 胞增生，且避免了細(xì)胞毒制劑對機體的損傷，及癌細(xì)胞對細(xì)胞毒制劑的耐受。人們需要新穎 的P口-Ka抑制劑，作為癌癥治療藥物應(yīng)用于癌癥治療領(lǐng)域。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供一種取代的化巧并嚼巧化合物，W及它們的制備方法和其作為PI3-K 和/或mTOR激酶抑制劑的用途。
[0007] 本發(fā)明所提供的取代的化巧并嚼巧化合物具有如下式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0008] 本發(fā)明所提供的取代的化巧并嚼巧化合物具有如下式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0009]
【主權(quán)項】
1. 式I化合物：
其中，X為C或N ;Y選目取代或禾取代的ii兀芳雜壞基、取代或禾取代的六兀芳雜環(huán) 基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-4烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述五元芳雜環(huán)基為噻吩基。
3. 如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述六元芳雜環(huán)基為吡啶基。
4. 如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述Y上具有一個或多個取代基，所 述取代基選自下列基團中的一種或多種：氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或 多個鹵素取代的C1-4烷基。
5. 如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述Y上具有一個或多個取代基，所 述取代基選自下列基團中的一種或多種：H、F、Cl、OCH 3、CN、CF3。
6. 如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述Y選自下列基團之一：
其中，R1代表取代基，選自氫、鹵素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、被一個或多個鹵素 取代的C1-4烷基；η代表取代基的數(shù)目，為O~5的整數(shù)。
7. 如權(quán)利要求6所述的式I化合物，其特征在于，R1選自下列基團的一種或多種：H、F、 C1、0CH3、CN、CF3。
8. 如權(quán)利要求6所述的式I化合物，其特征在于，η為0、1或2。
9. 如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物選自下列化合物I-I 至1-14之一：
M OMfi
10. 權(quán)利要求1所述式I化合物的制備方法，將式1所示化合物與式2所示化合物在鈀 催化劑的存在下反應(yīng)，生成式I所示的化合物，如下反應(yīng)式所示：
其中，R3為鹵素；Ar-R2為如下式3或式4所示的化合物：
Ar定義見權(quán)利要求1。
11. 如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，式1所示化合物通過如下步驟制備得 到： 1) 將式7所示的化合物與N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽在碳酰二亞胺類縮合劑的存在下發(fā) 生 縮合反應(yīng)，得到式6所示的化合物：
2) 使式6所示的化合物與甲基溴化鎂發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到式5所示的化合物：
3)式5所示的化合物與碳酸胍發(fā)生合環(huán)反應(yīng)，得到式1所示化合物：
， 其中，R3和R4各自獨立為鹵素。
12. 如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述碳酰二亞胺類縮合劑為1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽。
13. 如權(quán)利要求11所述的制備方法，其特征在于，R4為氟或氯。
14. 如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，式4所示化合物通過如下方法制備得 至1J :使式8所示的化合物與式9所示的化合物在鈕催化劑的存在下反應(yīng)，得到式4所示的化 合物；
其中，R5為鹵素。
15. 如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，式8所示化合物具有如下式10所示 的結(jié)構(gòu)：
通過下述方法制備得到： i) 使式14所示的化合物發(fā)生硝化反應(yīng)，得到式13所示的化合物；
ii) 式13所示的化合物在氯化亞錫的存在下發(fā)生還原反應(yīng)，得到式12所示的化合物；
iii)使式12所示的化合物發(fā)生磺?；磻?yīng)，得到式10所示的化合物；
其中，R5為鹵素。
16. 如權(quán)利要求14所述的制備方法，其特征在于，式8所示化合物具有如下式11所示 的結(jié)構(gòu)：
其通過使式15所示的化合物發(fā)生磺?；磻?yīng)而得到：
其中，R5為鹵素。
17. 如權(quán)利要求14、15和16中任意一項所述的制備方法，其特征在于，R5為溴。
18. 如權(quán)利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述式I化合物結(jié)構(gòu)如下式1-3所 示，其制備方法包括以下步驟：
a)使式20所示的化合物在鈉氫的存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到式19所示的化合 物；
b) 使式19所示的化合物在丁基鋰的存在下發(fā)生磺?；磻?yīng)，得到式18所示的化合 物；
c) 使式18所示的化合物與聯(lián)硼酸頻哪醇酯在鈀催化劑的存在下反應(yīng)，得到式16所示 的化合物；
d) 式1所示的化合物與式16所示的化合物在鈀催化劑的存在下發(fā)生Suzuki反應(yīng)，其 反應(yīng)產(chǎn)物直接在三氟乙酸回流中除去對甲氧基芐基，得到式1-3所示的化合物；
上述各式中，R3為鹵素；R6為鹵素；PMB表示對甲氧基芐基。
19. 如權(quán)利要求10、11和18中任意一項所述的制備方法，其特征在于，R3為溴。
20. 如權(quán)利要求18所述的制備方法，其特征在于，R6為溴。
21. 如權(quán)利要求10、14和18中任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述鈀催化劑是 四（三苯基磷）鈀，二（三苯基膦）二氯化鈀或[1，Γ -雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯化 鈀。
22. 權(quán)利要求1~9任一所述式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述藥學(xué)上可接受的 鹽選自下列鹽中的一種或多種：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸 鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、1-萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒 石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、苯 基乙酸鹽和杏仁酸鹽。
23. 權(quán)利要求1~9任一所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療和/ 或預(yù)防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
24. 如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其特征在于，所述PI3-K指PI3-K α。
25. 如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其特征在于，所述ΡΙ3-Κ和/或mTOR激酶引起的疾病 為癌癥，所述癌癥是腦癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、頭頸癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、 慢性白血病、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、 乳腺癌、骨髓異常增生綜合癥、食管癌、肉瘤、骨肉瘤或橫紋肌瘤。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種取代的吡啶并嘧啶化合物及其制備方法和應(yīng)用。所示取代的吡啶并嘧啶化合物的結(jié)構(gòu)通式如式I所示，其中Ar為取代的吡啶基。本發(fā)明的研究發(fā)現(xiàn)這類化合物是一種多激酶抑制劑，能同時抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括PI3-K和/或mTOR激酶。由此，這類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備治療和/或預(yù)防PI3-K和/或mTOR激酶引起的疾?。ò┌Y）的藥物。
【IPC分類】C07D471-04, A61P35-00, A61K31-519, C07D519-00, A61P35-02
【公開號】CN104829609
【申請?zhí)枴緾N201410047169
【發(fā)明人】易崇勤, 許恒, 韓方斌, 林松文, 陶晶
【申請人】北大方正集團有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2014年2月11日
【公告號】WO2015120737A1