一種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備方法，該方法包括：1)將N?環(huán)戊基?2?甲氧基?3?氰基?4?甲基?5?乙?；?6?氧代哌啶?2?烯與N?[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]胍在N,N?Mes咪唑鹽存在下在進行接觸反應得6?乙?；?8?環(huán)戊基?5?甲基?2?[[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]氨基]?5,6?二氫吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮，所述接觸反應的溫度為85～100℃；2)將步驟1)得到的6?乙酰基?8?環(huán)戊基?5?甲基?2?[[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]氨基]?5,6?二氫吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮在脫氫促進劑存在下發(fā)生脫氫反應生成帕博西尼；該方法簡單、條件溫和并且能夠提高收率、縮短反應時間短。
【專利說明】
一種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體地，涉及一種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備 方法。
【背景技術】
[0002] 帕博西尼（Pa 1 boc i c 1 ib)，是由輝瑞公司開發(fā)的一種細胞周期依賴性激酶(CDK4/ 6)抑制劑，用于雌激素受體陽性(ER+)和人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌的 一線治療。臨床顯示，帕博西尼較來曲唑可使乳腺癌無進展生存期延長一倍，是乳腺癌患者 的新希望，療效獲得突破。帕博西尼的化學名為6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌 嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮，具體結構如下：
[0003]
[0004] 102008032157公開了一種帕博西尼的合成方法，該方法以2,4-二氯-5-溴和環(huán)戊 基胺為起始原料經過七步得到目標產物，具體合成路線如下：
[0005]
[0006]該合成方法路線長，其中第5步反應存在C1與Br的競爭反應，收率不高并且純化困 難，反應條件要求也及其嚴格，另外，該方法兩次Heck反應，貴重金屬鈀催化劑的使用也大 大提高了生產成本。
[0007] CN104447743B公開了一種帕博西尼的制備方法，該方法以2-乙?；?2-丁烯酸甲 酯和丙二腈作起始原料，經環(huán)合、與鹵代環(huán)戊烷親核反應、然后與N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍縮合，然后在硒酸鈉存在下發(fā)生脫氫反應制得帕博西尼。盡管該方法為制備帕博西尼 提供了新的途徑，但是該方法的總體收率還是較低，這主要是由于第三步與N-[5-(l-哌嗪 基)-2-吡啶基]胍縮合收率較低，另外該方法還存在反應溫度高，反應時間長等問題。
[0008] 因此，本領域亟需一種簡單、條件溫和并且收率高的制備帕博西尼的方法。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備帕博西尼的方法中步驟繁瑣、產品收率低以及 條件苛刻、反應時間過長等缺陷，提供一種簡單、條件溫和并且收率高、反應時間短的制備 帕博西尼的方法。
[0010] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備方法，該 方法包括以下步驟：
[0011] D將式（1)所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙酰基-6-氧代 哌啶-2-烯與式(II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]胍在式(M)所示的化合物存 在下在進行接觸反應得式（III)所示的化合物6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[ [5-(1-哌嗪 基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮，所述接觸反應的溫度為85 ~100。。；
[0012] 2)將步驟1)得到的6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨 基]-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮在脫氫促進劑存在下發(fā)生脫氫反應生成帕博 西尼；
[0013]
[0014] 在本發(fā)明中，在步驟1)中，式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲 基-5-乙?；?6-氧代哌啶-2-烯與式(II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]胍、式 (M)所示的化合物的摩爾比為1:1.3~2.5:0.5~0.8。
[0015] 在本發(fā)明中，良好的溶劑有利于接觸反應的順利進行，在優(yōu)選情況下，步驟1)中， 接觸反應的溶劑為甲苯、DMF和1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種，進一步優(yōu)選為1,4-二氧六 環(huán)。
[0016] 在本發(fā)明中，采用合適的脫氫促進劑使得反應更加溫和，例如在步驟2)中，脫氫反 應的溫度為30~50°C，優(yōu)選地，所述脫氫促進劑由二鉻酸氫四吡啶合鎳以及任選地氧化亞 銅組成，所述脫氫促進劑的用量可以為式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1_哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮的重量的1.1 ~1.5倍。
[0017] 進一步優(yōu)選地，在步驟2)中，脫氫反應的溫度為30~35°C，所述脫氫促進劑由二鉻 酸氫四吡啶合鎳和氧化亞銅組成，二絡酸氫四吡啶合鎳與氧化亞銅的重量比為15~25:1。
[0018] 在本發(fā)明中，步驟2)的反應溶劑并沒有特別限定，例如可以為DMF。
[0019] 在本發(fā)明中，還包括對步驟1)所得6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[ [5-α-哌嗪 基)-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]啼啶-7(8H)_酮以及步驟2)所得帕博西尼進 行純化的步驟，純化的方法可以為本領域常規(guī)使用的方法，例如洗滌、重結晶等。
[0020] 盡管本發(fā)明的反應在普通條件下即可反應，為了避免空氣等對反應得影響，進一 步提高反應收率和效率，所述接觸反應和脫氫反應都在保護氣體存在下進行，所述保護氣 體為氮氣、氦氣或氬氣。
[0021] 在本發(fā)明中，式(M)所示的化合物可以商購得到或者根據(jù)現(xiàn)有技術制備得到，制備 相關現(xiàn)有技術例如Angew · Chem ·，Int · Ed · 2004，43，6205、J · Am · Chem · Soc，2004 · 126，14370 等。
[0022] 在本發(fā)明中，作為脫氫催化劑的二鉻酸氫四吡啶合鎳（（Py)4Ni(HCr〇4)2，TPND)可 以商購得到或者通過現(xiàn)有技術進行制備，制備相關現(xiàn)有技術例如《無機化學學報》，2002，18 (10)，987-988〇
[0023] 在本發(fā)明中，反應中所用溶劑的量并沒有特別的限定，可以為反應物總重量的3~ 15倍，例如在步驟1)中，溶劑的量可以為式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-3-氰基- 4-甲基-5-乙酰基-6-氧代哌啶-2-烯與式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基] 胍以及式1所示的化合物的總重量的5~10倍。
[0024]在本發(fā)明中，可以采用本領域常規(guī)的方法對反應進行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0025]具體地，本發(fā)明的合成路線如下：
[0026]
[0027] 采用本發(fā)明提供的制備帕博西尼的方法，各步反應條件溫和、收率大大提高，反應 速度也有所提高，并且操作步驟更加簡單，更加適合工業(yè)化生產。
[0028] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0029] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不 是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。
[0030] 實施例1
[0031] -種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備方法，包括以下步驟：
[0032] 1)氮氣保護下，將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙 ?；?6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍35.2g(160mmol)、式(M)所示的化合物20.5g(60mmol)加入到300ml 1,4-二氧六環(huán)中 進行接觸反應6小時，所述接觸反應的溫度為95°C，反應結束后，減壓蒸除溶劑，水洗，甲醇 重結晶，干燥得式（III)所示的化合物6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]_5,6-二氫吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮37.68，收率為83.7%，純度99.82% (HPLC面積歸一法）。
[0033] 2)氮氣保護下，將步驟1)得到的6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)- 2-吡啶基]氨基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]啼啶-7(8H)_酮37 · 6g在48 · 9g脫氫促進劑存在下 DMF中發(fā)生脫氫反應2.5小時，脫氫反應的溫度為35°C，所述脫氫促進劑由二鉻酸氫四吡啶 合鎳和氧化亞銅組成，二鉻酸氫四吡啶合鎳與氧化亞銅的重量比為20:1，反應結束將反應 液傾入水中，過濾，水洗，甲醇重結晶，干燥得帕博西尼34. lg，收率為97.1%，純度99.90% (HPLC面積歸一法）。
[0034]
[0035] 實施例2
[0036] -種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備方法，包括以下步驟：
[0037] 1)氮氣保護下，將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙 ?；?6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍41. lg(200mmol)、式(M)所示的化合物27.3g(80mmol)加入到300ml 1,4-二氧六環(huán)中 進行接觸反應6小時，所述接觸反應的溫度為90°C，反應結束后，減壓蒸除溶劑，水洗，甲醇 重結晶，干燥得式（III)所示的化合物6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]_5,6-二氫吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮37.58，收率為83.5%，純度99.82% (HPLC面積歸一法）。
[0038] 2)氮氣保護下，將步驟1)得到的6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)- 2-吡啶基]氨基]_5,6-二氫吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!1)-酮37.58在458脫氫促進劑存在下 DMF中發(fā)生脫氫反應3小時，脫氫反應的溫度為30°C，反應結束將反應液傾入水中，過濾，水 洗，甲醇重結晶，干燥得帕博西尼33.7g，收率為96.2%，純度99.87% (HPLC面積歸一法）。
[0039] 所述脫氫促進劑由二鉻酸氫四吡啶合鎳和氧化亞銅組成，二鉻酸氫四吡啶合鎳與 氧化亞銅的重量比為25:1。
[0040] 實施例3
[0041] -種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備方法，包括以下步驟：
[0042] 1)氮氣保護下，將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙 酰基-6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍39.78(18〇1111]1〇1)、式(1)所示的化合物178(5〇1111]1〇1)加入到30〇11111，4-二氧六環(huán)中進 行接觸反應7.5小時，所述接觸反應的溫度為85°C，反應結束后，減壓蒸除溶劑，水洗，甲醇 重結晶，干燥得式（III)所示的化合物6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]_5,6-二氫吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮37.38，收率為82.9%，純度99.82% (HPLC面積歸一法）。
[0043] 2)氮氣保護下，將步驟1)得到的6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)- 2-吡啶基]氨基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮37.3g在48.5g脫氫促進劑存在下 DMF中發(fā)生脫氫反應2小時，脫氫反應的溫度為40°C，反應結束將反應液傾入水中，過濾，水 洗，甲醇重結晶，干燥得帕博西尼33.6g，收率為96.7 %，純度99.82% (HPLC面積歸一法）。所 述脫氫促進劑由二鉻酸氫四吡啶合鎳和氧化亞銅組成，二鉻酸氫四吡啶合鎳與氧化亞銅的 重量比為15:1。
[0044] 實施例4
[0045] -種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備方法，包括以下步驟：
[0046] 1)氮氣保護下，將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙 ?；?6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍28.68(13〇1111]1〇1)、式(1)所示的化合物178(5〇1111]1〇1)加入到30〇11111，4-二氧六環(huán)中進 行接觸反應6小時，所述接觸反應的溫度為100°C，反應結束后，減壓蒸除溶劑，水洗，甲醇重 結晶，干燥得式（III)所示的化合物6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡 啶基]氨基]_5,6-二氫吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!1)-酮35.3 8，收率為78.6%，純度99.82% (HPLC面積歸一法）。
[0047] 2)氮氣保護下，將步驟1)得到的6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)_ 2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮35.3g在53g脫氫促進劑存在下 DMF中發(fā)生脫氫反5小時，氫反應的溫度為50°C，生成帕博西尼31g，收率為94.1%，純度 99.75%(!^(：面積歸一法）。所述脫氫促進劑為二鉻酸氫四吡啶合鎳。
[0048] 實施例5
[0049] -種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備方法，包括以下步驟：
[0050] 1)氮氣保護下，將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-3-氰基-4-甲基-5-乙 ?；?6-氧代哌啶-2-烯27.6g(100mmol)、式（II)所示的化合物N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍55. lg(250mmol)、式(M)所示的化合物23.9g(70mmol)加入到300ml 1,4-二氧六環(huán)中 進行接觸反應8小時，所述接觸反應的溫度為100°C，反應結束后，減壓蒸除溶劑，水洗，甲醇 重結晶，干燥得式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]_5,6-二氫吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮35.68，收率為79.3%，純度99.82% (HPLC面積歸一法）。
[00511 2)氮氣保護下，將步驟1)得到的6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)- 2-吡啶基]氨基]-5，6-二氫吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮35.6g在46.3g脫氫促進劑存在下 DMF中發(fā)生脫氫反應7小時，脫氫反應的溫度為35°C，生成帕博西尼31g，收率為93.2%，純度 99.79% (HPLC面積歸一法）。所述脫氫促進劑為二鉻酸氫四吡啶合鎳。
[0052] 實施例6
[0053] 如實施例1中的制備帕博西尼的方法，所不同的是，在步驟1)中，式Μ所示的化合物 的用量為3.4g(10mmol)，反應10小時，得6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-5，6_二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮35. lg，收率為78.2%，純度 98 · 72% (HPLC面積歸一法）。
[0054] 實施例7
[0055] 如實施例1中的制備帕博西尼的方法，所不同的是，在步驟2)中，二鉻酸氫四吡啶 合鎳與氧化亞銅的重量比為5 :1，脫氫反應3小時，得帕博西尼32.2g，收率為91.7 %，純度 99 · 11 % (HPLC面積歸一法）。
[0056] 對比例
[0057] 如實施例1中的帕博西尼的制備方法，所不同的是，在步驟1)中不使用式(M)所示 的化合物，接觸反應12小時，得式（III)所示的化合物6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮20.5g，收率為 45.7 %，純度90.69 % (HPLC面積歸一法）。
[0058] 以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中 的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術構思范圍內，可以對本發(fā)明的技術方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0059] 另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內容。
【主權項】
1. 一種用于治療乳腺癌的帕博西尼的制備方法，其特征在于，該方法包括W下步驟： 1) 將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-3-氯基-4-甲基-5-乙酷基-6-氧代贓晚- 2-締與式（II)所示的化合物N-[5-(l-贓嗦基)-2-化晚基]脈在式(M)所示的化合物存在下 在進行接觸反應得式（III)所示的化合物6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-贓嗦基)- 2-化晚基]氨基]-5,6-二氨化晚并[2,3-d]喀晚-7(8H)-酬，所述接觸反應的溫度為85~100 。。 2) 將步驟1)得到的6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-贓嗦基)-2-化晚基]氨基]- 5.6- 二氨化晚并[2,3-d]喀晚-7(細)-酬在脫氨促進劑存在下發(fā)生脫氨反應生成帕博西尼；2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，式（I)所示的化合物N-環(huán)戊 基-2-甲氧基-3-氯基-4-甲基-5-乙酷基-6-氧代贓晚-2-締與式（II)所示的化合物N-[5- (1-贓嗦基)-2-化晚基]脈、式(M)所示的化合物的摩爾比為1:1.3~2.5:0.5~0.8。3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟1)中，接觸反應的溶劑為甲苯、DMF 和1,4-二氧六環(huán)中的一種或多種，優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)。4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，脫氨反應的溫度為30~50°C， 所述脫氨促進劑由二銘酸氨四化晚合儀和任選地氧化亞銅組成，所述脫氨促進劑的用量為 式（III)所示的化合物6-乙酷基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-贓嗦基)-2-化晚基]氨基]- 5.6- 二氨化晚并[2,3-d]喀晚-7(細)-酬的重量的1.1~1.5倍。5. 根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于，在步驟2)中，脫氨反應的溫度為30~35°C， 所述脫氨促進劑由二銘酸氨四化晚合儀和氧化亞銅組成，二銘酸氨四化晚合儀與氧化亞銅 的重量比為15~25:1。6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述接觸反應和脫氨反應都在保護氣體存 在下進行，所述保護氣體為氮氣、氮氣或氣氣。
【文檔編號】C07D471/04GK105906622SQ201610319209
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年5月13日
【發(fā)明人】王傳秀
【申請人】青島云天生物技術有限公司