一種帕博西尼的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明揭示了一種帕博西尼(Palbociclib，I)的制備方法，其制備步驟包括：通過易得原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)與乙酰乙酸酯(III)發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成6-乙?；?5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)；該中間體(IV)與鹵代環(huán)戊烷(V)發(fā)生取代反應(yīng)生成6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)；中間體(VI)與4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)發(fā)生縮合和水解反應(yīng)制得帕博西尼(I)。該制備方法原料易得，工藝簡潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種帕博西尼的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種 可能用于治療乳腺癌的藥物帕博西尼的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 帕博西尼（Palbociclib)是由輝瑞（Pfizer)公司開發(fā)的一種細(xì)胞周期依賴性激 酶（CDK4/6)抑制劑，2013年4月獲得美國FDA的"突破性療法"資格。由于其III期臨床 上的良好表現(xiàn)，輝瑞公司于2014年8月向美國FDA提交上市申請，并獲得優(yōu)先審查資格，用 于雌激素受體陽性（ER+)和人表皮生長因子受體2陰性（HER2-)晚期乳腺癌的一線治療。 該藥的研宄成功將為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供又一個(gè)重要的新選擇。因該藥還不具有標(biāo)準(zhǔn)的 中文譯名，故本 申請人:在此將其音譯為"帕博西尼"。
[0003] 帕博西尼（Palbociclib，I)的化學(xué)名為：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲 基-2-[[5-(1-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種帕博西尼（I)的制備方法，
其制備步驟包括：1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶）乙酮與乙酰乙酸酯發(fā)生環(huán)合反應(yīng) 生成6-乙?；?5-甲基-2-取代基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮；6-乙?；?5-甲 基-2-取代基_吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮與鹵代環(huán)戊烷在縛酸劑存在下發(fā)生取代反 應(yīng)生成6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮；6-乙 ?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮與4-(6-氨基-吡 啶-3-基）_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯發(fā)生縮合和水解反應(yīng)制得帕博西尼（I)。
2. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述環(huán)合反應(yīng)原料1-(4-氨基-2-取 代基-5-嘧啶）乙酮中的取代基為氟、氯、溴、碘、甲基亞磺?；蚣谆酋；?；所述環(huán)合反 應(yīng)原料乙酰乙酸酯為乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸異丙酯、乙 酰乙酸烯丙酯或乙酰乙酸芐酯；所述環(huán)合反應(yīng)原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶）乙酮 與乙酰乙酸酯的投料摩爾比為1 : 1.0-2. 0。
3. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼⑴的制備方法，所述取代反應(yīng)原料6-乙酰 基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7 (8H)-酮與鹵代環(huán)戊烷的投料摩爾比為 1 : 1.0-2. 0;其中鹵代環(huán)戊烷中的鹵素為氟、氯、溴或碘。
4. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述取代反應(yīng)的縛酸劑為碳酸銫、碳酸 鉀、碳酸鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或氫化鈉。
5. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述取代反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、氯 仿、1，2_二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氫呋喃、碳酸二甲酯或二氧六環(huán)。
6. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述縮合反應(yīng)的原料6-乙?；?8-環(huán) 戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮與4- (6-氨基-吡啶-3-基）-哌 嗪-1-甲酸叔丁基酯發(fā)生縮合的投料摩爾比為1 : 0.5-1. 4。
7. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述縮合反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亞砜。
8. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述縮合反應(yīng)的溫度為50-150°C。
9. 如權(quán)利要求1所述帕博西尼（I)的制備方法，所述水解反應(yīng)為酸性水解，所用酸為鹽 酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK104496983SQ201410693091
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】許學(xué)農(nóng) 申請人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司