一種Palbociclib制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種成本較低、試劑較環(huán)保的 Palbociclib制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Palbociclib (音譯有"帕博西尼""帕布昔利布"等）是一類由輝瑞（Pfizer)公 司開發(fā)的一種細(xì)胞周期依賴性激酶（CDK4/6)抑制劑。其中一種化合物的分子結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] Palbociclib最早進(jìn)入人們視野的是在2012年圣安東尼奧乳腺癌會議上 (SABCS)，一經(jīng)發(fā)布就引起行業(yè)廣泛關(guān)注。2013年4月獲得美國FDA的"突破性療法"資格。 由于其III期臨床上的良好表現(xiàn)，輝瑞公司于2014年8月向美國FDA提交上市申請，并獲 得優(yōu)先審查資格，用于雌激素受體陽性（ER+)和人表皮生長因子受體2陰性（HER2-)晚期 乳腺癌的一線治療。該新藥的研宄成功將為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供又一個重要的新選擇而 具有廣闊的發(fā)展前景。
[0005] PCT申請W02008032157公開了一種該化合物分子的合成路線，如下：

[0008] 該工藝路線主要分7步，第3步提純有賴于柱層析，影響工藝放大；原料本身成本 較高，制備每公斤產(chǎn)品耗用原料成本約1100元，在兩次heck偶聯(lián)反應(yīng)中使用了貴金屬鈀的 試劑，每公斤需要增加5000元成本，工藝中還多次用到了對環(huán)境不友好的強(qiáng)腐蝕性的試劑 溴素。
[0009] 因此，需要開發(fā)一種成本較低、試劑較環(huán)保的制備方法來避免以上問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的主要目的在于提供一種成本較低、試劑較環(huán)保的Palbociclib制備方 法。
[0011] 本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)上述目的：一種Palbociclib制備方法，包括如下 步驟：
[0012] (1)取代步驟：將2,4-二氯嘧啶溶于有機(jī)溶劑，攪拌下滴加環(huán)戊基胺反應(yīng)，重結(jié)晶 得到固體A ;
[0013] (2)脫水步驟：將所得固體A、2,2-二乙?；宜崛苡谟袡C(jī)溶劑，攪拌條件下滴加 二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，重結(jié)晶得到固體B ;
[0014] (3)環(huán)合步驟：將所得固體B溶于有機(jī)溶劑，在三氟化硼乙醚催化下反應(yīng)，精制得 到固體C ;
[0015] (4)引入側(cè)鏈步驟：將所得固體C溶于甲苯作為第一相，4-(6-氨基-吡 啶-3-基）_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶于甲苯作為第二相，在第二相攪拌過程中滴加第一 相，反應(yīng)完后用碳酸氫鈉溶液沉淀，過濾，過濾物精制得到固體D ;
[0016] (5)成鹽步驟：將所得固體D與羥基乙磺酸溶于有機(jī)溶劑反應(yīng)，濃縮，精制得到 Palbociclib0
[0017] 具體的，所述取代步驟有機(jī)溶劑為乙醇，反應(yīng)條件為室溫攪拌反應(yīng)4-6小時，再加 水?dāng)嚢?0-70分鐘，過濾得固體。
[0018] 具體的，所述脫水步驟有機(jī)溶劑為二氯乙烷，反應(yīng)條件為室溫攪拌10分鐘后加入 二環(huán)己基碳二亞胺，再恒溫45-55°C攪拌3. 5-4. 5小時，冷卻至10°C繼續(xù)攪拌2-5分鐘。
[0019] 具體的，所述環(huán)合步驟有機(jī)溶劑為甲苯，反應(yīng)條件為110-130°c恒溫回流10-15小 時，冷卻至常溫并蒸干溶劑得固體。
[0020] 具體的，所述固體C的精制方法為加入有機(jī)溶劑和水分液，所得有機(jī)相用飽和碳 酸氫鈉洗，蒸干溶劑，殘渣用乙酸乙酯和石油醚的I : 2混合液重結(jié)晶。
[0021] 具體的，所述引入側(cè)鏈步驟的反應(yīng)條件為第二相常溫攪拌20-40分鐘后滴加第一 相，然后繼續(xù)攪拌2-4小時。
[0022] 進(jìn)一步的，所述固體D的精制方法為過濾物用甲苯、丙酮和水依次洗滌，然后烘 干。
[0023] 具體的，所述成鹽步驟的反應(yīng)條件為58_65°C條件下攪拌反應(yīng)3. 5-4. 5小時。
[0024] 進(jìn)一步的，所述Palbociclib的精制方法為將濃縮所得物質(zhì)加乙醚沉淀，過濾并 乙醚洗，所得固體烘干。
[0025] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明一種Palbociclib制備方法的有益效果在于：本發(fā)明制 備的Palbociclib主要分為5步，比現(xiàn)有技術(shù)步驟少，而且不存在制約工藝放大的步驟；該 方法原料便宜，避免了使用昂貴的鈀試劑，制造成本較低；同時工藝避免了使用對環(huán)境污染 影響更大的溴素，符合綠色可持續(xù)發(fā)展要求。
【具體實施方式】
[0026] -種Palbociclib制備方法，包括如下步驟：
[0027] (1)取代步驟：將2,4-二氯嘧啶溶于有機(jī)溶劑，攪拌下滴加環(huán)戊基胺反應(yīng)，重結(jié)晶 得到固體A ;
[0028] (2)脫水步驟：將所得固體A、2,2_二乙?；宜崛苡谟袡C(jī)溶劑，攪拌條件下滴加 二環(huán)己基碳二亞胺反應(yīng)，重結(jié)晶得到固體B ;
[0029] (3)環(huán)合步驟：將所得固體B溶于有機(jī)溶劑，在三氟化硼乙醚催化下反應(yīng)，精制得 到固體C ;
[0030] (4)引入側(cè)鏈步驟：將所得固體C溶于甲苯作為第一相，4- (6-氨基-吡 啶-3-基）_哌嗪-1-甲酸叔丁基酯溶于甲苯作為第二相，在第二相攪拌過程中滴加第一 相，反應(yīng)完后用碳酸氫鈉溶液沉淀，過濾，過濾物精制得到固體D ;
[0031] (5)成鹽步驟：將所得固體D與羥基乙磺酸溶于有機(jī)溶劑反應(yīng)，濃縮，精制得到 Palbociclib0
[0032] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0033] 實施例1 :
[0034] (1)往5L的三口瓶中加入乙醇2L，然后加入2,4_二氯嘧啶（100g，0.67m〇l)，攪拌 下加入環(huán)戊基胺（257g，3mol)，室溫攪拌3. 5小時。加入水4L，繼續(xù)攪拌50分鐘，過濾，收 集固體，用乙酸乙酯和石油醚的1 : 3混合液重結(jié)晶，得到固體A(123g，89%)。該步驟主 要反應(yīng)方程為：
[0035]
[0036] (2)往5L的三口瓶中加入二氯乙烷3L，分別加入固體A(120g，0.6mol)、2,2-:Z ?；宜幔?6g，0· 6mol)，攪拌10分鐘后加入二環(huán)己基碳二亞胺（127g，0· 57mol)，恒溫45°C 攪拌4. 5小時，冷至KTC繼續(xù)攪拌2分鐘，過濾。濾液濃縮，加入3L水，攪拌1小時。過濾， 收集固體，用乙酸乙酯和石油醚的1 : 2混合液重結(jié)晶得到固體B(163g，86%)。該步驟主 要反應(yīng)方程為： 「00371
[0038] (3)往3L三口瓶中加入甲苯2L，然后分別加入固體B (159g，0. 49mol)、三氟化硼乙 醚（IOml)，攪拌加熱至IKTC保持回流15小時；反應(yīng)液冷卻至室溫，蒸去溶劑，加入3L二氯 甲烷和300ml水，攪拌，分液，所得有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉（100ml X 2)洗；蒸去溶劑，殘渣用 乙酸乙酯和石油醚的1 : 2混合液重結(jié)晶，得到固體C(127g，83%)。該步驟主要反應(yīng)方程 為：
[0039]
[0040] (4)先往3L三口瓶中加入甲苯I. 2L和4-(6-氨基-吡啶-3-基）-哌嗪-1-甲酸 叔丁基酯（207g，0.75mol)，攪拌下緩慢加入六甲基二硅基胺基鋰（750ml，0.75mol)，攪拌 20分鐘后，緩慢滴加溶于0. 5L甲苯的固體C (124g，0. 4mol)，繼續(xù)攪拌2小時；將反應(yīng)液倒 入lmol/L的碳酸氫鈉（2L)中，攪拌30分鐘，過濾；濾餅分別用甲苯（300ml)，丙酮（300ml)， 水（300ml)洗；收集固體，60°C溫度下烘干得到固體D(182g，87% )。該步驟主要反應(yīng)方程 為：
[0042] (5)先往2L三口瓶中加入甲醇（L3L)和固體0(18(^，0.33111〇1)，攪拌下加入羥 基乙磺酸（166g，I. 32mol)。混合物攪拌下58°C反應(yīng)4. 5小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至600ml左右， 攪拌下加入乙醚2L，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾，濾液乙醚洗，收集固體50°C烘干5小時，得到 Palbociclib (155g，86% )。該步驟主要反應(yīng)方程為：
[0044] 實施例2 :
[0045] (1)往5L的三口瓶中加入乙醇2L，然后加入2,4_二氯嘧啶（100g，0.67mol)，攪拌 下加入環(huán)戊基胺（257g，3mol)，室溫攪拌5小時。加入水4L，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，收