專利名稱：S－(4－聯(lián)苯)－硫代硫酸及其鹽,它們的制備方法以及4－巰基聯(lián)苯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸及其鹽、以S-(4-聯(lián)苯)-亞磺酸及其鹽為原料制備它們的方法以及以S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸及其鹽為原料制備4-巰基聯(lián)苯的方法。
4-巰基聯(lián)苯是制備藥物學(xué)及農(nóng)用化學(xué)的活性化合物的重要中間體(例如，參見(jiàn)BE-A 887 423、US-A 3 912 757和WO96/25936)。已知一些制備4-巰基聯(lián)苯的方法；但所有這些方法均不令人滿意。
可以使用汞齊化了的鋅、金屬錫或氯化錫(II)將聯(lián)苯磺酰氯還原(例如，見(jiàn)J.A.C.S.66，1674(1944)，Chem.Ber.13，386(1880)和Ann.Univ.Marie Curie-Sklodowaka，Section Aa，Volume Date1966 No.21，65至83(1967))。在所有這些方法中，產(chǎn)生了含重金屬鹽的廢水，棄去它們需要很高的成本。
也可以將4-氨基聯(lián)苯重氮化，隨后與乙基黃原酸鉀反應(yīng)，并且將得到的硫酯水解(DE-A 23 17 142 34-35頁(yè))。這里，必須使用的水溶性氯化鎳將同樣被排入廢水中，將其棄去需要很高的成本。
p-羥基聯(lián)苯與二甲基硫代氨甲酰氯反應(yīng)，隨后進(jìn)行Newman-Kwart重排并最終水解，制得的4-巰基聯(lián)苯的收率僅為39％(見(jiàn)J.Het.Chem.15，281(1978)和WO96/25 936)。
當(dāng)4-溴聯(lián)苯與甲基硫化鈉或乙基硫化鈉反應(yīng)，并將得到的硫醚裂解時(shí)，能夠以較好收率得到4-巰基聯(lián)苯(例如理論值的96％)，但這僅僅是在使用致癌性的六甲基磷酰三胺時(shí)(見(jiàn)TetrahedronLett.21，3099(1980))。使用其它溶劑，例如二甲基甲酰胺，只能以較低的收率得到4-巰基聯(lián)苯(例如理論值的67％-見(jiàn)Synthesis 9，751(1983))。
將4-溴聯(lián)苯與硫元素反應(yīng)，并將反應(yīng)產(chǎn)物與氫化鋰鋁一起裂解，得到4-巰基聯(lián)苯，但該方法所需的氫化鋰鋁是很難處理的(見(jiàn)Tetrahedron Lett.13，1283(1972))。
以芳基磺酰氯和芳基二硫化物為原料，制備4-巰基聯(lián)苯的還原方法也是已知的。但使用氫氣和貴金屬催化劑的還原反應(yīng)需要最高為150℃的溫度和最高為150bar的壓力(見(jiàn)EP-A 2755)，且還原反應(yīng)使用了紅磷和碘，導(dǎo)致生成磷酸和氯化氫(見(jiàn)Chem.Ber.99，375(1966))，并且所用的紅磷很難處理。
最后，已知在含水酸性介質(zhì)中水解本特(Bunte) 鹽，即R-S-SO3M(R＝有機(jī)基團(tuán)，M＝一價(jià)金屬)型鹽，得到硫醇(見(jiàn)Angew.Chem.79，525(1967))。但此時(shí)產(chǎn)生了二硫化物。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了相應(yīng)于式(I)的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸及其鹽，
其中，A表示氫、金屬原子等價(jià)物或任選被取代的銨，以及R和R’互相獨(dú)立地表示氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵素，在式(I)中，A優(yōu)選表示氫、鈉、鉀、1/2鈣、1/2鎂、1/2鋅、NH4或被1-4個(gè)C1-C6-烷基取代的NH4，以及R和R’互相獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或氯。
特別優(yōu)選在式(I)中，A表示氫或鈉，以及R和R’表示氫。
此外，我們發(fā)現(xiàn)了制備式(I)的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸及其鹽的方法，其特征在于在pH為2-7的范圍內(nèi)，將式(II)的S-(4-聯(lián)苯)-亞磺酸或其鹽與亞硫酸氫鹽水溶液反應(yīng)，
其中，A，R和R’定義同式(I)中。
式(II)中A、R和R’的優(yōu)選和特別優(yōu)選定義也與式(I)中的定義相同。
作為原料的一些式(II)的S-(4-聯(lián)苯)-亞磺酸或其鹽是已知的，并可通過(guò)已知的或類似于已知的方法制備(見(jiàn)Ann.Univ.MarieCurie-Sklodowska，Section Aa，Volume Date 1966，No.21，49-64(1967))。這里討論的式(II)化合物在使用時(shí)不需要純凈的狀態(tài)。它可以任選地含有最多25重量％的相應(yīng)的聯(lián)苯磺酸和/或其鹽。這里討論的式(II)化合物優(yōu)選以其鈉鹽形式使用。
非常特別優(yōu)選使用S-(4-聯(lián)苯)-亞磺酸的鈉鹽。
特別適合的亞硫酸氫鹽的水溶液為堿金屬亞硫酸氫鹽水溶液，該堿金屬亞硫酸氫鹽水溶液例如是當(dāng)二氧化硫或亞硫酸通入氫氧化鈉水溶液或碳酸鈉水溶液中時(shí)或當(dāng)焦亞硫酸鈉(Na2S2O5)溶解與水中時(shí)而得到的。除亞硫酸氫根之外，亞硫酸氫鹽水溶液中還含有例如亞硫酸根、亞硫酸或溶解的二氧化硫。亞硫酸氫鹽水溶液的濃度可為例如10-50重量％，優(yōu)選為25-45重量％。以使用1mol式(II)化合物計(jì)，可以使用的亞硫酸氫鹽水溶液的量例如相當(dāng)于1-5mol亞硫酸氫鹽。該量?jī)?yōu)選為1.5-3mol。
在式(II)的S-(4-聯(lián)苯)-亞磺酸或亞磺酸鹽和亞硫酸氫鹽水溶液化合之后，如果反應(yīng)混合物的pH在2-7范圍之外，需要通過(guò)簡(jiǎn)單地加入鹽酸水溶液，將pH調(diào)節(jié)至2-7范圍。
與亞硫酸氫鹽水溶液的反應(yīng)優(yōu)選在pH為3-5進(jìn)行，任選通過(guò)加入酸例如鹽酸水溶液調(diào)節(jié)該pH值。反應(yīng)物越酸性以及在越酸性的介質(zhì)中處理的時(shí)間越長(zhǎng)，反應(yīng)不終止在式(II)的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸和其鹽階段的危險(xiǎn)性越高，并且趨于形成相應(yīng)的式(IV)(見(jiàn)下文)雙聯(lián)苯基二硫化物。這也許是我們需要的(見(jiàn)下文)。
以1重量份所用的式(II)化合物計(jì)，如果適當(dāng)?shù)脑捒蓪⒆疃?重量份、優(yōu)選最多3重量份的水加入與亞硫酸氫鹽水溶液的反應(yīng)中。
與亞硫酸氫鹽水溶液的反應(yīng)可在例如50-200℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。優(yōu)選為120-170℃。如果反應(yīng)在高于反應(yīng)混合物沸點(diǎn)(大氣壓下)的溫度下進(jìn)行，需要使用封閉和密閉反應(yīng)器。此時(shí)，壓力為例如最高12bar。
在反應(yīng)結(jié)束后，可以采用以下步驟將S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸鹽以粗品形式分離出來(lái)，例如冷卻反應(yīng)混合物至例如室溫，并過(guò)濾，且如果適當(dāng)隨后將沉淀干燥。如果需要，可將產(chǎn)物進(jìn)一步純化，例如通過(guò)使用沸乙醇萃取。
可通過(guò)本身已知的方法，從得到的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸鹽，通常為鈉鹽，將相應(yīng)的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸釋放出來(lái)。優(yōu)選通過(guò)與酸性離子交換劑的反應(yīng)，從這些S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸鹽中將相應(yīng)的硫代硫酸釋放。
可以通過(guò)與適當(dāng)?shù)膲A的中和反應(yīng)，從游離的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸制備任何相應(yīng)的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸鹽。
我們還發(fā)現(xiàn)了制備式(III)的4-巰基聯(lián)苯的方法，
其中，R和R’定義同式(I)中，其特征在于，將相應(yīng)于式(I)的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸或其鹽在含水強(qiáng)酸的存在下加熱，并將得到的式(IV)雙聯(lián)苯基二硫化物還原，
其中，R和R’定義同式(I)中。
適合的含水強(qiáng)酸為，例如硫酸，其濃度為例如0.05-30重量％，優(yōu)選1-30重量％。酸的用量可以選擇為，例如使反應(yīng)混合物的pH值在0-2。使用含水強(qiáng)酸處理的溫度為，例如在50-200℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在80-170℃范圍內(nèi)。
可以通過(guò)將反應(yīng)化合物冷卻-例如至室溫-并過(guò)濾，以及如果適當(dāng)將出現(xiàn)的沉淀干燥，從而將制得的雙聯(lián)苯基二硫化物從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)。
可以通過(guò)已知的還原方法，將這里討論的式(IV)的雙聯(lián)苯基二硫化物還原為相應(yīng)的式(III)的4-巰基聯(lián)苯，諸如采用硼氫化鈉還原(見(jiàn)DE-A 44 20 777)、在高壓下采用硫化鉬催化劑催化還原(見(jiàn)J.Org.Chem.24，1598(1959))或在高壓下于液態(tài)兩相的體系中使用鈀催化劑、阮內(nèi)鈷或阮內(nèi)鎳催化還原(見(jiàn)DE-A17 68 421和JP-A(日本公開(kāi)說(shuō)明書(shū))60 199 871)。
但是，該還原反應(yīng)優(yōu)選在醇溶液和在堿化合物存在下，使用PTE中第8族過(guò)渡金屬催化劑或使用阮內(nèi)型催化劑以催化還原方式在例如20-200℃溫度范圍和最高為50bar的壓力下進(jìn)行。這樣的還原反應(yīng)構(gòu)成了由同一申請(qǐng)人提出的另一專利申請(qǐng)的部分主題。
在根據(jù)本發(fā)明的從式(II)聯(lián)苯基亞磺酸和其鹽制備式(III)的4-巰基聯(lián)苯的方法中，不需要將形成的式(I)S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸或其鹽分離出來(lái)。在使用亞硫酸氫鹽水溶液制備式(IV)的雙聯(lián)苯基二硫化物的反應(yīng)中，可以在反應(yīng)中或在反應(yīng)后確定適合的pH值，或使用足夠長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，直接形成相應(yīng)的式(IV)的雙聯(lián)苯基二硫化物，而無(wú)需分離式(I)S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸或其鹽。
這里討論的式(IV)雙聯(lián)苯基二硫化物無(wú)需以純凈狀態(tài)用于還原反應(yīng)，特別是當(dāng)該反應(yīng)以上述方式進(jìn)行時(shí)。例如，可以將制備過(guò)程中得到仍然濕潤(rùn)的濾餅與醇、堿化合物和催化劑混合，并隨后進(jìn)行氫化反應(yīng)。
制備本發(fā)明的式(III)的4-巰基聯(lián)苯所需的式(II)S-(4-聯(lián)苯)-亞磺酸或和其鹽可以通過(guò)在40-80℃下經(jīng)相應(yīng)的式(V)的聯(lián)苯-4-磺酰氯與亞硫酸氫鹽水溶液于pH6-10原地反應(yīng)制備，
其中，R和R’如式(I)中定義，隨后加入SO2并加熱至70-180℃?？芍苯拥玫绞?IV)的雙聯(lián)苯基二硫化物，而無(wú)需將各自的式(II)的S-(4-聯(lián)苯)-亞磺酸或其鹽在中間分離，且無(wú)需將各自的式(I)的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸或其鹽分離。
在該步驟中，與亞硫酸氫鹽水溶液的反應(yīng)中的pH值優(yōu)選在7.5-9，并且加入SO2后的溫度優(yōu)選為90-160℃。如果反應(yīng)在高于反應(yīng)混合物沸點(diǎn)(大氣壓下)的溫度下進(jìn)行，需要使用封閉和密閉的反應(yīng)容器。
本發(fā)明提供了一種經(jīng)相應(yīng)的新的式(I)S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸或其鹽制備式(III)的4-巰基聯(lián)苯的方法，該方法有很多優(yōu)點(diǎn)。即不產(chǎn)生含重金屬的廢水、以高收率得到式(III)的4-巰基聯(lián)苯、不需要處理致癌性溶劑的特殊措施以及不需要難處理的試劑，沒(méi)有副產(chǎn)物產(chǎn)生并避免了高壓。這些優(yōu)點(diǎn)是令人驚奇的，因?yàn)锳ngew.Chem.79，525(1967)描述了將本特(Bunte)鹽經(jīng)酸性水解作用作為制備硫醇一般適合的方法。在本發(fā)明中并不是這樣一種情況。在所述條件下，形成了雙聯(lián)苯基二硫化物。它們必須經(jīng)還原性地裂解得到硫醇。特別令人驚奇的是，盡管許多步驟，但通過(guò)該路徑，經(jīng)S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸即可以高收率將聯(lián)苯磺酰氯轉(zhuǎn)化為4-巰基聯(lián)苯。
實(shí)施例實(shí)施例1從式(II)化合物制備式(I)化合物將140g聯(lián)苯基亞磺酸鈉鹽(含量為66.8重量％，以及10.5重量％聯(lián)苯基磺酸鈉鹽)攪拌加入200ml水和210ml亞硫酸氫鹽水溶液(濃度39重量％)中。使用濃度為37重量％含水鹽酸將pH值調(diào)至4。混合物在高壓釜中加熱至150℃，并在150℃和4.1-4.3bar的壓力下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，將得到的懸浮液抽濾并將分離的固體干燥。得到粗S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸的鈉鹽126.4g，為理論值的78％。經(jīng)HPLC檢測(cè)，除了夾帶的聯(lián)苯磺酸外，副產(chǎn)物還有未反應(yīng)的亞磺酸，但沒(méi)有雙聯(lián)苯二硫化物。用沸騰的乙醇萃取分離出的固體。在冷卻萃取物時(shí)，S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸的鈉鹽以一水合物形式沉淀出來(lái)。分離的產(chǎn)物具有本特(Bunte)鹽的IR吸收帶特征。元素分析得出以下結(jié)果(計(jì)算值/實(shí)際值)C47.1/47.4；H 3.6/3.6；O20.9/20.0；S 20.9/20.9Na 7.5/8.0。
實(shí)施例2從式(I)化合物制備式(IV)化合物先將100ml濃度為10重量％的含水硫酸加入并加熱至100℃，并隨后加入實(shí)施例1的粗產(chǎn)物17g。經(jīng)過(guò)一段較短的時(shí)間，在pH值為0時(shí)，白色固體從溶液中沉淀出來(lái)，起初時(shí)僅為輕度混濁。在100℃攪拌30分鐘后，物料冷卻至室溫，隨后抽濾。分離出的固體在50℃和200mbar下干燥，得到含量為86.3重量％的雙聯(lián)苯二硫化物8.2g(HPLC)。不再能檢出S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸。
實(shí)施例3從式(V)化合物制備式(IV)化合物先將125ml氫氧化鈉水溶液(濃度45重量％)加入440ml亞硫酸氫鹽水溶液(濃度為39重量％)和550ml水中，并與2.2g氯化三乙基苯甲銨混合?；旌衔锛訜嶂?0℃。在1小時(shí)中，加入289.5g聯(lián)苯-4-磺酰氯(濃度96重量％)，同時(shí)，通過(guò)計(jì)量加入濃度為45重量％的氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物的pH值保持為8。在額外的3小時(shí)攪拌中，同樣控制pH值。隨后在搪瓷高壓釜中，將反應(yīng)混合物與80ml二氧化硫混合，并在130℃加熱3小時(shí)。在130℃和4.4-6.9bar的壓力下，將物料攪拌6小時(shí)。在此期間中，經(jīng)過(guò)了S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸的階段。隨后將混合物冷卻至室溫并放空，并將得到的懸浮物抽濾出來(lái)。干燥濾餅。得到含量為78.3％重量的雙聯(lián)苯二硫化物237.4g。收率相當(dāng)于理論值的91.2％。
實(shí)施例4從式(IV)化合物制備式(III)化合物將濕濾餅形式的314g雙聯(lián)苯基二硫化物(根據(jù)實(shí)施例3制得的)懸浮于1升乙醇中，并與44g氫氧化鈉和24.7g硼氫化鈉混合。得到的混合物在70℃下攪拌6小時(shí)，并將得到的懸浮液在70℃抽濾。濾器殘余物用250ml乙醇洗滌。濾液與洗液合并，并用濃度為7重量％含水鹽酸900ml將pH值調(diào)至1。抽濾出沉淀的產(chǎn)物，用500ml水洗滌并干燥。得到熔點(diǎn)為111-113℃的白色粉末174.2g。其4-巰基聯(lián)苯含量為98.3重量％(碘量測(cè)定)。基于最初采用的聯(lián)苯-4-磺酰氯，相當(dāng)于理論值的83.6％。
實(shí)施例5
從式(IV)化合物制備式(III)化合物將得自實(shí)施例3的濕濾餅形式的270g雙聯(lián)苯基二硫化物懸浮于800ml乙醇中，并與44g氫氧化鈉和5.5g阮內(nèi)鎳混合。在高壓釜中，將混合物加熱至80℃，并隨后施加10bar氫氣壓。4小時(shí)后，停止攝取氫氣。將物料冷卻并放空。在60℃抽濾后，用濃度為5.4重量％含水鹽酸840ml將母液酸化，產(chǎn)物沉淀出來(lái)。抽濾出產(chǎn)物，用250ml水洗滌并干燥。得到熔點(diǎn)為110-112℃的白色粉末178.8g。其4-巰基聯(lián)苯含量為91.8重量％(碘量測(cè)定)。基于使用的聯(lián)苯-4-磺酰氯，相當(dāng)于理論值的80.1％。
權(quán)利要求
1.對(duì)應(yīng)于式(I)的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸和其鹽，
其中，A表示氫、金屬原子等價(jià)物或任選被取代的銨，以及R和R’互相獨(dú)立地表示氫、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵素。
2.權(quán)利要求1的酸和鹽，其特征在于，在式(I)中，A表示氫、鈉、鉀、1/2鈣、1/2鎂、1/2鋅、NH4或被1-4個(gè)C1-C6-烷基取代的NH4，以及R和R’互相獨(dú)立地表示氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或氯。
3.制備權(quán)利要求1的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸和其鹽的方法，其特征在于，在pH值為2-7的范圍內(nèi)，將式(II)的S-(4-聯(lián)苯)-亞磺酸或其鹽與亞硫酸氫鹽水溶液反應(yīng)，
其中，A，R和R’定義同式(I)中。
4.權(quán)利要求3的方法，其特征在于，每摩爾式(II)化合物使用1-5摩爾亞硫酸氫鹽，且與亞硫酸氫鹽水溶液的反應(yīng)在50-200℃的溫度范圍進(jìn)行。
5.制備式(III)的4-巰基聯(lián)苯的方法，
其中，R和R’定義同式(I)中，其特征在于，在含水強(qiáng)酸存在下，將對(duì)應(yīng)于權(quán)利要求1的、從權(quán)利要求3中由式(II)的S-(4-聯(lián)苯)-亞磺酸或其鹽與亞硫酸氫鹽水溶液在pH 2-7的范圍內(nèi)反應(yīng)得到的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸和其鹽加熱，并將得到的式(IV)的雙聯(lián)苯二硫化物還原，
其中，R和R’定義同式(I)中。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于，所用的含水強(qiáng)酸為濃度0.05-30重量％的含水硫酸，反應(yīng)混合物的pH值保持在0-2。
7.權(quán)利要求5和6的方法，其特征在于，在含水強(qiáng)酸的存在下進(jìn)行加熱至50-200℃。
8.權(quán)利要求5-7的方法，其特征在于，使用硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，或使用硫化鉬催化劑、鈀催化劑、阮內(nèi)鈷或阮內(nèi)鎳催化還原。
9.權(quán)利要求5-8的方法，其特征在于，式(I)的S-(4-聯(lián)苯)-硫代硫酸和其鹽不被分離。
10.權(quán)利要求5-9的方法，其特征在于，所需的式(II)的S-(4-聯(lián)苯)-亞磺酸或其鹽是通過(guò)在40-80℃，將相應(yīng)的式(V)的聯(lián)苯-4-磺酰氯在pH值6-10下與亞硫酸氫鹽水溶液反應(yīng)，隨后加入SO2并加熱至70-180℃得到的，
其中，R和R’定義同式(I)中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的S－(4－聯(lián)苯)－硫代硫酸及其鹽、以S－(4－聯(lián)苯)－亞磺酸及其鹽為原料制備它們的方法,以及以S－(4－聯(lián)苯)－硫代硫酸及其鹽為原料制備4－巰基聯(lián)苯的方法。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1277603SQ98810513
公開(kāi)日2000年12月20日 申請(qǐng)日期1998年10月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月22日
發(fā)明者F·W·烏爾里希, H·菲格, W·艾曼 申請(qǐng)人:拜爾公司