專利名稱：用于制備吡喃基氰基胍衍生物的中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備具有活化鉀離子通道活性的化合物的新的中間體以及這些中間體的制備方法。
本發(fā)明涉及下列式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物及其鹽
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和本發(fā)明說明書全文中所用的符號具有下列意義a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;
R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基以及取代的氨基)或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜 基、4-嗎啉基、4-硫雜嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中所形成的每一個(gè)基團(tuán)均可被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素或三氟甲基取代;
R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);
R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;
R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;
R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基及取代的氨基);
R9為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或與2個(gè)相鄰碳原子稠合的芳基;以及n為1-3的整數(shù)。
本發(fā)明涉及式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的新化合物以及用于制備這些化合物的方法。下面列舉了用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語的定義。當(dāng)這些術(shù)語單獨(dú)地或作為較大基團(tuán)的一部分用于本說明書全文中時(shí)(除非在具體實(shí)例中對其作另外限定)，這些定義適用于所述術(shù)語。
術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈烴基，所述烴基在主鏈中含有1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選1-5個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基，所述基團(tuán)的各種支鏈異構(gòu)體例如異丙基、叔丁基、異丁基、4，4-二甲基-戊基、2，2，4-三甲基戊基等，以及含有鹵素取代基(如F、Br、Cl或Ⅰ)的烴基如CCl3或CF3，和含有下述取代基的烴基烷氧基取代基、芳基取代基、烷基芳基取代基、鹵代芳基取代基、環(huán)烷基取代基、(環(huán)烷基)烷基取代基、羥基取代基、烷氨基取代基、烷?；被〈⒎蓟驶被〈?、硝基取代基、氰基取代基、巰基取代基或烷硫基取代基。
術(shù)語“烷氧基”和“烷硫基”是指分別與氧原子或硫原子相連的上述烷基。
術(shù)語“鏈烯基”是指進(jìn)一步含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的上述烷基。
術(shù)語“鏈炔基”是指進(jìn)一步含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的上述烷基。
本文所用術(shù)語“環(huán)烷基”包括含有3-7個(gè)環(huán)碳原子的飽和環(huán)烴基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)已基。
術(shù)語“鹵素”是指氯、溴、碘和氟。
術(shù)語“芳基”是指苯基、1-萘基、2-萘基;單取代的苯基、單取代的1-萘基、單取代的2-萘基，其中所述取代基為具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基部分具有1-4個(gè)碳原子的-NH-烷基、每個(gè)烷基具有1-4個(gè)碳原子的-N(烷基)2、-CF3、 (其中Y為氫、具有1-4個(gè)碳原子的烷基、具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、具有1-4個(gè)碳原子的烷硫基、鹵素、羥基或-CF3)、-O-CH2-環(huán)烷基、或-S-CH2-環(huán)烷基;以及二取代的苯基、二取代的1-萘基、二取代的2-萘基，其中所述取代基選自甲基、甲氧基、甲硫基、鹵素、-CF3、硝基、氨基和-OCHF2。優(yōu)選的芳基包括未取代的苯基和單取代的苯基，其中所述取代基為硝基、鹵素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指含有1或2個(gè)氧和硫原子和/或1-4個(gè)氮原子的具有5或6個(gè)原子的完全飽和或不飽和的環(huán)，條件是環(huán)中雜原子的總數(shù)為4或小于4。所述雜環(huán)是通過一個(gè)環(huán)碳原子連接的。優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基和咪唑基。術(shù)語雜環(huán)也包括二環(huán)，其中如上所定義的含有氧、硫和氮原子的5或6元環(huán)與一苯環(huán)稠合，并且所述二環(huán)通過一個(gè)環(huán)碳原子相連。優(yōu)選的二環(huán)雜環(huán)基包括4-、5-、6-或7-吲哚基;4-、5-、6-或7-異氮雜茚基、5-、6-、7-或8-喹啉基;5-、6-、7-或8-異喹啉基;4-、5-、6-或7-苯并噻唑基;4-、5-、6-或7-苯并噁唑基;4-、5-、6-或7-苯并咪唑基;4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基。
術(shù)語“雜環(huán)”也包括這樣的單環(huán)和二環(huán)，其中環(huán)碳原子可被下列基團(tuán)取代具有1-4個(gè)碳原子的低級烷基、具有1-4個(gè)碳原子的低級烷硫基、具有1-4個(gè)碳原子的低級烷氧基、鹵素、硝基、酮基、氰基、羥基、氨基、烷基部分具有1-4個(gè)碳原子的-NH-烷基、每個(gè)烷基具有1-4個(gè)碳原子的-N(烷基)2、-CF3或-OCHF2;或者包括這樣的單環(huán)和二環(huán)，其中2個(gè)或3個(gè)環(huán)碳原子具有選自下列基團(tuán)的取代基甲基、甲氧基、甲硫基、鹵素、-CF3、硝基、羥基、氨基和-OCHF2。
術(shù)語“取代的氨基”是指式-NZ1Z2的基團(tuán)，其中Z1為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基，以及Z2為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基;或者Z1和Z2與它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜 基、4-嗎啉基、4-硫雜嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基，或被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、三氟甲基或羥基所取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜 基。
本發(fā)明化合物在苯并吡喃環(huán)的2-4位碳原子上具有不對稱中心。而且任一R′均可具有一個(gè)不對稱碳原子。因此，式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物可以以對映體、非對映體形式或其混合物形式存在。下述方法可以使用外消旋體、對映體或非對映體作為起始原料。在制備非對映產(chǎn)物時(shí)，可將其通過習(xí)用色譜法或分級結(jié)晶方法進(jìn)行分離。
其中R1為氫而R2不為氫的式Ⅰ化合物及其鹽可以按下述方法制備在溶劑(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯)中，優(yōu)選在含有叔胺(例如二異丙基乙基胺)的醇溶劑(例如異丙醇或乙醇)中，將式Ⅳ化合物與式Ⅴ的胩的二鹵化物反應(yīng)，
Ⅴ R2-N＝C(X)2(其中R2不為氫，X為鹵素，優(yōu)選氯)，得到其中R1為氫而R2不為氫的式Ⅰ化合物。
或者，其中R1為氫而R2不為氫的式Ⅰ化合物及其鹽可以用下述方法制備將式Ⅳ化合物用式Ⅵ的異硫氰酸酯(其中R2不為氫)例如4-氯苯基異硫氰酸酯處理，得到式Ⅶ的硫脲。
Ⅵ R2-N＝C＝S 隨后將式Ⅶ的硫脲用碳化二亞胺例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)處理，得到其中R1為氫而R2不為氫的式Ⅰ化合物。
為了制備其中R1和R2均不為氫的式Ⅰ化合物及其鹽，將式Ⅳ化合物與式Ⅷ化合物反應(yīng)，得到其中R1和R2均不為氫的式Ⅸ化合物。
(其中R1和R2均不為氫，X為鹵素，優(yōu)選氯)。
隨后將式Ⅸ的硫脲用碳化二亞胺例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)處理，得到其中R1和R2均不為氫的式Ⅰ化合物。
為了制備其中R1和R2均為氫的式Ⅰ化合物及其鹽，在醇溶劑例如甲醇中將式Ⅳ化合物與式X化合物反應(yīng)，Ⅹ X-CN其中X為鹵素，優(yōu)選溴或氯。
其中R8不為氫的式Ⅱ化合物及其鹽可以用下述方法制備
在溶劑(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯)中，優(yōu)選含有叔胺(例如二異丙基乙基胺)的醇溶劑(例如異丙醇或乙醇)中，將式Ⅺ化合物與式Ⅻ的胩的二鹵化物反應(yīng)， Ⅻ R8-N＝C(X)2(其中R8不為氫而X為鹵素，優(yōu)選氯)，得到其中R8不為氫的式Ⅱ化合物。
或者，其中R8不為氫的式Ⅱ化合物及其鹽可用下述方法制備將式Ⅺ化合物用式ⅩⅢ的異硫氰酸酯處理，ⅩⅢ R8-N＝C＝S(其中R8不為氫)，得到式ⅩⅠⅤ的硫脲。
隨后將式ⅩⅠⅤ的硫脲用碳化二亞胺例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC)處理，得到其中R8不為氫的式Ⅱ化合物。
為了制備其中R8為氫的式Ⅱ化合物及其鹽，將式Ⅹ化合物與式Ⅺ化合物反應(yīng)。
式Ⅳ化合物或式Ⅺ化合物與式Ⅹ化合物的反應(yīng)是已知的(參見R.R.Wittekind等人，“Ring Cleavage Reactions of trans-2-Amino-3α，4，5，6，7，7α-hexahydro-benzoxazole”，J.Org.Chem.，26，444(1961))。
式Ⅲ化合物及其鹽的制備可以用下述方法進(jìn)行將式ⅩⅤ化合物與硫代羰基化劑例如1，1′-硫代羰基二咪唑反應(yīng)，得到式ⅩⅤⅠ化合物。
隨后將式ⅩⅤⅠ化合物用碳化二亞胺例如WSC處理，得到式Ⅲ化合物。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物及其鹽為如下定義的化合物及其鹽，其中a、b和d均為碳原子;
R1為氫;
R2為芳基;
R3為烷基;
R4為烷基;
R5為氫;以及
R6為-CN。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物及其鹽為如下定義的化合物及其鹽，其中a、b和d均為碳原子;
R3為烷基;
R4為烷基;
R5為氫;
R6為-CN;
R7為氫;以及R8為芳基。
優(yōu)選的式Ⅲ化合物及其鹽為如下定義的化合物及其鹽，其中a、b和d均為碳原子;
R3為烷基;
R4為烷基;
R5為氫;
R6為-CN;以及R9為氫。
在制備上述式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物時(shí)，可能有必要在反應(yīng)過程中用本領(lǐng)域已知的保護(hù)基來保護(hù)任何氨基、羥基或巰基。
式Ⅳ、Ⅺ和ⅩⅤ起始原料及其制備方法公開于美國專利第5，140，031號中，該專利作參考文獻(xiàn)并入本文。
式Ⅴ和Ⅻ的優(yōu)選化合物包括取代的烷胩的二鹵化物例如取代的芳胩的二鹵化物例如取代的苯胩的二氯化物。最優(yōu)選的式Ⅴ和Ⅻ化合物包括4-氯苯胩的二氯化物。取代的烷胩的二鹵化物和取代的芳胩的二鹵化物是已知的(E.Kuhle，“Carbonic Acid Derivatives from Formamides"，Angew.Chem.Int.Ed.，(1962)，1，647-652;D.Ferchland等，“Process for the Preparation of Aryl Isocyanide-Dichlorides"，U.S.Patent No.4，401，603;和E.Kuhle等，“New Methods of Preparative Organic ChemistryReactions of Isocyanide Dihalides and their Derivatives”，Angew.Chem.Int.Ed.，(1969)，8，20-34)。
可用式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ化合物制備的鉀離子通道活化劑的實(shí)例包括在美國專利5，140，031號中所描述的那些化合物，即下述式ⅩⅤⅡ的吡喃基氰基胍衍生物 其中a、b、d、R3、R4、R5和R6如式Ⅰ中所定義;和R10為 其中R9如前面所定義;
R11為氫、羥基、-OCOCH3;
R12為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基。
優(yōu)選的式ⅩⅤⅡ化合物為其中R10為下式基團(tuán) 且R1為單-或二-取代的苯基的那些化合物。
使用如本文所公開的制備的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ中間體制備其中R11為羥基的式ⅩⅤⅡ化合物的方法的實(shí)例包括在溶劑例如醇類(如熱的異丙醇或乙醇)或乙腈中，任選在堿例如三乙胺或2，6-二甲基吡啶的存在下用氨腈處理上述中間體。
其中R11為-OC(O)CH3的式ⅩⅤⅡ化合物可以通過將其中R11為羥基的式ⅩⅤⅡ化合物乙酰化來制備。
其中R11為氫的式ⅩⅤⅡ化合物的制備可以通過將其中R11為羥基的式ⅩⅤⅡ化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)，接著通過本領(lǐng)域已知方法進(jìn)行還原來進(jìn)行。
下列實(shí)施例和制備例描述了制備和應(yīng)用本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的方式及方法，它們僅用于說明，而非用于限制。在本文所附的未決的權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)，還可有其它實(shí)施方案，這是不言而喻的。
實(shí)施例1(3aS-反式)-2-[(4-氯苯基)氨基]-3a，4，9b-三氫-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]噁唑-8-腈A.(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈將式(1aS-順式)-1a，7b-二氫-2，2-二甲基-2H-環(huán)氧乙烯并[C][1]苯并吡喃-6-腈(8.0g，39.7mmol)(E.N.Jacobsen等，J.Am.Chem.Soc，113，7063-7064(1991))在95%乙醇(80ml)和濃氫氧化銨(80ml)中的懸浮液在50℃下加熱，同時(shí)通入氨氣。5小時(shí)后，TLC分析表明反應(yīng)完全。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物分配于乙酸乙酯(160ml)和水(75ml)中。含水部份用另外的乙酸乙酯(4×75ml)萃取。合并有機(jī)部份，用鹽水洗，干燥(MgSO4)。在真空中除掉溶劑，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫體(8.67g，100%)。
B.(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)硫脲在室溫下于氬氣氛中，向標(biāo)題A化合物(2.99g)在乙腈(10ml)中的溶液中加入用乙腈(5ml)漂洗過的4-氯苯基-異硫氰酸酯(2.5g)。將該澄清的黃色溶液在室溫下攪拌。約45分鐘后開始有固體從反應(yīng)溶液中沉淀出，將此溶液攪拌共達(dá)3小時(shí)。過濾混合物以收集固體。將該固體用2∶1已烷/乙醚漂洗，并在真空中干燥得到2.145g固體。在真空中濃縮濾液，殘余物在10ml二氯甲烷和10ml乙醚中結(jié)晶，又得到2.33g固體。合并這兩茬固體得到標(biāo)題化合物，為白色固體，重4.426g，
84.15%;m.p.181.6℃ to 181.9℃.
13CNMR(DMSO-d6)δ182.0，156.2，137.8，132.6，128.6，128.3，125.2，124.9，119.1，117.9，102.4，80.4，70.8，54.0，26.6，18.8ppm.
元素分析C19H18N3O2ClS計(jì)算值C58.83;H4.68;N10.83;Cl9.14;S8.27;
實(shí)測值C58.76;H4.64;N10.63;Cl9.24;S8.42.D＝-57.3°(c＝0.5%，甲醇)制備(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)硫脲的另一方法在62℃下，向標(biāo)題A化合物(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈(8.67g，39.8mmol)在乙腈(89ml)中溶液中加入甲磺酸(2.71ml，41.8mmol)。將所得漿狀物在62℃下攪拌1小時(shí)然后冷至室溫。過濾混合物，將所得固體用乙腈(2×20ml)和已烷(2×200ml)洗滌，在真空中干燥得到(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈甲磺酸鹽，為無色固體(11.25g，90%);m.p.226℃至227℃。D＝+50.2°(c＝1，甲醇)在裝有磁性攪拌器的250ml燒瓶中，于氬氣氛中制備(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈甲磺酸鹽化合物(20.0g)在乙腈(50ml)中的懸浮液。加入三乙胺(9.15g)得到澄清無色溶液。分批加入4-氯苯基異硫氰酸酯(11.65g)，加入速度應(yīng)保持反應(yīng)溫度低于31℃(滴加時(shí)間約需20分鐘)。在室溫下將混合物共攪拌4小時(shí)，并用TLC監(jiān)測。用250ml乙酸乙酯稀釋后，將混合物依次用0.5N鹽酸(100ml)、1∶1水-飽和氯化鈉溶液(2×50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌2次。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過濾并于真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物為白色泡沫體(28.7g)。將該產(chǎn)物(28.7g)溶于熱乙腈(50ml)中，為使其結(jié)晶，將其在室溫下放置過夜。收集固體，將其用2∶1已烷-乙酸乙酯(2×10ml)洗滌，干燥得到11.8g(47.8%)固體，m.p.180.8℃至181.3℃。濃縮濾液，殘余物用1∶1乙酸乙酯-已烷(80ml)結(jié)晶，又得到10.1g(40.8%)固體，m.p.180.8℃至181.3℃。第三茬得到1.54g(6.24%)固體，m.p.180.7℃至181.3℃。晶狀產(chǎn)物的總產(chǎn)量23.4g，94.8%。
C.(3aS-反式)-2-[(4-氯苯基)氨基]-3a，4，9b-三氫-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]噁唑-8-腈在裝有磁性攪拌器和氬氣通入管的200ml燒瓶中在氬氣氛中制備標(biāo)題B化合物(4.0g)在乙酸乙酯(70ml)中的溶液。加入一定量的WSC(3.26g)，并將混合物在70℃浴中攪拌2小時(shí)，反應(yīng)用TLC監(jiān)測。將乙酸乙酯溶液從白色焦油狀沉淀中潷析出，燒瓶用乙酸乙酯(50ml)洗滌。有機(jī)萃取物依次用0.5N鹽酸(100ml)，1∶1水-飽和氯化鈉溶液(50ml)、碳酸氫鈉溶液(50ml)和鹽水洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮，得到玻璃-泡沫狀產(chǎn)生(3.45g，94.7%)。將一定量產(chǎn)物(3.40g)溶于熱乙酸乙酯(12ml)中，用已烷(24ml)稀釋，放置以使其結(jié)晶。收集產(chǎn)物，用2∶1已烷/乙酸乙酯漂洗并干燥，得到標(biāo)題化合物，為精細(xì)的白色針狀體(2.38g，65.3%);m.p.175.1℃至175.5℃。
在DMSO-d中在110℃或在14% CD3COOD的CDCl3溶液中測得的1H NMR和13C NMR與所期望的產(chǎn)物一致。通過X射線分析證實(shí)了雙鍵的橋環(huán)位置。
元素分析C19H16N3O2Cl計(jì)算值C64.50;H4.56;N11.88;Cl10.02;
實(shí)測值C64.55;H4.46;N11.74;Cl9.97.
實(shí)施例2(3aS-反式)-2-[(4-氯苯基)氨基]-3a，4，9b-三氫-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]噁唑-8-腈在室溫下于氬氣氛中向在實(shí)施例1中制備的化合物(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈甲磺酸鹽(1.0g，3.18mmol)在無水乙醇(5ml)中的溶液中加入二異丙基乙基胺(2.40ml，13.78mmol，4.33當(dāng)量)。向所得溶液中加入4-氯苯胩的二氯化物(1.0g，4.80mmol，1.50當(dāng)量)。在43℃加熱24小時(shí)后，所得混合物用甲苯(約80ml)稀釋，并依次用水5% NaHSO4水溶液(25ml)、1N NaHCO3和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)后，在真空中除掉溶劑，得到淺黃色固體。然后使該固體在庚烷(10ml)中成漿。過濾收集固體，用庚烷洗滌，干燥得到粗產(chǎn)物(1.14g，HPLCHI＝94.0%)。將該粗產(chǎn)物(1.097g)用乙酸乙酯(3ml)和庚烷(5ml)重結(jié)晶。所得產(chǎn)物為無色固體754mg(69%);HPLC HI＝99.5%;[α]D＝-106.9°(c＝0.55，甲醇)。
實(shí)施例3(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍在裝有磁性攪拌器和冷凝器的100ml燒瓶中于氬氣中制備實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(3aS-反式)-2-[(4-氯苯基)氨基]-3a，4，9b-三氫-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]噁唑-8-腈(4.00g)和氨基氰(1.42g)在異丙醇(22ml)中的混合物。加入一定量2，6-二甲基吡啶(1.28g)并將混合物在95℃浴中加熱至得到澄清的無色溶液。在95℃浴中將溶液加熱16小時(shí)，并用HPLC監(jiān)測。溶液用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用含有1N鹽酸(14ml)的水(50ml)洗滌。乙酸乙酯溶液用乙酸乙酯(25ml)稀釋，用5∶2水-鹽水(70ml)洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾在真空中濃縮得到灰白色無定形固體4.91g(HPLC HI＝97.8%)。將該物質(zhì)溶于熱的95%乙醇(60ml)中，用熱水(62ml)稀釋，在63℃浴中攪拌4小時(shí)，沉淀出白色固體。將該混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，固體用水(3×20ml)洗滌，干燥(在空氣中干燥8小時(shí)，在氮?dú)夥罩懈稍?6小時(shí))得到4.07g(90.6%，0.1當(dāng)量水已被校正)，HPLCHI＝99.2%，[α]D＝-33.3°(c＝0.5，甲醇)。
重結(jié)晶將固體試樣(1.4g)溶于熱的95%乙醇(15ml)中，用熱水(15.5ml)稀釋，并于開口燒瓶中于63℃浴中攪拌3小時(shí)。將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，分離出的固體用30%乙醇(10ml)的水溶液和水(3×10ml)洗滌。在室溫下在氮?dú)夥障聦⒐腆w干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.33g，HPLCHI＝99.76%)。
元素分析C20H18N5O2Cl(395.85)計(jì)算值C60.68;H4.58;N17.69;Cl8.96;KF;
實(shí)測值C60.65;H4.64;N17.59;Cl8.90;KF0.17.
權(quán)利要求
1.式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的化合物及其鹽 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子；R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基以及取代的氨基)，或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜 基、4-嗎啉基、4-硫雜嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中所形成的每一個(gè)基團(tuán)均可被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素或三氟甲基取代；R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán)；R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及－NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基；R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基及取代的氨基)；R9為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或與2個(gè)相鄰碳原子稠合的芳基；以及n為1-3的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中式Ⅰ中a、b和d均為碳原子;R1為氫;R2為芳基;R3為烷基;R4為烷基;R5為氫;以及R6為-CN。式Ⅱ中a、b和d均為碳原子;R3為烷基;R4為烷基;R5為氫;R6為-CN;R7為氫;以及R8為芳基;和式Ⅲ中a、b和d均為碳原子;R3為烷基;R4為烷基;R5為氫;R6為-CN;以及R9為氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為(3aS-反式)-2-[(4-氯苯基)氨基]-3a，4，9b-三氫-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]噁唑-8-腈或其鹽。
4.式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-而其余的為碳原子;R1為氫，R2為烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基);R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;和n為1-3的整數(shù);該方法包括在含有叔胺的溶劑中將式Ⅳ化合物與式Ⅴ的胩的二鹵化物反應(yīng)這一步驟， Ⅴ R2-N＝C(Ⅹ)2其中Ⅹ為鹵素。
5.式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-而其余的為碳原子;R1為氫，R2為烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基);R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;和n為1-3的整數(shù);該方法包括將式Ⅳ化合物與式Ⅵ的異硫氰酸酯反應(yīng)得到式Ⅶ的硫脲，然后用碳化二亞胺處理所述式Ⅶ的硫脲這一步驟。 Ⅵ R2-N＝C＝S
6.式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R1和R2各自獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基以及取代的氨基)或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜 基、4-嗎啉基、4-硫雜嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中所形成的每一個(gè)基團(tuán)均可被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素或三氟甲基取代;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;和n為1-3的整數(shù);該方法包括將式Ⅳ化合物與式Ⅷ化合物(其中Ⅹ為鹵素)反應(yīng)形成式Ⅸ化合物，并隨后用碳化二亞胺處理所述的式Ⅸ的硫脲這一步驟。
7.式Ⅰ化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R1和R2各自均為氫;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;和n為1-3的整數(shù);該方法包括將式Ⅳ化合物與式Ⅹ化合物(其中Ⅹ為鹵素)反應(yīng)這一步驟。 ⅩⅩ-CN
8.式Ⅱ化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;R7為氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基);R8為烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基);和n為1-3的整數(shù);該方法包括在含有叔胺的溶劑中將式Ⅺ化合物用式Ⅻ的胩的二鹵化物(其中Ⅹ為鹵素)處理這一步驟。 ⅫR8-N＝C(Ⅹ)2
9.式Ⅱ化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;R7為氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基);R8為烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基和(環(huán)烷基)烷基、取代的烷基(其中所述取代基包括烷氧基、烷硫基和取代的氨基);和n為1-3的整數(shù);該方法包括將式Ⅺ化合物用式ⅩⅢ的異硫氰酸酯處理得到式ⅩⅣ的硫脲，并隨后用碳化二亞胺處理所述的式ⅩⅣ的硫脲這一步驟。 ⅩⅢ R8-N＝C＝S
10.式Ⅲ化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;R2為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或與2個(gè)相鄰碳原子稠合的芳基;和n為1-3的整數(shù);該方法包括將式ⅩⅤ化合物與硫代羰基化劑反應(yīng)形成式ⅩⅥ化合物，然后將其用碳化二亞胺處理這一步驟。
11.式ⅩⅦa化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;R10為 R11為氫、羥基、-OCOCH3;R12為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;和n為1-3的整數(shù);該方法包括下列步驟(A)制備式Ⅰ化合物 (B)將在步驟(A)中制備的所述式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為所述式ⅩⅤⅡa化合物，條件是所述式Ⅰ化合物的定義如權(quán)利要求4中所述，并且它通過權(quán)利要求4的方法制備。
12.式ⅩⅤⅡa化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;R10為 R11為氫、羥基、-OCOCH3;R12為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;和n為1-3的整數(shù);該方法包括下列步驟(A)制備式Ⅰ化合物 (B)將在步驟(A)中制備的所述式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為所述式ⅩⅤⅡa化合物，條件是所述式Ⅰ化合物的定義如權(quán)利要求5中所定義，并且它通過權(quán)利要求5的方法制備。
13.式ⅩⅤⅡa化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;R10為 R11為氫、羥基、-OCOCH3;R12為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;和n為1-3的整數(shù);該方法包括下列步驟(A)制備式Ⅰ化合物 (B)將在步驟(A)中制備的所述式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為所述式ⅩⅤⅡa化合物，條件是所述式Ⅰ化合物的定義如權(quán)利要求6中所述，并且它通過權(quán)利要求6的方法制備。
14.式ⅩⅤⅡa化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;R10為 R11為氫、羥基、-OCOCH3;R12為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;和n為1-3的整數(shù);該方法包括下列步驟(A)制備式Ⅰ化合物 (B)將在步驟(A)中制備的所述式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為所述式ⅩⅤⅡa化合物，條件是所述式Ⅰ化合物的定義如權(quán)利要求7中所述，并且它通過權(quán)利要求7的方法制備。
15.權(quán)利要求11中所述的方法，在該方法中制備了式ⅩⅤⅡa化合物及其鹽 其中R10為 R1為單-或二-取代的苯基。
16.權(quán)利要求15中所述的方法，其中式ⅩⅤⅡa化合物為(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍或其可藥用鹽。
17.式ⅩⅤⅡa化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-而其余的為碳原子;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;R10為 R11為氫、羥基、-OCOCH3;R12為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;和n為1-3的整數(shù);該方法包括下列步驟(A)制備式Ⅱ化合物 (B)將在步驟(A)中制備的所述式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)化為所述式ⅩⅤⅡa化合物，條件是所述式Ⅱ化合物的定義如權(quán)利要求8中所述，并且它通過權(quán)利要求8的方法制備。
18.權(quán)利要求17中所述的方法，其中式ⅩⅤⅡa化合物為(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍或其可藥用鹽。
19.式ⅩⅤⅡa化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;R10為 R11為氫、羥基、-OCOCH3;R12為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;和n為1-3的整數(shù);該方法包括下列步驟(A)制備式Ⅱ化合物 (B)將在步驟(A)中制備的所述式Ⅱ化合物轉(zhuǎn)化為所述式ⅩⅤⅡa化合物，條件是所述式Ⅱ化合物的定義如權(quán)利要求9中所述，并且它通過權(quán)利要求9的方法制備。
20.權(quán)利要求19中所述的方法，其中式ⅩⅤⅡa化合物為(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍或其可藥用鹽。
21.式ⅩⅤⅡa化合物及其鹽的制備方法 其中a、b和d均為碳原子，或者a、b和d之一為氮原子或-N(O)-，而其余的為碳原子;R3和R4各自獨(dú)立地為氫、烷基或芳烷基，或者R3和R4與它們所連接的那個(gè)碳原子一起形成5-7元碳環(huán);R5選自氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基以及-NRCONRR′，其中在上述每一基團(tuán)中R和R′可以是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R6選自氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR(其中R的定義如上所述)、-CN和-NO2;R10為 其中R9為氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或與2個(gè)相鄰碳原子稠合的芳基;R11為氫、羥基、-OCOCH3;和n為1-3的整數(shù);該方法包括下列步驟(A)制備式Ⅲ化合物 (B)將在步驟(A)中制備的所述式Ⅲ化合物轉(zhuǎn)化為所述式ⅩⅤⅡa化合物，條件是所述式Ⅲ化合物的定義如權(quán)利要求10中所述，并且它通過權(quán)利要求10的方法制備。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I、II和III化合物及其鹽，其中a、b、d及R
文檔編號C07D498/14GK1101047SQ9410585
公開日1995年4月5日 申請日期1994年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月11日
發(fā)明者R·T·福斯, J·D·戈弗雷, R·H·米勒 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司