專利名稱：不對稱取代的三嗪的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備通式I表示的不對稱取代的三嗪的方法 其中R1為氫、甲基或乙基，R2和R3相互獨立，為可帶有反應條件下呈惰性的取代基的具有1到6個碳原子的烴基，其中包括使式II表示的氰基胍 在式III表示的醇R2-OH III的存在下，與羧酸衍生物反應。不對稱取代的三嗪可由很多種方法制備，例如，通過與Vilsmeier配合物從N-氰基酰銨制備(R.L.N.Harries，Aust.J.Chem.34(1981)623)，從N-氰基亞氨酸酯(DE-A3411202；M.A.Pérez，J.L.Soto Heterocycles，20(1983)463；K.R.Huffman，F(xiàn).C.Schaefer，J.Org.Chem.28(1963)1816)或從雙胍(S.L.Shapiro等人，J.Org.Chem.25(1960)379；US-A2535968)制備。脒基硫脲與硫酸二甲酯和羧酸衍生物的反應(H.Eilingsfeld，H.Scheuermann，Chem.Ber.100(1967)1874；DE-A1670147；EP-A545149)以及三氯乙酰脒基胍與三氟乙酸衍生物的反應(DE-A4034078)也已被公開。在所有這些方法中，沒有經(jīng)過螫合的中間體進行轉(zhuǎn)化。
按照下列反應方案，由Yakugaku Zasshi 95，(1975)499-511公開的另一種制備6-三氟甲基-1，3，5-三嗪的可能的方法由下列步驟組成將N-氰基胍轉(zhuǎn)化成N-脒基-O-烷基異脲的銅配合物，用硫化氫析出該脲衍生物，然后將其與三氟乙酸酯反應
由DD-A-252374公開的該方法的一種變化是使用乙酸銅代替氯化銅(II)。
該方法中化學計算量的銅鹽是必需的；在缺乏銅鹽時，主要生成的是脒基脲而不是N-脒基-O-烷基異脲(Kyushu KogyoDaigaku Kenkyu Hokoku No.12，(1962)69-78)。
N-脒基-O-烷基異脲鹽酸鹽與氯乙酸乙酯在乙醇/NaOC2H5中的反應僅以低產(chǎn)率得到相應的氯甲基三嗪。原料必須預先從Cu配合物中游離出來。
使用乙酸銅或氯化鋅在甲醇中由氰基胍開始制備螫合物的方法由R.I.Dutta和A.Syamal公開于Coord.Chem.Rev.，Vol.2，1967，pp.441-457。從Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol.25，1989，pp.547-550可知分離這類鋅絡合物，然后使其與三氟乙酸酐反應得到三嗪的方法。
相似地，硫酸鋅形成了在水中沸騰后分解的螫合物，在第二步反應中得到脒基-O-甲基異脲(US-A3,360,534，IN-A167500)，而它可在第三步反應中與乙酐(S.Lotz，G.Kiel，G.Gattow，Z.anorg.allg.Chem.604(1 991)53-62)或與三氟乙酸甲酯(T.Tsu-jikawa，Yakugaku Zasshi 95，loc.cit)反應分別以31％和26％的產(chǎn)率得到三嗪。
上述方法是非常繁復的試驗方法，其中當使用酯時僅以很低的產(chǎn)率得到所需的三嗪，或者當使用酸酐時不可避免地產(chǎn)生化學計算量的羧酸，該羧酸僅可被費力地循環(huán)，得到相應的酸酐，通常，由于毒理學上不可接受、有時濾過性很差的重金屬配合物必須被分離，然后與酸酐在惰性溶劑中反應，如由于酸酐與醇反應，醇溶液不能使用。另外，由于不可避免地得到大量難以處理以有機物中的淤漿形式存在的重金屬鹽，上述方法是不利的。
US-A-4,886,881描述了在Lewis酸催化劑如氯化鋅存在下，由氰基胍和原乙酸三甲酯開始在一步中合成2-氨基三嗪的方法。二甲基甲酰胺和乙腈被推薦為溶劑。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)一種通過氰基胍與羧酸酯反應制備結(jié)構(gòu)式I的三嗪的方法，參加反應的羧酸酯與相應酸酐或原酸酯相比更易得到但反應性較低。如果可能，該方法欲在無中間體分離的情況下進行(一罐法)。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這個目的可通過下列方法實現(xiàn)，該方法中，通式I表示的不對稱取代的三嗪 其中R1為氫、甲基或乙基，R2和R3相互獨立，為可帶有反應條件下呈惰性的取代基的具有1到6個碳原子的烴基，可通過式II表示的氰基胍
在式III表示的醇R2-OH III的存在下，與羧酸衍生物的反應而被制備，該方法中包含式IV表示的羧酸酯R3-COOR4IV其中R3定義如上，R4為可帶有反應條件下呈惰性的取代基的具有1到6個碳原子的烴基，在堿或選自N，N-二(C1-C6-烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C4-烷基)乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的羧酰胺的存在下，以及在元素鎂、鈣、鋁、鋅、銅、鐵、鈷、鎳或鉻的鹽或鹽狀化合物的存在下反應。
用作原料的取代的氰基胍通常是已知的。如A.E.Kretov和A.S.Bespalyi在Zhur.Prik.Khimii，vol.34，(1961)621ff中所述，從氰基胍和硫酸二烷基酯可得到N-甲基-和N-乙基-取代的衍生物。也可使用酸加成鹽形式的胍，在這種情況下，該酸可在反應期間通過加入合適的堿如甲醇鈉，而被有利地中和，從而游離出來。
作為三嗪I上的烴基，指具有至多8個碳原子的脂族、環(huán)脂族、芳族或芳脂族基團，如C1-C8-烷基、C3-C8-鏈烯基、C3-C8-鏈炔基、C3-C8-環(huán)烷基以及苯基、苯甲基或苯乙基，特別是R2。作為被制備的中間體I中使用的基團，R2例如為C1-C4-烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基；C3-C4-鏈烯基，如丙-2-烯-1-基、1-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基或丁-3-烯-1-基；C3-C4-炔基，如丙-2-炔-1-基或丁-2-炔-1-基；C3-C6-環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；特別優(yōu)選C1-C4-烷基如甲基。
基團R2也可帶有在反應條件下呈惰性的其它取代基，如氟或氯、苯基、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基或C1-C4-烷氧基。
羧酸酯基團R4具有上述R2的定義，并且優(yōu)選地與R2相同。
根據(jù)到目前為止的觀察，基團R3可在很寬的范圍內(nèi)變化。它可具有如R2中特別描述的定義?？紤]到三嗪I意欲的用途，R3優(yōu)選C1-C4-鹵代烷基，特別是氟-或氯-甲基或-乙基，如CCl3、CF3、CF2CF3、CF2Cl、CFCl2、CH2Cl、CHCl2、CH2F和CHF2。全鹵代的烷基如CCl3、CF3和C2F5是特別優(yōu)選的。
根據(jù)本發(fā)明，氰基胍II與醇III(或R4OH，通過酯IV水解產(chǎn)生)的反應在堿存在下進行。令人驚奇地是，通過這種方式可使金屬螫合物的反應性升高，以致于與酯IV的反應成為可能，盡管這些酯的反應性遠低于相應的羧酸酐或原酸酯。
合適的堿為無機和有機堿。優(yōu)選的無機堿為堿金屬和堿土金屬的氫氧化物，而優(yōu)選的有機堿為叔胺如C1-C4-三烷基胺，例如三乙胺、吡啶或N-甲基嗎啉。參加反應的醇R2OH的堿金屬或堿土金屬醇鹽可方便地用作堿。該醇鹽也可就地產(chǎn)生，例如由相應的堿金屬或氨基鈉或氫化鈉與醇III生成。
相對于氰基胍II來說，堿的量通常為從0.1到2摩爾當量，特別是從0.8到1.2摩爾當量。更大的用量也是可以的，但一般說來無更多的優(yōu)點。
選自N，N-二(C1-C4烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C4-烷基)乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的羧酰胺也可用來代替堿或可被另外加入?？杀惶峒暗木唧w示例為二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二乙基乙酰胺，已證明當使用重金屬、特別是銅作為螯合劑時，加入羧酰胺是特別合適的。
相對于氰基胍II來說，羧酰胺的用量通常為從1到30、特別是從5到10摩爾當量。羧酰胺用作溶劑也是特別有利的。
合適的堿土金屬、鋁或重金屬的鹽或鹽狀化合物為易溶于反應介質(zhì)的產(chǎn)品，如鹵化物，例如氟化物、氯化物或溴化物，硝酸鹽，硫酸鹽或者磷酸鹽，醇鹽或乙酸鹽。按照本領(lǐng)域知識，除了良好的溶解性外，堿土金屬化合物或金屬化合物的類型無關(guān)緊要，以致于價格因素成為選擇中的決定因素?？闪谐龅睦訛橄铝谢衔颩gCl2，Mg(OCH3)2，CaCl2，Zn(NO3)2，Cu(CH3COO)2，AlCl3，AlBr3，ZnCl2，ZnBr2，CuCl2，NiBr2，CrCl3，CaO，Ca(NO3)2，Mg(NO3)2，MgO，ZnO，F(xiàn)eCl2，F(xiàn)eCl3，F(xiàn)e(NO3)2，F(xiàn)e(NO3)3。氯化物、特別是CaCl2和ZnCl2為特別優(yōu)選的。
本發(fā)明的方法的一個優(yōu)點是可大量地減少或完全地免除重金屬的存在，而可保留那些生態(tài)毒理學上尚可接受的元素如鎂，尤其是鈣。因此這些元素的可溶性鹽是特別優(yōu)選的。但是，使用鋅化合物也可達到非常好的結(jié)果。
相對于氰基胍來說，可使用化學計算量或優(yōu)選地使用少于化學計算量的上述元素的鹽或鹽狀化合物，例如，對于每摩爾氰基胍II可使用從0.001到2摩爾、特別是從0.005到1.0摩爾的上述元素的鹽或鹽狀化合物。
當使用重金屬時，其用量應盡可能低，并且僅是催化量的，例如，每摩爾氰基胍的用量應低于0.6摩爾。當使用鎂和鈣鹽時，特別優(yōu)選的用量為從0.01到1.0、特別是從0.05到0.5摩爾。當然，也可使用(相對于II)多于化學計算量的鎂和鈣鹽，例如每摩爾II使用從1到2摩爾的鎂和鈣鹽，但是由于經(jīng)濟上的原因，最好使用低于化學計算量的鎂和鈣鹽。
一方面，原料III可由羧酸酯IV(R2＝R4)就地生成或被加入到反應混合物(優(yōu)選地作為溶劑)中。當使用原料同時作為溶劑時，為了避免副產(chǎn)物，建議相應地選擇酯IV中的醇部分。
氰基胍II與醇III的摩爾比一般為從1到30，特別是從5到10。
羧酸酯IV(以每摩爾氰基胍II計)以從0.5到10、特別是從1到5摩爾的量使用為宜。酯IV特別優(yōu)選下列化合物C1-C4-烷-或鹵代烷羧酸酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、二氟乙酸甲酯、氟乙酸甲酯、三氯乙酸甲酯、二氯乙酸甲酯、氯乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、五氟丙酸(甲)乙酯或五氯丙酸(甲)乙酯。對于用作作物保護劑中間體的三嗪I，三氟乙酸甲酯和三氟乙酸乙酯為特別優(yōu)選的原料IV。
II與III和IV的反應可僅是本身相互反應，即不加入惰性溶劑而進行反應。有利地，醇R2OH可同時用作溶劑。按照特別優(yōu)選的方案，選擇相應的醇鹽作為堿。
反應溫度為從0到200℃，特別是從20到150℃，特別優(yōu)選反應混合物的回流溫度。
關(guān)于壓力沒有特別的限制，一般反應在大氣壓或在具體的反應介質(zhì)自生壓力下進行。
反應即可連續(xù)進行，也可分批進行。在連續(xù)方法中，優(yōu)選使反應組分通過管狀反應器或攪拌的串連罐狀反應器。
按照本發(fā)明方法的特別優(yōu)選的方案，三嗪I可不分離中間體而制備。例如，開始將氰基胍II、酯IV和低于化學計算量的堿土金屬鹽或金屬鹽(或鹽狀化合物)加入作為溶劑的醇R2OH中，定量加入堿、例如堿金屬醇鹽如NaOR2或KOR2，并將混合物加熱至回流。
一般說來，當反應混合物中檢測(例如，通過薄層色譜、高壓液相色譜或氣相色譜的方式)不到氰基胍時，以常規(guī)方法終止反應。
然后，按常規(guī)方法如蒸餾、過濾、離心或加入水并接著萃取來處理產(chǎn)物I。
如果需要，例如可通過結(jié)晶、精餾或通過層析的方法，進一步純化所得到的粗產(chǎn)物。
正如公開文獻EP-A508348、EP-A111442或DE-A4038430所述，可按本發(fā)明的方法簡單地制備的三嗪I可用作合成染料、藥物和作物保護劑、特別是除草劑的中間體。
合成實施例實施例12-氨基-4-甲氧基-6-三氟甲基-1，3，5-三嗪首先，將21g(0.25mol)N-氰基胍、3.4g(0.025mol)無水氯化鋅和160g(1.25mol)三氟乙酸甲酯加入到400ml甲醇中，將混合物溫熱至50℃，并在10小時內(nèi)將50g(0.27mol)30％濃度的甲醇鈉溶液泵入。然后大量地除去溶劑，并用250ml水和250ml稀鹽酸洗滌殘留物，在60℃/20mbar下干燥。得到43.2g(0.22mol，89％)無色粉末狀2-氨基-4-三氟甲基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪(HPLC＞99％重量)M.p.161-163.5℃實施例22-氨基-4-甲氧基-6-三氟甲基-1，3，5-三嗪首先將56.6g(0.5mol)氯化鈣(98％，粉末狀)和210g(2.5mol)N-氰基胍加入2升甲醇中。將該混合物在攪拌下加熱至回流溫度，并攪拌回流一小時，于是得到均勻的溶液。然后將該混合物冷卻至室溫，加入640g(5.0mol)三氟乙酸甲酯，然后，在25分鐘內(nèi)加入450g(2.5mol)甲醇鈉溶液(30％重量，在甲醇中)，于是產(chǎn)生了白色沉淀。加熱回流2小時后，將該混合物冷卻至室溫，并加入濃鹽酸將PH值調(diào)至約6。蒸除甲醇后，逐漸地加入2升水，沉積，將精細結(jié)晶狀的白色結(jié)晶分出并真空干燥。
產(chǎn)量402.4g(2.07mol；理論產(chǎn)量的83％)。
1H-NMR譜(270MHz，CDCl3，int.TMS，δ(ppm))6.45br(1H)；5.88br(1H)；4.03s(3H)。
實施例32-氨基-4-甲氧基-6-三氟甲基-1，3，5-三嗪首先將84g(1mol)氰基胍和100g(0.5mol)乙酸銅加入600ml甲醇中，并將此混合物加熱回流7小時。冷卻至20℃后，將該混合物抽濾，分出固體銅配合物并真空干燥。首先將41.4g(0.1mol)該殘留物加入200ml甲醇，在15分鐘內(nèi)滴入45g(0.25mol)30％濃度的甲醇鈉溶液。然后滴加76.8g(0.6mol)三氟乙酸甲酯，并將該混合物加熱回流2小時。冷卻到40℃，濾除紅紫色固體(28.6g)，并將母液濃縮。用水洗滌殘留物并干燥，得到16.4g(84.5mmol，38％)上述三嗪。
實施例42-氨基-4-甲氧基-6-三氟甲基-1，3，5-三嗪首先將實施例3的41.4g(0.1mol)銅配合物加入300ml DMF中，并在20℃、在15分鐘內(nèi)滴加51.2g(0.4mol)三氟乙酸甲酯。然后將該混合物在50℃溫熱1小時，并在90℃加熱5小時。將藍色反應溶液濃縮，并將殘留物在100ml水和100ml稀鹽酸中攪拌。將懸浮液抽濾后，洗滌濾餅，干燥殘留物，得到23.4g(0.12mol，60％)無色粉末狀上述三嗪。
實施例52-氨基-4-乙氧基-6-三氟甲基-1，3，5-三嗪首先將8.4g(0.1mol)氰基胍和35.5g(0.25mol)三氟乙酸乙酯加入46g乙醇中，在5分鐘內(nèi)加入8.5g(0.125mol)乙醇鈉在39.8g乙醇中的懸浮液。加入5.66g(0.05mol)氯化鈣后，將反應混合物加熱回流7小時。然后在20℃加入0.5ml濃鹽酸并除去乙醇。加入100g水，將該懸浮液抽濾。將殘留物用50ml水洗滌并在50℃/20mbar下干燥。得到18.6g(0.089mol，89％)無色粉末狀2-氨基-4-乙氧基-6-三氟甲基-1，3，5-三嗪(HPLC99.8面積％，m.p.124-125℃)。
實施例62-氨基-4-二氟甲基-6-甲氧基-1，3，5-三嗪將1.9g(23mmol)N-氰基胍和2.6g(23mmol)氯化鈣在50ml甲醇中的溶液攪拌回流90分鐘。將反應混合物冷卻至20到25℃，并迅速滴加5.0g(45mmol)二氟乙酸甲酯，然后慢慢滴加4.1g(23-mmol)甲醇鈉溶液(30％重量，在甲醇中)，于是析出了白色的沉淀。攪拌回流2小時后，在40℃的浴溫下，用噴水真空泵除去揮發(fā)性組分，將殘留物在100ml水和100ml乙酸乙酯之問分配，將有機相分出并用MgSO4干燥。在40℃用噴水真空泵除去溶劑后，標題化合物保持為輕微污染的油狀物(1.1g，6.3mmol；理論產(chǎn)量的28％)，如果需要，該油可通過用乙醚/己烷混合物(V∶V＝1∶3)研制而被結(jié)晶出來。
1H-NMR譜(400MHz，CDCl3，int.TMS，δ(ppm))7.44br(1H)；6.97br(1H)；6.27t(2JH-F＝55Hz，1H)；3.96s(3H)。
13C-NMR譜(100MHz，CDCl3/CD3S(O)CD3，int.TMS，δ(ppm)，質(zhì)子-去偶的)171.5s(C-OCH3)；169.8t(C-CHF2，2JC-F25Hz；168.8s(C-NH2)；111.3t(CHF2，1JC-F243Hz；54.7s(OCH3)。
權(quán)利要求
1.一種制備通式I表示的不對稱取代的三嗪的方法， 其中R1為氫、甲基或乙基，R2和R3相互獨立，為可帶有反應條件下呈惰性的取代基的、具有1到6個碳原子的烴基該方法包括使式II表示的氰基胍 在式III表示的醇R2-OH III的存在下，與羧酸衍生物反應，該方法中包括使式IV表示的羧酸酯R3-COOR4IV其中R3定義如上，R4為可帶有反應條件下呈惰性的取代基的、具有1到6個碳原子的烴基，在堿或選自N，N-二(C1-C4-烷基)甲酰胺、N，N-二(C1-C4-烷基)乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮的羧酰胺存在下以及在元素鎂、鈣、鋁、鋅、銅、鐵、鈷、鎳或鉻的鹽或鹽狀化合物的存在下反應。
2.權(quán)利要求1所要求的方法，其中使用的堿為醇鹽或叔胺。
3.權(quán)利要求1所要求的方法，其中使用的堿為醇III的堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽。
4.權(quán)利要求1所要求的方法，其中所述的元素以其鹵化物、硝酸鹽、硫酸鹽、醇鹽或乙酸鹽的形式使用。
5.權(quán)利要求1所要求的方法，其中鹽或鹽狀化合物以每摩爾氰基胍II從0.001到2摩爾的量使用。
6.權(quán)利要求1所要求的方法，其中，基于氰基胍II，重金屬鹽或鹽狀化合物以少于化學計算量的量使用。
7.權(quán)利要求1所要求的方法，其中使用堿土金屬鈣或鎂的鹽或鹽狀化合物。
8.權(quán)利要求6所要求的方法，其中堿土金屬化合物以每摩爾氰基胍II以0.01到2摩爾的量使用。
9.權(quán)利要求1所要求的方法，其中使用的羧酸酯為全氟代或全氯代的C1-C3-羧酸的C1-C6-烷基酯。
10.權(quán)利要求1所要求的方法，其中在堿金屬甲醇鹽的存在下，使三氟乙酸甲酯在甲醇中反應。
11.權(quán)利要求1所要求的方法，其中在堿金屬甲醇鹽和鈣鹽的存在下，使三氟乙酸甲酯與氰基胍II反應。
12.權(quán)利要求1所要求的方法，其中在銅鹽的存在下，使三氟乙酸甲酯與氰基胍II在N，N-二甲基甲酰胺中反應。
13.權(quán)利要求1所要求的方法，其中在堿金屬甲醇鹽和鋅鹽的存在下，使三氟乙酸甲酯與氰基胍反應。
全文摘要
公開了一種制備式I所示的不對稱取代的三嗪的方法，式中，R
文檔編號C07D251/16GK1133591SQ94193826
公開日1996年10月16日 申請日期1994年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月19日
發(fā)明者B·莎福爾, H·梅爾 申請人:巴斯福股份公司