專利名稱：用于制備吡喃基氰基胍衍生物的中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備具有激活鉀離子通道活性的化合物的中間體的新的制備方法。
本發(fā)明涉及一種新的制備式Ⅰ化合物的方法。
式Ⅰ和本發(fā)明說(shuō)明書全文中所用的符號(hào)具有下列含義a、b和d都是碳原子或a、b和d中之一是氮原子或-NO-，其他的是碳原子;
R1和R2獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基，或者R1和R2與連接它們的碳原子一起形成5至7元碳環(huán);
R3是氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 (O-烷基)2、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基或-NRCONRR′，其中上述基團(tuán)中的R和R′獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;
R4是氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR、-CN或-NO2;和n是1至3的整數(shù)。
式Ⅰ化合物可以通過(guò)將式Ⅱ的酚 與式Ⅲ的醛縮醇 其中R5和R5′是相同的烷基或可以一起形成二氧戊環(huán)，在催化量的叔胺的存在下在惰性有機(jī)溶劑(如甲苯或二甲苯)中縮合，形成式Ⅰ化合物來(lái)制備。
本發(fā)明涉及制備式Ⅰ化合物的新方法。下面所列的是用于描述本發(fā)明化合物的各種術(shù)語(yǔ)的定義。這些定義適用于單獨(dú)或者作為更大基團(tuán)的一部分用在整個(gè)說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)(除非在具體實(shí)例中對(duì)它們作另外限定)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指直鏈和支鏈烴基，所述烴基在主鏈中含有1至8個(gè)碳原子，優(yōu)選1至5個(gè)碳原子，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基，所述基團(tuán)的各種支鏈異構(gòu)體如異丙基、叔丁基、異丁基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基等，以及含有鹵素取代基(如F、Br、Cl或I)的烴基如CCl3或CF3，和含有下列取代基的烴基烷氧基取代基、芳基取代基、烷基芳基取代基、鹵代芳基取代基、環(huán)烷基取代基、烷基環(huán)烷基取代基、羥基取代基、烷氨基取代基、烷?；被〈?、芳基羰基氨基取代基、硝基取代基、氰基取代基、巰基取代基或烷硫基取代基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”和“烷硫基”是指分別與氧原子或硫原子相連的上述烷基。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指進(jìn)一步含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的上述烷基。
術(shù)語(yǔ)“炔基”指進(jìn)一步含有至少一個(gè)碳碳叁鍵的上述烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括含有3至7個(gè)環(huán)碳原子的飽和環(huán)烴基，其優(yōu)選的是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、溴、碘或氟。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指苯基、1-萘基、2-萘基;或單取代的苯基、單取代的1-萘基、單取代的2-萘基，其中所述取代基是1至4碳烷基、1至4碳烷硫基、1至4碳烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、1至4碳烷基的-NH-烷基、1至4碳烷基的-N(烷基)2、-CF3、-OCHF2、-O-CH2 (其中Y是氫、1至4碳烷基、1至4碳烷氧基、1至4碳烷硫基、鹵素、羥基或-CF3)、-O-CH2-環(huán)烷基、或-S-CH2-環(huán)烷基;或雙取代的苯基、雙取代1-萘基、雙取代2-萘基，其中所述取代基選自甲基、甲氧基、甲硫基、鹵素、-CF3、硝基、氨基和-OCHF2。優(yōu)選的芳基包括非取代的苯基和取代基是硝基、鹵素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基的單取代苯基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指含1或2個(gè)氧原子和硫原子和/或1至4個(gè)氮原子的完全飽和或不飽和的5或6元環(huán)，其條件是環(huán)內(nèi)的雜原子總數(shù)是4或更少。所述雜環(huán)通過(guò)一個(gè)環(huán)碳原子連接。優(yōu)選的單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基和咪唑基。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)還包括其中如上述所定義的含氧、硫和氮原子的5或6元環(huán)與一苯環(huán)稠合的二環(huán)，并且該二環(huán)通過(guò)一個(gè)環(huán)碳原子連接。優(yōu)選的二環(huán)雜環(huán)基包括4-、5-、6-或7-吲哚基、4-、5-、6-或7-異吲哚基、5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7-或8-異喹啉基、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基(benzofuranzanyl)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”還包括這種單環(huán)和二環(huán)，其中環(huán)碳原子被1至4碳烷基、1至4碳烷硫基、1至4碳烷氧基、鹵素、硝基、氧代、氰基、羥基、氨基、1至4碳原子烷基的-NH-烷基、1至4碳原子的烷基的-N(烷基)2、-CF3或-OCHF2所取代;或包括這種單環(huán)和二環(huán)，其中2個(gè)或3個(gè)環(huán)碳原子具有選自甲基、甲氧基、甲硫基、鹵素、-CF3、硝基、羥基、氨基和-OCHF2的取代基。
術(shù)語(yǔ)“取代的氨基”指式-NZ1Z2的基團(tuán)，其中Z1是氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基，和Z2是烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基;或Z1和Z2與連接它們的氮原子連在一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-嗎啉基、4-硫雜嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、三氟甲基或羥基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吖庚因基。
式Ⅰ化合物可以通過(guò)將式Ⅱ的酚 與式Ⅲ的醛縮醇
其中R5和R5′是相同的烷基或可連接在一起形成二氧戊環(huán)，在催化量的叔胺(如喹啉、N-甲基嗎啉、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三丁基胺、甲基吡啶、二甲基吡啶，優(yōu)選吡啶或3-甲基吡啶)的存在下，在惰性有機(jī)溶劑(如甲苯或二甲苯)中，優(yōu)選在約90℃至約150℃溫度下縮合形成式Ⅰ化合物來(lái)制備。優(yōu)選的是R5和R5′是乙基。
在上述式Ⅰ化合物的制備中，在反應(yīng)過(guò)程中需要用本領(lǐng)域已知的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)任何氨基、羥基或巰基。
式Ⅱ化合物可從市場(chǎng)上買到或容易用本領(lǐng)域已知的方法制備。
式Ⅲ化合物可以用在文獻(xiàn)中公開的方法制備，例如，W.Hoepfrer等，Liebigs.Ann.Chem.，99(1986)。也可參見(jiàn)J.R.Hwu等J.Org.Chem.，52，188(1987)。
此外，R5和R5′是烷基的式Ⅲ化合物可以通過(guò)用醇R5OH(其中R5是烷基)和用酸性催化劑(如硫酸氫鈉、硫酸氫鉀或硫酸氫季銨鹽)和脫水劑(如式HC(OR5)3化合物)處理式Ⅳ化合物的新方法制備。
式Ⅰ化合物是制備式Ⅴ的吡喃基氰基胍衍生物的關(guān)鍵中間體，
其中a、b、d、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ所定義;和R6是 R7是氫、羥基或 R8和R9獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或取代的烷基，其中的取代基是烷氧基、烷硫基和取代的氨基;或R8和R9與連接它們的氮原子連在一起形成1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-吖庚因基、4-嗎啉基、4-硫雜嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中每個(gè)這樣形成的基團(tuán)可以被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素或三氟甲基取代;和R10和R11獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;或R11可以是與氰基胍環(huán)部分的2個(gè)碳原子稠合的芳基;和n為1-3的整數(shù)。
式Ⅴ化合物和制備該化合物的方法公開于美國(guó)專利第5，140，031號(hào)中，該文獻(xiàn)在本文中引用為參考文獻(xiàn)。
優(yōu)選的式Ⅴ化合物是那些R6是下式基團(tuán) 和R8是單或雙取代的苯基的化合物。
用如本文所公開的方法制備的式Ⅰ中間體制備其中R6是 的式Ⅴ化合物的典型的方法包括將式Ⅰ化合物與氧化劑(如商業(yè)漂白劑)在使用金屬催化劑如E.Jacobsen等[Tetrahedron Letters，32，5055-5058(1991)]描述的式Ⅵ的手性錳催化劑，
任選地在4-苯基吡啶N-氧化物存在下的條件下反應(yīng)，得到式Ⅶ的環(huán)氧化物。
然后將式Ⅶ的環(huán)氧化物用胺(如氨)處理得到式Ⅷ的胺， 然后可將其轉(zhuǎn)化為甲磺酸鹽，然后該鹽用式Ⅸ的胩的二鹵化物
(其中R9不是氫和X是鹵素，優(yōu)選氯)在含有叔胺(如二異丙基乙基胺)的溶劑(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯或優(yōu)選的醇溶劑如異丙醇或乙醇)中處理得到式Ⅹ化合物。
此外，可將式Ⅷ化合物用式Ⅺ的異硫氰酸酯Ⅺ R9-N＝C＝S如4-氯苯基異硫氰酸酯處理得到式Ⅻ的硫脲，
隨后用碳化二亞胺如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽處理式Ⅻ的硫脲得到式Ⅹ化合物。
在溶劑如醇或乙腈中，任選地在堿如三乙胺或2，6-二甲基吡啶存在下用氨腈處理式Ⅹ化合物得到其中R7是羥基的式Ⅴ化合物。R7是-OC(O)CH3的式Ⅴ化合物可以通過(guò)將R7是羥基的式Ⅴ化合物乙?；瘉?lái)制備。R7是氫的式Ⅴ化合物可以通過(guò)將R7是羥基的式Ⅴ化合物脫水，然后用本領(lǐng)域已知的方法還原來(lái)制備。
優(yōu)選的式Ⅸ化合物包括取代的烷基和芳基胩的二鹵化物如取代的苯胩的二氯化物。最優(yōu)選的式Ⅸ化合物是4-氯苯胩的二氯化物。取代烷基和芳基胩的二鹵化物是已知的(E.Kühle，“Carbonic Acid Derivatives from Formamides”，Angew.Chem.Int.Ed.，(1962)，1，647-652;D.Ferchland等，“process for the Preparation of Aryl Isocyanide-Dichlorides”，美國(guó)專利第4，401，603號(hào);和E.Kühle等，“New Methods of Preparative Organic Chemistry-reactions of Isocyanide Dihalides and their Derivatives”，Angew.Chem.Int.Ed.，(1969)，8，20-34)。
下面的實(shí)施例和制備例描述了操作和使用本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的方式和方法，它們用于說(shuō)明而不是限制本發(fā)明。應(yīng)該理解的是在本文附屬的未決的權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)還有其他實(shí)施方案。
實(shí)施例12，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈A.1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯在氬氣氛下，在裝有攪拌棒的250ml圓底燒瓶中加入無(wú)水乙醇(52ml，892mmol，5.0當(dāng)量)。在冰浴中將燒瓶冷至4℃(內(nèi)部)。加入原甲酸三乙酯(29.7ml，178mmol，1.0當(dāng)量)接著加入3-甲基-2-丁烯醛(17.2ml，178mmol，1.0當(dāng)量)。將得到的澄清無(wú)色溶液進(jìn)一步冷卻至2℃(內(nèi)部)。然后將硫酸氫鉀(1.277g，9.38mmol，0.05當(dāng)量)一次性加入，導(dǎo)致即時(shí)放熱至10℃。將多相的混合物用45分鐘溫?zé)嶂?1℃(內(nèi)部)(在20分鐘內(nèi)，該混合物變成稍混濁)，然后再攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾，剩余的固體用無(wú)水乙醇(5ml)漂洗。向得到的澄清無(wú)色溶液中加入無(wú)水碳酸鉀(2.615g，18.92mmol)。將混合物攪拌1小時(shí)后過(guò)濾掉碳酸鉀。該固體用無(wú)水乙醇(5ml)漂洗，將濾液通過(guò)Vigereux柱(13.5cm)真空(172mmHg)蒸餾得到24.14g(85%產(chǎn)率)標(biāo)題化合物(沸點(diǎn)115°-119℃)。
B.2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在頂部裝有蒸餾頭、內(nèi)溫探測(cè)器/氬氣入口管和瓶頂攪拌器的500ml三頸圓底燒瓶中順序加入標(biāo)題A化合物、1，1-二乙氧基-3-甲基-2-丁烯(26.59g，168.00mmol)、對(duì)二甲苯(300ml)、4-氰基苯酚(15.00g，125.92mmol)和3-甲基吡啶(3.0ml，2.870g，30.83mmol)。迅速攪拌反應(yīng)混合物。將內(nèi)溫迅速升至115℃，然后慢慢升溫以便蒸出反應(yīng)過(guò)程中生成的乙醇。
24小時(shí)后反應(yīng)混合物是澄清的金黃色溶液。所收集的餾出液是澄清的無(wú)色液體(4.96g)，將其用1H NMR分析測(cè)定為～98%乙醇和～2%對(duì)二甲苯。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯(150ml)和1N鹽酸(400ml)的混合物中，用力混合后分離液層。有機(jī)相再用1N鹽酸(200ml)洗滌。將酸性的水層合并，用乙酸乙酯(100ml)提取。有機(jī)溶液合并，用1N氫氧化鈉(1×400ml，1×200ml)洗滌。將堿性水層合并，用乙酸乙酯(100ml)提取。有機(jī)溶液合并，用飽和氯化鈉溶液(300ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾，濃縮至金黃色液體，其含有少量固體(20.85g，89%粗產(chǎn)率)。
向部分該物料(20.22g)中加入己烷(20.0ml)。將該很混濁的黃色混合物加熱至回流(霧濁，黃色)，冷卻至室溫，加晶種，然后靜置不動(dòng)達(dá)9小時(shí)。然后將混合物冷卻并保持在5℃達(dá)14小時(shí)。將上層清液潷析和過(guò)濾。將結(jié)晶轉(zhuǎn)移至同一濾器的上部，用0℃己烷(1×6ml，2×7ml)迅速洗滌。結(jié)晶用空氣干燥(30分鐘)，然后置于高真空中(＜1mmHg直至達(dá)到恒重)得到灰白色結(jié)晶產(chǎn)物(14.91g)。
實(shí)施例22，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在-78℃氬氣氛下，在干燥的250ml燒瓶中將三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)(0.20ml，1mmol)加入到二氯甲烷中，接著加入1，2-二(三甲基甲硅烷基氧基)乙烷(BTSE)(30.5ml，125mmol)和3-甲基-2-丁烯醛(10ml，104mmol)。將得到的亮黃色溶液在-78℃下攪拌3.3小時(shí)。攪拌完后該溶液變成橙色。加入三乙胺(7.2ml，52mmol)將反應(yīng)停止。將得到的黃顏色溶液轉(zhuǎn)移到含有飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)的分液漏斗中。收集有機(jī)層，水層用二氯甲烷(1×50ml)提取。合并有機(jī)層，用鹽水(1×100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮得到黃色油狀物(17.37g)。
將該油狀物溶于甲醇(74ml)中并冷至0℃。在氬氣氛下加入碳酸鉀(0.119g，0.86mmol)，將混合物在0℃攪拌1.5小時(shí)。真空濃縮混合物，殘余物用乙酸乙酯(20ml)稀釋。得到的溶液用鹽水(1×65ml)洗滌。收集有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，真空濃縮至11.3g黃色油狀物。真空蒸餾(Vigereux柱，76-80℃，24-26mm)得到的澄清無(wú)色油狀的所需二氧戊環(huán)(9.0g，68%)。
在氬氣氛下，按下列順序?qū)?-氰基苯酚(0.186g，1.56mmol)、對(duì)二甲苯(1ml)、上面制備的二氧戊環(huán)(0.2g，1.56mmol)和吡啶(0.12ml，1.56mmol)合并。將該混合物加熱至140℃(內(nèi)部溫度)。24小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3ml)稀釋并用10%鹽酸洗滌。收集有機(jī)層，用1N氫氧化鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到暗棕色油狀的標(biāo)題化合物(0.085g，30%產(chǎn)率)。
實(shí)施例3(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍A.(1aS-順式)-1a，7b-二氫-2，2-二甲基-2H-環(huán)氧乙烯并[c][1]-苯并吡喃-6-腈將NaOCl(110.70mmol，205ml，0.54M溶液)的緩沖溶液冷卻至內(nèi)部溫度為1℃，將新制備的Clorox 漂白劑(從新開瓶中取250ml;5.25%NaOCl水溶液，0.757MNaOCl)和0.05MNa2HPO4(100ml)的本體溶液的PH值用1N氫氧經(jīng)鈉從～10.3調(diào)節(jié)至11.30(該緩沖溶液應(yīng)該在制備后30分鐘內(nèi)使用)。在第二個(gè)燒瓶中順序加入實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(10.053g，54.27mmol)、二氯甲烷(50ml)、((1S-反式)-氯[2，2′-[1，2-環(huán)己烷二基雙(亞氨基甲基)]雙[4，6-雙(1，1-二甲基乙基)酚鹽-N，N′，O，O′]]錳)(0.378g，0.54mmol)和4-苯基吡啶N-氧化物(94mg，0.55mmol)。在室溫下攪拌約5分鐘后，將溶液冷至0℃，然后加到迅速攪拌(用瓶頂攪拌器)的NaOCl溶液中。在0℃劇烈攪拌該黑色非均相混合物。在不同時(shí)間從有機(jī)相中取出等分試樣并用GC分析測(cè)定百分轉(zhuǎn)化率。在0℃至5℃攪拌22小時(shí)后，通過(guò)GC分析反應(yīng)完全。用Celite 545 過(guò)濾該棕色非均相反應(yīng)混合物。用二氯甲烷(～300ml)洗滌留在濾器墊上的棕色殘余物。合并濾液，分層，水層用二氯甲烷(～50ml)提取。合并有機(jī)溶液，用飽和氯化鈉溶液(1×300ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，濃縮至黃色固體(11.219g，94.00%e.e.(用手性GC分析))。
將部分該物料(10.712g)在異丙醇(31ml)中成漿。攪拌4小時(shí)后，經(jīng)過(guò)濾分離該固體，用異丙醇(3×10ml)洗滌，空氣干燥(15分鐘)，再于高真空(在＜1mmHg干燥3.5小時(shí))中干燥得到8.873g標(biāo)題化合物，為白色固體(＞99.9%e.e.(用手性GC分析))。[α]D＝-89.2°(c＝1.02，MeOH)。
B.(3S-反式)-4-氨基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-吡喃-6-腈，甲磺酸鹽將標(biāo)題A化合物(8.0g，39.8mmol)稱入裝有水冷凝器、溫度探測(cè)器和氣體分散管的500ml三頸燒瓶中。將乙醇(190標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度，80ml)和濃氫氧化銨(80ml)的1∶1的混合物加入其中，在油浴中攪拌該漿液并加熱至內(nèi)部溫度為50℃，同時(shí)通入NH3氣。反應(yīng)混合物在該溫度下的初始pH值是12.25，該漿液逐漸溶解到澄清的黃色溶液中。向反應(yīng)混合物中連續(xù)通入NH3氣，在反應(yīng)過(guò)程中pH值保持在～12.2-12.1。5小時(shí)后，經(jīng)TLC分析大于95%的起始環(huán)氧化物被消耗。將反應(yīng)物冷卻，通入N2以除去NH3(～45分鐘)，然后真空濃縮除去NH3和乙醇。將剩余的含水混合物(pH9)冷至0℃，用乙酸乙酯(80ml)稀釋，用4N氫氧化鈉(～3.5ml)將pH值升至10.4。將所得到的黃色溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，再加入乙酸乙酯(75ml)和水(75ml)以實(shí)現(xiàn)相分離。搖動(dòng)該混合物并分離液層。水層再用乙酸乙酯(4×75ml)提取。合并的乙酸乙酯提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過(guò)濾并真空濃縮。加己烷到得到的油狀物中蒸發(fā)然后高真空干燥得到9.15g(校正剩余溶劑后產(chǎn)率為100%)白色泡沫狀胺粗品。
在氬氣氛下在裝有機(jī)械攪拌器、溫度探測(cè)器和水冷凝器的250ml三頸燒瓶中將該胺(8.95g)在乙腈(89ml)中成漿。將該懸浮液加熱至內(nèi)部溫度為62℃，此時(shí)大部分固體溶解。在10分鐘內(nèi)慢慢加入甲磺酸(41.8mmol，2.71ml)使得內(nèi)部溫度保持在62℃至70℃。得到的結(jié)晶漿液在62℃攪拌1小時(shí)，然后慢慢冷至室溫并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，白色結(jié)晶，使用新鮮的乙腈(20ml)幫助轉(zhuǎn)移。產(chǎn)物再用乙腈(2×20ml)和己烷(2×20ml)洗滌，真空干燥至恒重11.05g(90%產(chǎn)率，以標(biāo)題A化合物計(jì))。
C.(3S-反式)-2-[(4-氯苯基)氨基]-3α-，4，9β-三氫-4，4-二甲基-2H-[1]苯并吡喃并[4，3-d]-噁唑-8-腈在室溫和氬氣氛下向在無(wú)水乙醇(5ml)中的標(biāo)題B化合物(1.0g，3.18mmol)的溶液中加入二異丙基乙基胺(2.40ml，13.78mmol，4.33當(dāng)量)。向得到的溶液中加入4-氯苯胩的二氯化物(1.0g，4.80mmol，1.50當(dāng)量)。在43℃加熱24小時(shí)后，得到的混合物用甲苯(～80ml)稀釋并用水、5%NaHSO4水溶液(25ml)、1N NaHCO3和鹽水洗滌。干燥(硫酸鎂)后，真空中除去溶劑得到淺黃色固體。然后將該固體在庚烷(10ml)中成漿。過(guò)濾收集固體，用庚烷洗滌，干燥得到粗產(chǎn)物(1.14g，HPLC HI＝94.0%)。HI是樣品純度的估量值，它是根據(jù)樣品主要組分的峰面積與樣品中所有組分的總峰面積相比計(jì)算得到的該粗產(chǎn)物(1.097g)用乙酸乙酯(3ml)和庚烷(5ml)重結(jié)晶得到無(wú)色固體產(chǎn)物754mg(69%);
HPLC HI＝99.5%;D＝-106.9°(c＝0.55，CH3OH)。
D.(3S-反式)-N-(4-氯苯基)-N″-氰基-N′-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)胍在氬氣氛下在裝有磁攪拌器和冷凝器的100ml燒瓶中制備標(biāo)題C化合物(4.00g)和氨基氰(1.42g)在異丙醇(22ml)中的混合物。加入一定量2，6-二甲基吡啶(1.28g)，混合物在95℃浴中加熱至得到澄清無(wú)色的溶液。該溶液在95℃浴中加熱16小時(shí)并用HPLC監(jiān)測(cè)。該溶液用乙酸乙酯(150ml)稀釋，用含1N鹽酸(14ml)的水(50ml)洗滌。該乙酸乙酯溶液用乙酸乙酯(25ml)稀釋，用5∶2的水-鹽水(70ml)洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮得到灰白色非晶形固體，4.91g，HPLC HI＝97.8%。將該物料在熱的95%乙醇(60ml)中溶解并用熱水(62ml)稀釋，在63℃浴中攪拌4小時(shí)，此時(shí)沉淀出白色固體。將該混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾混合物，固體用水(3×20ml)洗滌，干燥(在空氣中干燥8小時(shí)，在氮?dú)庀赂稍?6小時(shí))得到4.07g(校正0.1摩爾當(dāng)量水后產(chǎn)率為90.6%)，HPLC HI＝99.2%，[α]D＝-33.3°(c＝0.5，CH3OH)。
重結(jié)晶將該固體樣品(1.4g)溶于熱的95%乙醇(15ml)中，用熱水(15.5ml)稀釋，并在63℃浴中在開口燒瓶中攪拌3小時(shí)。室溫下攪拌混合物過(guò)夜。過(guò)濾混合物，分離得到的固體用30%乙醇(10ml)水溶液和水(3×10ml)洗滌。固體在氮?dú)夥障略谑覝馗稍镞^(guò)夜得到白色固體狀的標(biāo)題化合物1.33g。HPLC HI＝99.76%。
C20H18N5O2Cl(395.85)的元素分析計(jì)算值C 60.68;H 4.58;N 17.69;Cl 8.96;
測(cè)定值C 60.65;H 4.64;N 17.59;Cl 8.90。
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物的方法 其中a、b和d都是碳原子或a、b和d中之一是氮原子或-NO-，其他的是碳原子；R1和R2獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基，或者R1和R2與連接它們的碳原子一起形成5至7元碳環(huán)；R3是氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基或-NRCONRR′，其中上述基團(tuán)中的R和R′獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基；R4是氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR、-CN或-NO2；和n是1至3的整數(shù)；該方法包含將式Ⅱ的酚 與式Ⅲ的醛縮醇 其中R5和R5′是相同的烷基或可以連在一起形成二氧戊環(huán)，在催化量的叔胺的存在下在惰性有機(jī)溶劑中縮合形成式Ⅰ化合物的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其中叔胺是吡啶或3-甲基吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其中反應(yīng)是在約90℃至約150℃之間的溫度下進(jìn)行的。
4.一種制備式Ⅲ化合物的方法， 其中R5和R5′是相同的烷基，該方法包含用式R5OH的醇;酸性催化劑;及脫水劑處理式Ⅳ化合物的步驟。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中酸性催化劑是硫酸氫鈉、硫酸氫鉀 或硫酸氫季銨鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的方法，其中脫水劑是式HC(OR5)3化合物。
7.一種制備式Ⅴ化合物的方法Ⅴ 其中a、b和d都是碳原子或a、b和d中之一是氮原子或-NO-，其他的是碳原子;R1和R2獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基，或者R1和R2與連接它們的碳原子一起形成5至7元碳環(huán);R3是氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、(環(huán)烷基)烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO烷基、-SO2烷基、 (O-烷基)2、 、鹵素、氨基、取代的氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO烷基、-OCONR烷基、-NRCO烷基、-NRCOO烷基或-NRCONRR′，其中上述基團(tuán)中的R和R′獨(dú)立地是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;R4是氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代的氨基、-NHCOR、-CN或-NO2; R8和R9獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)基、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或取代的烷基，其中的取代基是烷氧基、烷硫基和取代的氨基;或R8和R9與連接它們的氮原子連在一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-嗎啉基、4-硫雜嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中每個(gè)這樣形成的基團(tuán)可以被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素或三氟甲基取代;和R10和R11獨(dú)立地是氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或(環(huán)烷基)烷基;或R11可以是與氰基胍環(huán)部分的2個(gè)碳原子稠合的芳基;和n是1-3的整數(shù);該方法包含下列步驟(A)制備式Ⅰ化合物 (B)以及將所述的在步驟(A)中制備的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化成所述的式Ⅴ化合物，其條件是所述的式Ⅰ化合物如權(quán)利要求1中所定義，并且由權(quán)利要求1的方法制備。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的方法，其中制備了式Ⅴ化合物Ⅴ 其中R6是 ，及R8是單或雙取代苯基。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備式I化合物(其中a、b、d、R
文檔編號(hào)C07D498/12GK1099390SQ94106660
公開日1995年3月1日 申請(qǐng)日期1994年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月18日
發(fā)明者J·T·諾思, D·R·克倫塔爾 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司