專利名稱：用于制備吡喃基氰基胍衍生物的中間體的制備方法
本專利申請是美國專利申請系列07/975，498(1992年11月10日提交)的部分續(xù)篇。
本發(fā)明涉及用于制備具有鉀通道激活活性化合物中間體的新型制備方法。
本發(fā)明闡明一種新型的制備式Ⅰ化合物
的方法。如分子式Ⅰ所示，并通用于本說明書，各種符號有下列含義a、b和c均表示碳原子，或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-，而余者表示碳原子;
R1和R2各自表示氫、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其連接的碳原子共成一個5至7員碳環(huán);
R3表示氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR1、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
(O-烷基)2、
、鹵素、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCONRR′，其中R和R′各自表示氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基;
R4表示氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO3;
n表示1至3的整數(shù)。
式Ⅰ化合物可由式Ⅱ的酚
在催化量亞銅鹽或銅鹽(在有機溶劑中)和堿存在下，用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(R5表示烷基、芳基或取代芳基)、-OCO2R6(R6表示烷基或
))烷基化來制備。
本發(fā)明涉及制備式Ⅰ化合物的新方法。以下是用于描述本發(fā)明中化合物的各種術語的定義。這些定義適用于全篇說明書中所用的術語(特例中另有定義除外)，不論是單獨使用還是作為較大基團的部分使用。
術語“烷基”是指直鏈和支鏈烴基，在正鏈中含有1至8個碳原子，優(yōu)選1至5個碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、其各種支鏈異構體，等等，還有些包括諸如F、Br、Cl或Ⅰ之類的鹵素取代基的基團，如CCl3或CF3，以及包括烷氧基、芳基、烷基-芳基、鹵代芳基、環(huán)烷基、烷基-環(huán)烷基、羥基、烷基氨基、鏈烷醇氨基、芳基碳酰氨基、硝基、氰基、硫羥基或烷硫基取代基的基團。
術語“烷氧基”和“烷硫基”是指分別與一個氧原子或硫原子相連的上述烷基基團。
術語“鏈烯基”是指至少含有一個碳碳雙鍵的上述烷基基團。
術語“炔基”是指至少含有一個碳碳叁鍵的上述烷基基團。
本文是使用的術語“環(huán)烷基”包括飽和的含有3至7個環(huán)碳原子的環(huán)烴基團，其中優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術語“鹵素”或“鹵”意指氯、溴、碘和氟。
術語“芳基”是指苯基、1-萘基、2-萘基或單取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述的取代基指的是1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷硫基、1至4個碳原子的烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、-NH-烷基(其中烷基含1至4個碳原子)、-N(烷基)2(其中烷基含1至4個碳原子)、-CF3、-OCHF2、
(其中R13代表氫、1至4個碳原子的烷基、1至4個碳原子的烷氧基、1至4個碳原子的烷硫基、鹵素、羥基或-CF3)、-O-CH2-環(huán)烷基或-S-CH2-環(huán)烷基以及雙取代的苯基、1-萘基、2-萘基，其中所述的取代基選自甲基、甲氧基、甲硫基、鹵素、-CF3、硝基、氨基及-OCHF2。優(yōu)選的芳基基團包括未取代的苯基和單取代或雙取代的苯基，其中的取代基是硝基、鹵素、-CF3、烷基、氰基或甲氧基。
術語“雜環(huán)”或“雜”是指全飽和或未飽和的五或六員環(huán)，該環(huán)含有一個或兩個O和S原子和/或一至四個N原子，只要環(huán)內雜原子總數(shù)是4或更少。雜環(huán)通過一個合適的碳原子連接。優(yōu)選的單環(huán)雜基團包括2-和3-噻吩基、2-和3-呋喃基、2-、3-和4-吡啶基及咪唑基。本術語還包括二環(huán)的環(huán)，其中含有O、S和N原子的五或六員環(huán)(如上所述)與一個苯環(huán)稠合，而二環(huán)的環(huán)通過一個合適的碳原子連接。優(yōu)選的二環(huán)雜基團包括4-、5-、6-或7-吲哚基、4-、5-、6-或7-異氮雜茚基、5-、6-、7-或8-喹啉基、5-、6-、7-或8-異喹啉基、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、4-、5-、6-或7-苯并噁二唑基和4-、5-、6-或7-苯并呋咱基。
術語“雜環(huán)”或“雜”還包括這樣一類單環(huán)和二環(huán)的環(huán)，其中一個合適的碳原子上有取代基，取代基是1至4個碳原子的低級烷基、1至4個碳原子的低級烷硫基、1至4個碳原子的低級烷氧基、鹵素、硝基、酮基、氰基、羥基、氨基、-NH-烷基(其中烷基含有1至4個碳原子)、-N(烷基)2(其中烷基含有1至4個碳原子)、-CF3或-OCHF2，或者包括這樣一類單環(huán)和二環(huán)的環(huán)，其中二或三個合適的碳原子上含有選自甲基、甲氧基、甲硫基、鹵素、-CF3、硝基、羥基、氨基和-OCHF2的取代基。
術語“取代氨基”是指式為-NZ1Z2的基團，其中Z1代表氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、而Z2代表烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基烷基，或者，Z1和Z2及其連接的氮原子一同代表1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜
基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳烷基-1-哌嗪基，以及被烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、三氟甲基或羥基取代的1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-氮雜
基。
式Ⅰ化合物可由式Ⅱ的酚
在催化量亞銅鹽(如氯化亞銅)或銅鹽(如一水合乙酸銅、溴化銅、二水合氯化銅、甲氧基銅、三氟甲磺酸銅、乙酰丙酮銅、六氟乙酰丙酮銅，四甲基庚二酮銅和三氟乙酰丙酮銅)(在乙腈之類的有機溶劑中)和堿(如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或三乙胺，或其它三烷基胺)的存在下，用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(其中R5表示烷基、芳基或取代芳基)、-OCO2R6(其中R6表示烷基或
))烷基化來制備。
制備式Ⅰ化合物時，可能在反應期間需要用本領域已知的保護基團來保護任何胺、羥基或硫羥基。
式Ⅱ化合物可買到，或者可按本領域已知方法制備。
式Ⅲ化合物可按文獻方法制備。例如，其中X為氯、R1和R2為甲基的式Ⅲ化合物可參照文獻G.F.Hennion等人，J.Am.Chem.Soc.，72，3542-3545(1950)和G.F.Hennion等人，J.Org.Chem.，26，725-727(1961)中所述方法制備。
其中X為溴R1和R2為甲基的式Ⅲ化合物可參照文獻T.L.Jacobs等人，J.Org.Chem.，28，1360(1963)中所述方法制備。其中X為-OC(O)-R5，而R5為烷基、芳基或取代芳基的式Ⅲ化合物可參照文獻G.Hofle等人，Synthesis，619(1972)中所述方法制備?；蛘咂渲蠿為-OC(O)-R5，而R5為CCl3或CF3之類的取代烷基的式Ⅲ化合物可通過式Ⅲa化合物
與三氯乙酰氯、三氟乙酸酐或三氯乙酸酐在三乙胺或DBU之類的堿存在下反應來制備。式Ⅲa化合物可買到或為本領域已知。
其中X為-OCO2R6，而R6為烷基或
的式Ⅲ化合物可參照J.Tsuji等人，J.Organometallic Chemistry，417，305-311(1991)和Delta W.Gier的美國專利號3，348，939所述方法制備。以上引用的文獻在此引入作為參考。
優(yōu)選的式Ⅲ化合物是其中X為氯、-OC(O)-R5(其中R5為取代烷基，最優(yōu)選三氟甲基)或-OCO2R6(其中R6為甲基或乙基)。
式Ⅲ化合物(其中X為三氟乙酸基或三氯乙酸基)可原位形成，并與式Ⅱ化合物反應生成式Ⅰ化合物，這也在本發(fā)明的范圍內。
式Ⅰ化合物是制備式Ⅳ的吡喃基氰基胍衍生物
的關鍵中間體，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定義;R7表示
R8表示氫、羥基或-OC(O)-CH3;R9和R10各自表示氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)、芳烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基或取代烷基，或者由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代的這些基團，或者R9和R10及其連接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜
基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各個基團由烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示與氰基胍環(huán)上的2個碳原子相連的芳基。
美國專利No.5，140，031公開了式Ⅳ化合物及其制備方法，其公開內容在此引入作為參考。
優(yōu)選的式Ⅳ化合物是其中R7表示
，R9表示單-或雙-取代苯基。
一種用式Ⅰ的中間體(按本文所述方法制備)制備式Ⅳ化合物(其中R7表示
)的典型方法包括按本領域已知的方法加熱使式Ⅰ化合物環(huán)化而生成式Ⅴ化合物
。然后式Ⅴ化合物轉化成式Ⅵ化合物
。式Ⅵ化合物再與式Ⅶ的硫脲
反應，得到式Ⅳ化合物(其中R7表示
)。式Ⅵ的其它化合物可參照美國專利No.5，140，301所述方法制備。
其中R10表示氫的式Ⅶ的硫脲可在有機堿(如三乙胺)存在下，通過加熱式Ⅷ的異硫氰酸酯ⅧR8N＝C＝S與氨基氰一鈉或氨腈來制備。
式Ⅶ的其它硫脲可參照文獻中所述的標準方法來制備，如C.R.Rasmussen等人，Synthesis，456頁(1988)以及V.V.Mozolid等人，Russian Chemical Reviews，42，587(1973)中所述方法。
以下實施例與制備描述本發(fā)明優(yōu)選實施方案的制作和利用的方式和方法，僅作說明之用而非限制之意。應該明確的是，可能有其它實施方案在所附權利要求所限定的本發(fā)明的實質與范疇之內。
實施例14-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰氯化亞銅的乙腈溶液在使用前臨時配制。在10毫升容量瓶中加入氯化亞銅(25.56毫克，0.2582毫摩爾)和10毫升無水乙腈。
在約0℃及氬氣保護下，向4-氰基苯酚(9.0克，75.55毫摩爾，市售)和無水乙腈(120毫升)中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU，14.0毫升，93.61毫摩爾，相當于4-氰基苯酚投入量的1.24倍)。觀察到溫度升至12.6℃。溶液冷卻至0℃后，加入青銅(銅粉，49.8毫克，0.783毫摩爾，0.0104當量，1.04摩爾%)，再加入一部分上述配制的氯化亞銅的乙腈溶液(600微升，15.49微摩爾，0.000205當量，0.0205摩爾%)。在12分鐘內向所得混合物中滴加3-氯-3-甲基-1-丁炔(7.03克，68.54毫摩爾，相當于4-氰基苯酚投入量的0.907倍)。在0℃及氬氣保護下將所得混合物進行攪拌。攪拌10小時后，將反應混合物通過硅藻土小墊過濾(除去殘余的青銅)，用追加的乙腈完成轉移并洗滌濾層。將濾液減壓濃縮(浴溫40℃)，殘余物在1當量/升HCl(100毫升)和甲苯(400毫升)之間分配。有機相分別用當量/升HCl(2×60毫升)、1當量/升NaOH(2×60毫升)和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到目標化合物粗品，為淺黃色油狀物(10.68克)。蒸餾粗品(bulb-to-bulb，約70～90℃，約0.15毫米汞柱)，得到目標化合物，為無色低熔點(熔點28～29℃)固體(10.40克)。
C12H11NO的元素分析計算值C，77.81;H，5.99;N，7.56;
實測值C，77.76;H，6.02;N，7.41。
實施例24-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氮氣保護下，向4-氰基苯酚(655克，5.50摩爾)的乙腈(10升)溶液中加入氯化亞銅(495毫克，5毫摩爾，0.001當量，0.1摩爾%)。緩慢加入DBU(970毫升，6.51摩爾)，同時保持溫度低于5℃。加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(570毫升，5毫摩爾)。在0℃下攪拌4小時后，將混合物減壓濃縮，殘余物在乙酸乙酯(5升)和1當量/升HCl(2升)之間分配。有機相分別用1當量/升NaOH(2×1升)、水(1升)和鹽水(1升)洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到目標化合物，為黃色油狀物(930克)，不必進一步純化即可使用。
實施例34-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氬氣保護下，向4-氰基苯酚(3.0克，25.18毫摩爾)和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯(3.93克，27.64毫摩爾)的乙腈(24毫升)溶液中加入DBU(5.0毫升，33.43毫摩爾)。在0℃下，向所得溶液中加入氯化亞銅(7.47毫克，0.003當量，0.3摩爾%)和青銅(83毫克)。在0℃下攪拌23小時后，將反應混合物過濾，濾液用甲苯(約400毫升)稀釋。所得溶液分別用1當量/升HCl(×2)、1當量/升NaOH(×2)和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到目標化合物粗品，為淺黃色油狀物(4.18克)。蒸餾粗品(bulb-to-bulb)，得到目標化合物，為無色低熔點(熔點28～29℃)固體(4.02克)。
實施例4三氯乙酸 1，1-二甲基-2-丙炔基酯在-30℃下將2-甲基-3-丁炔-2-醇加入正丁基鋰的四氫呋喃溶液中，然后將混合物逐漸升溫至5℃。攪拌5分鐘后，將混合物再冷卻至-30℃并加入三氯乙酰氯。在5℃時開始形成沉淀物。反應攪拌5小時并用NMR檢測。醇消耗完全。向混合物中加入己烷，通過過濾除去鹽類，得到清液。真空除去溶劑，得到清亮微黃色油狀物。產率為66.0%，氣相色譜分析表明均一化指數(shù)為86%。
替換步驟1.用4-二甲基氨基吡啶(DMAP)/三乙胺替換上述過程中的正丁基鋰。在0至5℃下向2-甲基-3-丁炔-2-醇 三乙胺和DMAP中加入三氯乙酰氯。升溫至22℃后，反應完成66%。繼續(xù)攪拌一小時并不能提高轉化率。因此，加入0.5當量三乙胺和三氯乙酰氯，攪拌16小時。2-甲基-3-丁炔-2-醇消耗完全。反應混合物用己烷稀釋，并分別用水、1當量/升HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，真空蒸除溶劑。產率為75.5%，氣相色譜分析表明均一化指數(shù)為94%。
2.上述替換反應在濃度加倍，并增加0.5當量三乙胺和三氯乙酰氯的條件下進行。在0至5℃下反應1小時后，反應完全，氣相色譜(GC)分析表明2-甲基-3-丁炔-2-醇不存在。在22℃下攪拌反應2.5天后，產物的GCHI(氣相色譜均一化指數(shù))值不變。反應按上述進行后處理，得產物60.4克，產率為87.8%，氣相色譜分析表明均一化指數(shù)為88%。
實施例54-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在氮氣保護下，將2-甲基-3-丁炔-2-醇(56.4毫升，0.58摩爾)溶于乙腈(300毫升)中并冷卻至0℃。然后在溫度不超過0℃的條件下，于15分鐘內加入DBU(112毫升，0.75摩爾)。攪拌5分鐘后，在保持溫度低于2℃的條件下，于45分鐘內加入三氯乙酸酐(82.0毫升，0.58摩爾)。
在22℃下將4-羥基苯基氰(60.0克，0.50摩爾)和氯化亞銅(0.05克，0.1摩爾%)溶于乙腈(300毫升)中。然后在氮氣保護下，將溶液冷卻至0℃，在0和5℃之間于15分鐘內加入DBU(97.1毫升，0.65摩爾)。
將上述反應的2-甲基-3-丁炔-2-醇的酯溶液于3小時內滴加到4-羥基苯基氰中，并保持溫度在-2℃和0℃之間。再攪拌2小時后，真空除去乙腈。將殘余物溶于乙酸乙酯(750毫升)，分別用1當量/升氫氧化鈉(3×300毫升)、1當量/升鹽酸(3×300毫升)、水(1×300毫升)和鹽水(1×300毫升)洗滌。有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到目標化合物(82.9克)，為低熔點固體。HPLC(高效液相色譜)分析表明均一化指數(shù)為97%。
實施例64-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在約0℃及氬氣保護下，向4-氰基苯酚(6.55克，55.0毫摩爾)的無水乙腈(50毫升)溶液中加入DBU(9.04毫升，60.45毫摩爾)。溶液冷卻至約0℃后，先后加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(5.13克，50毫摩爾)和二水合氯化銅(9.62毫克，0.056毫摩爾)。在約0℃下攪拌5小時后，將混合物減壓濃縮。殘余物在1當量/升HCl(50毫升)和甲苯(300毫升)之間分配。有機相用1當量/升HCl(2×50毫升)、1當量/升 NaOH(2×50毫升)和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到目標化合物粗品，為近無色油狀物。蒸餾粗品(bulb to bulb)，得到目標化合物，為無色低熔點固體(7.25克)。
實施例74-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在約0℃及氬氣保護下，向4-氰基苯酚(6.55克，55.0毫摩爾)的無水乙腈(50毫升)溶液中加入DBU(9.90毫升，66.2毫摩爾)。溶液冷卻至約0℃后，先后加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(7.10克，69.2毫摩爾)和乙酰丙酮銅(Ⅱ)(87.4毫克，0.33毫摩爾)。在約0℃下攪拌7小時后，將混合物減壓濃縮。殘余物在1當量/升HCl(70毫升)和甲苯(300毫升)之間分配。有機相用1當量/升HCl(2×60毫升)、1當量/升NaOH(2×50毫升)、1N NaHCO3和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到目標化合物粗品，為淺黃色油狀物。蒸餾粗品(bulb to bulb)，得到目標化合物，為無色低熔點固體(9.56克)。
實施例84-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氬氣保護下，向4-氰基苯酚(3.0克，25.18毫摩爾)和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯(3.93克，27.64毫摩爾)的無水乙腈(24毫升)溶液中加入DBU(5.0毫升，33.43毫摩爾)。溶液冷卻至約0℃后，加入二水合氯化銅(14.6毫克，0.086毫摩爾)。在約0℃下攪拌23小時后，將混合物減壓濃縮。殘余物在1當量/升HCl(40毫升)和甲苯(200毫升)之間分配。有機相用1當量/升HCl(2×40毫升)、1當量/升NaOH(2×40毫升)、1當量/升NaHCO3和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到目標化合物粗品，為淺黃色油狀物。蒸餾粗品(bulb-to-bulb)，得到目標化合物，為無色低熔點固體(4.05克)。
實施例94-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在0℃及氬氣保護下，向4-氰基苯酚(3.0克，25.18毫摩爾)和1，1-二甲基-2-丙炔基碳酸甲酯(3.93克，27.64毫摩爾)的無水乙腈(24毫升)溶液中加入DBU(5.0毫升，33.43毫摩爾)。溶液冷卻至約0℃后，加入乙酰丙酮銅(Ⅱ)(66.4毫克，0.254毫摩爾)。在約0℃下攪拌72小時后，將混合物減壓濃縮。殘余物在1當量/升HCl(40毫升)和甲苯(200毫升)之間分配。有機相用1當量/升HCl(2×40毫升)、1當量/升NaOH(2×40毫升)、1當量/升NaHCO3和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到目標化合物粗品，為淺黃色油狀物。蒸餾粗品(bulb to bulb)，得到目標化合物，為無色低熔點固體(4.59克)。
實施例104-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在氬氣保護和冰-鹽浴(-5℃)冷卻下，向2-甲基-3-丁炔-2-醇(4.88克，58.0毫摩爾)的無水乙腈(30毫升)溶液中加入DBU(11.2毫升，74.9毫摩爾)。在25分鐘內加入三氟乙酸酐(8.2毫升，58.0毫摩爾)，同時保持溫度低于2℃。在加入4-氰基苯酚溶液中之前，將所得的1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液在約0℃(冰浴)下攪拌30分鐘。
在氬氣保護和冰-鹽浴(-4℃)冷卻下，向4-氰基苯酚(6.0克，50.4毫摩爾)的無水乙腈(30毫升)溶液中加入DBU(9.7毫升，64.9毫摩爾)和二水合氯化銅(9.3毫克，0.055毫摩爾)。
在40分鐘內將1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液(保持在0℃)加入4-氰基苯酚溶液中，同時保持溫度在約0℃。將所得混合物在約0℃(冰浴)下攪拌。攪拌5小時后，將混合物減壓濃縮。殘余物在水(50毫升)和甲苯(300毫升)之間分配。有機相用1當量/升HCl(3×50毫升)、1當量/升NaOH(2×50毫升)、1當量/升NaHCO3和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到目標化合物粗品，為極淺的黃色油狀物。蒸餾粗品(bulb to bulb)，得到目標化合物，為無色低熔點固體(8.04克)。
實施例114-[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧]苯基氰在了氬氣保護和冰-鹽浴(-5℃)冷卻下，向2-甲基-3-丁炔-2-醇(5.85克，69.5毫摩爾)的無水乙腈(36毫升)溶液中加入DBU(13.5毫升，90.3毫摩爾)。在33分鐘內加入三氟乙酸酐(9.8毫升，69.4毫摩爾)，同時保持溫度低于2℃。在加入4-氰基苯酚溶液中之前，將所得的1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液在約0℃(冰浴)下攪拌30分鐘。
在氬氣保護和冰-鹽浴(-3℃)冷卻下，向4-氰基苯酚(6.0克，50.4毫摩爾)的無水乙腈(30毫升)溶液中加入DBU(9.7毫升，64.9毫摩爾)和乙酰丙酮銅(Ⅱ)(78毫克，0.298毫摩爾)。
在35分鐘內將1，1-二甲基-2-丙炔基三氟乙酸酯溶液(保持在0℃)加入4-氰基苯酚溶液中，同時保持溫度在約0℃。將所得混合物在約0℃(冰浴)下攪拌。攪拌90分鐘后，加入水(10毫升)，將所得混合物減壓濃縮。殘余物在水(50毫升)和甲苯(300毫升)之間被分配開。有機相用1當量/升HCl(3×50毫升)、1當量/升NaOH(2×50毫升)、1當量/升NaHCO3和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到目標化合物粗品，為黃色油狀物。蒸餾粗品(bulb to bulb)，得到目標化合物，為無色低熔點固體(8.93克)。
權利要求
1.一種式Ⅰ化合物
的制備方法，其中a、b和c均表示碳原子或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-而余者表示碳原子；R1和R2各自表示氫、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其連接的碳原子共成一個5至7員碳環(huán)；R3表示氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR1、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
(O-烷基)2、
、鹵原子、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCONRR，其中R和R各自表示氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R4表示氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO2；n表示1至3的整數(shù)；該制備方法包括在催化量亞銅鹽存在下，式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
烷基化的步驟，其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(R5是烷基、芳基或取代芳基)、-OCO2R6(R6是烷基或
)。
2.如權利要求1所述的方法，其中亞銅鹽是氯化亞銅。
3.如權利要求1所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯)烷基化。
4.如權利要求1所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示-OC(O)-R5)烷基化。
5.如權利要求4所述的方法，其中R5表示烷基。
6.如權利要求5所述的方法，其中X表示三氟乙酸基。
7.如權利要求6所述的方法，其中式Ⅲ化合物在原位生成。
8.一種式Ⅳ化合物
的制備方法，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定義;R7表示
;R8表示氫、羥基或-OC(O)-CH2;R9和R10各自表示氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或取代烷基，或者這些基團由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代，或者R9和R10及其連接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮雜
基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各個基團由烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示與氰基胍環(huán)上的2個碳原子相連的芳基;n表示1至3的整數(shù);該方法包括下面步驟(A)制備式Ⅰ化合物
(B)將上述步驟(A)中制備的式Ⅰ化合物轉化成所述式Ⅳ化合物，條件是式Ⅰ化合物的定義與制備如權利要求1所述。
9.如權利要求8所述的方法，其中所制化合物為式Ⅳ化合物
(R7表示
，R9表示單-或雙-取代苯基)。
10.一種式Ⅰ化合物
的制備方法，其中a、b和c均表示碳原子，或者a、b和c三者之一表示氮原子或-NO-，而余者表示碳原子;R1和R2各自表示氫、烷基或芳烷基，或者，R1和R2及其連接的碳原子共成一個5至7員碳環(huán);R3表示氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳烷基、環(huán)烷基烷基、-CN、-NO2、-COR、-COOR、-CONHR、-CONRR′、-CF3、S-烷基、-SO-烷基、-SO2-烷基、
(O-烷基)2、
、鹵素、氨基、取代氨基、-OH、-O-烷基、-OCF3、-OCH2CF3、-OCO-烷基、-OCONR-烷基、-NRCO-烷基、-NRCOO-烷基或-NRCORR′，其中R和R′各自表示氫、烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基;R4表示氫、烷基、-OH、-O-烷基、氨基、取代氨基、-NHCOR、-CN或-NO2;n表示1至3的整數(shù);該制備方法包括在催化量亞銅鹽或銅鹽存在下，式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
烷基化的步驟，其中X表示氯、溴、-OC(O)-R5(其中R5表示烷基、芳基或取代芳基)或-OCO2R6(其中R6表示烷基或
)。
11.如權利要求10所述的方法，其中使用銅鹽。
12.如權利要求11所述的方法，其中銅鹽是二水合氯化銅。
13.如權利要求11所述的方法，其中銅鹽是乙酰丙酮銅。
14.如權利要求11所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示氯)烷基化。
15.如權利要求11所述的方法，其中式Ⅱ的酚
用式Ⅲ的乙炔基化合物
(其中X表示-OC(O)-R5)烷基化。
16.如權利要求15所述的方法，其中R5表示烷基。
17.如權利要求16所述的方法，其中X表示三氟乙酸基。
18.如權利要求17所述的方法，其中式Ⅲ化合物在原位生成。
19.一種式Ⅳ化合物
的制備方法，其中a、b、c、R1、R2、R3和R4如式Ⅰ中所定義;R7表示
R8表示氫、羥基或-OC(O)-CH3;R9和R10各自表示氫、烷基、鏈烯基、芳基、(雜環(huán))烷基、雜環(huán)、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或取代烷基，或者這些基團由烷氧基、烷硫基或取代氨基任意取代，或者R9和R10及其連接的氮原子共同形成1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-氮雜
基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基或4-芳烷基-1-哌嗪基，其中各個基團由烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素或三氟甲基任意取代;R11和R12各自表示氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，或者R11如上所述而R12表示與氰基胍環(huán)上的2個碳原子相連的芳基;n表示1至3的整數(shù);該制備方法包括下面步驟(A)制備式Ⅰ化合物
(B)將上述步驟(A)中制備的式Ⅰ化合物轉化成上述式Ⅳ化合物，條件是式Ⅰ化合物的定義與制備如權利要求11所述。
20.如權利要求19所述的方法，其中所制化合物為式Ⅳ化合物
(其中R7表示
，R9表示單-或雙-取代苯基)。
全文摘要
一種式I化合物(其中a、b、c、R式I化合物是用于制備吡喃基氫基胍衍生物的中間體。
文檔編號C07C315/04GK1094712SQ9311452
公開日1994年11月9日 申請日期1993年11月10日 優(yōu)先權日1992年11月10日
發(fā)明者小·J·D·戈德弗雷, R·H·米勒, T·C·塞德格蘭, N·桑德拉拉珍 申請人:E.R.斯奎布父子公司