專利名稱：取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物、它們的制備方法以及它們在藥物中的用途，特別是用作抗高血壓劑和抗動(dòng)脈粥樣硬化劑。
已知在體內(nèi)血管緊張肽原酶(一種蛋白水解酶)可以將血管緊張肽原轉(zhuǎn)化為十肽血管緊張肽Ⅰ，而血管緊張肽Ⅰ本身又在肺、腎或其他組織中降解為升血壓的八肽血管緊張肽Ⅱ。血管緊張肽Ⅱ的不同作用(例如血管收縮、在腎中潴留Na+、在腎上腺中釋放醛甾酮以及增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的緊張性)協(xié)同地使得血壓升高。
此外，血管緊張肽Ⅱ具有促進(jìn)細(xì)胞(例如心肌細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)生長和增殖的作用，這些細(xì)胞在不同的疾病狀態(tài)下(例如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和心機(jī)能不全)以高于正常速度生長并增殖。
除了抑制血管緊張肽原酶活性之外，對(duì)于干預(yù)血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統(tǒng)(RAS)的一個(gè)可能的作用是抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)的活性和阻斷血管緊張肽Ⅱ受體。
出版物EP 508 445、EP 503 393、EP 504 888和US 5 128 327中公開了作為AⅡ拮抗劑的芳基雜芳基烷基取代的三唑類化合物和咪唑類化合物。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)的取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物及其鹽 其中A、D、G、L、M和T可相同或不同，且代表CH基團(tuán)或代表氮原子，但是其中至少有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子，而在每一個(gè)環(huán)中至多只有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子;
R1代表具有至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被下列基團(tuán)任選取代具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、羥基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基，或代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基;
R2、R3和R4可相同或不同，并且代表氫、羥基、硝基、氰基、甲?；螓u素，或者代表各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基或烷硫基，它們可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任選取代至多3次羥基、氰基、鹵素、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基、或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、芐基、苯基、苯氧基、苯甲酰基、或具有至多3個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同方式被下列基團(tuán)取代至多2次三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、羥甲基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者代表各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蛲檠豸驶?、苯氧羰基、芐氧羰基或羧基，或者代表四唑基，它可被三苯基甲基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任選取代，該烷基本身又可被下列基團(tuán)取代氰基、鹵素、羧基、苯氧羰基、羥基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者代表下列各式的基團(tuán) ＝N-OH，-NR9R10，-CO-NR11R12或-CH2-OR13其中R9、R10、R11和R12可相同或不同，且表示氫、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，或者R9和R10與它們相連的氮原子一起形成具有至多2個(gè)選自S、N和O的另外的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基，R13表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?
R5、R6和R8可相同或不同，并且代表氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基或酰氨基，或者代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基;
R7代表式-CO-R14、-SO2R15、-CO-NR16R17、-NH-SO2R18中的一個(gè)基團(tuán)，或者代表-SO2NR19R20，其中R14表示羥基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R15表示羥基、三氟甲基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、苯基或芐基，所述苯基或芐基可以相同或不同方式被下列基團(tuán)任選取代至多2次鹵素、三氟甲基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R16和R17可相同或不同，并且具有上述R11和R12的定義，或者R16表示氫，以及R17表示-SO2R15基團(tuán)，其中R15具有上述定義，R18具有上述R15的定義，并與之相同或不同，R19和R20具有上述R9和R10的定義，并與它們相同或不同，或者R19表示氫、或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且R20具有上述R15的定義，且與之相同或不同;
或者R7代表下式基團(tuán)
其中R21表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基任選取代，或表示三苯基甲基。
本發(fā)明取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物也可以以其鹽的形式存在。通常，這里所提及的鹽是與有機(jī)或無機(jī)堿或酸形成的鹽。
在本

發(fā)明內(nèi)容
中，優(yōu)選生理上適用的鹽。本發(fā)明化合物的生理學(xué)上適用的鹽可以是本發(fā)明物質(zhì)與無機(jī)酸、羧酸或磺酸生成的鹽。特別優(yōu)選的鹽是例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸生成的鹽。
生理學(xué)上適用的鹽也可以是具有游離羧基或四唑基的本發(fā)明化合物的金屬鹽或銨鹽。它們特別優(yōu)選的是例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及與氨或有機(jī)胺(如乙胺、二-或三乙胺、二-或三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、1，2-乙二胺或2-苯基乙基胺)衍生而得到的銨鹽。
本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體形式存在，所述立體異構(gòu)體形式或者互為鏡像(對(duì)映體)，或者互不為鏡像(非對(duì)映體)。本發(fā)明既涉及對(duì)映體和非對(duì)映體，也涉及它們的各種混合物。與非對(duì)映體一樣，外消旋體形式可以按已知的方法分離成立體異構(gòu)體的單一組分。
雜環(huán)基一般代表可含有至多2個(gè)氧、硫和/或氮原子作為雜原子的5-7元(優(yōu)選5-6元)飽和或不飽和雜環(huán)基。優(yōu)選具有一個(gè)氧、硫和/或至多2個(gè)氮原子的5元和6元雜環(huán)基。可以提及的優(yōu)選的雜環(huán)基有噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四唑基。
另外，可含有至多2個(gè)氧、硫和/或氮原子作為雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基一般代表氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基。優(yōu)選嗎啉基。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是如下定義的化合物及其鹽其中A、D、G、L、M和T可相同或不同，且代表CH基團(tuán)或代表氮原子，但是其中至少有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子，而在每一個(gè)環(huán)中至多只有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子;
R1代表各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被下列基團(tuán)任選取代環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、羥基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基，或者代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;
R2、R3和R4可相同或不同，并且代表氫、羥基、硝基、氰基、甲?；?、氟、氯、溴或碘，或者代表各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基或烷硫基，它們可被下列基團(tuán)任選取代羥基、氰基、氟、氯、溴、羧基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、?；蛲檠豸驶⑵S基、苯基、苯氧基、苯甲酰基、或噻吩基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以被下列基團(tuán)取代三氟甲氧基、三氟甲基、羥甲基、氟、氯、溴、碘、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、或者代表各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蛲檠豸驶⒈窖豸驶?、芐氧羰基或羧基，或者代表四唑基，它可被三苯基甲基或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任選取代，該烷基本身又可被下列基團(tuán)取代氰基、氟、氯、溴、羧基、羥基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者代表下列各式的基團(tuán) ＝N-OH，-NR9R10，-CO-NR11R12或-CH2-OR13其中R9、R10、R11和R12可相同或不同，并且表示氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，或者R9和R10與它們相連的氮原子一起形成嗎啉環(huán)，R13表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?
R5、R6和R8可相同或不同，并且代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基或羥基，或代表各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;
R7代表式-CO-R14、-SO2R15、-CO-NR16R17、-NH-SO2R18或-SO2-NR19R20中的一個(gè)基團(tuán)，其中R14表示羥基、或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R15表示具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、三氟甲基或?qū)妆交琑16和R17可相同或不同，并具有上述R11和R12的定義，或者R16表示氫，以及R17表示-SO2R15基團(tuán)，其中R15具有上述定義，R18具有上述R15的定義，并與之相同或不同R19和R20具有上述R9和R10的定義，并與它們相同或不同，或者R19表示氫或甲基，R20具有上述R15的定義，并與之相同或不同;
或者R7代表下式基團(tuán)
其中R21表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；芜x取代，或表示三苯基甲基。
特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述定義的化合物及其鹽其中A、D、G、L、M和T可相同或不同，并且代表CH基團(tuán)或代表氮原子，但是其中至少有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子，而在每一個(gè)環(huán)中至多只有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子;
R1代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;
R2、R3和R4可相同或不同，并且代表氫、羥基、氰基、甲?；⒎?、氯、溴或碘，或者代表各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、苯氧羰基、芐氧羰基或羧基;
R5、R6和R8可相同或不同，并且代表氫、羥基、氟、氯、溴或甲基;
R7代表式-CO-R14基團(tuán)，其中R14表示羥基、或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R7代表下式的四唑基 其中R21表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；芜x取代，或表示三苯基甲基。
極特別優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物為下述定義的化合物及其鹽其中A或D代表氮原子，而其它取代基代表CH基團(tuán);
R1代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;
R2、R3和R4可相同或不同，并且代表氫、羧基或芐氧羰基，或者代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基;
R5、R6和R8可相同或不同，并且代表氫、氟、氯、溴或甲基;
R7代表式-CO-R14基團(tuán)，其中
R14表示羥基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R7代表下式的四唑基 其中R21表示氫或三苯基甲基。
此外，還發(fā)現(xiàn)了制備本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中在堿存在下，并且如果必要可加入催化劑，使通式(Ⅱ)的吡啶酮化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述定義，與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，
其中A、D、R5和R6具有上述定義，V代表鹵素，優(yōu)選溴，以及W代表下式基團(tuán) 其中G、L、M、T和R8具有上述定義，R7′代表C1-C4-烷氧羰基，或者優(yōu)選代表下式基團(tuán) 其中X表示三苯基甲基或氫;
或者[B]在惰性溶劑中在堿存在下并在金屬催化的條件下，使通式(Ⅳ)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和D具有上述定義，并且Z代表典型的離去基團(tuán)，例如溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氟-或三氟甲磺酰氧基，優(yōu)選溴，與通式(Ⅴ)或(Ⅴa)化合物反應(yīng)， 其中G、L、M、T、R8和X具有上述定義，和R7″具有上述R7的定義，但不代表四唑基;
以及，當(dāng)X為三苯基甲基時(shí)，然后在常規(guī)條件下于有機(jī)溶劑和/或水中用酸將其消除;和在取代基R7和/或R7′為羰基的情況下，如果必要，在將具體的酯類水解后，通過常規(guī)方法例如通過酰胺化反應(yīng)或磺酰胺化反應(yīng)進(jìn)行衍生反應(yīng);和在制備鹽的情況下，使產(chǎn)物與酸或堿反應(yīng)，優(yōu)選用游離的四唑(R21/X＝H)作為起始原料;和在游離酸(R7＝CO2H)和游離四唑(R21＝H)的情況下，使產(chǎn)物與酸反應(yīng)，由所述鹽作為起始原料;以及如果必要，也可通過已知方法進(jìn)行其它取代基的轉(zhuǎn)換。
本發(fā)明方法可以舉例方式由下列反應(yīng)式加以說明


對(duì)于方法[A]和[B]適宜的溶劑為在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機(jī)溶劑。這些溶劑優(yōu)選包括醚類例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚;或烴類例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分;或鹵代烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙酸乙酯、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也同樣可能使用上述溶劑的混合物。
對(duì)于方法[A]優(yōu)選使用四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷。此外，醇類例如甲醇、乙醇或丙醇和/或水也適用于方法[B]。對(duì)于方法[B]優(yōu)選甲苯/甲醇/水。
可用于本發(fā)明方法的堿一般為無機(jī)或有機(jī)堿。所述堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋇;堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀;堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈣或碳酸銫;堿金屬或堿土金屬醇化物或氨化物，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀;碳酸鉈或氫氧化鉈;或二異丙基氨基化鋰(LDA);或有機(jī)胺類(三烷基(C1-C5)胺類)，例如三乙胺;或雜環(huán)化合物，例如1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。也可能使用堿金屬例如鈉、或其氫化物例如氫化鈉作為堿。對(duì)方法[A]優(yōu)選的堿為碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀或碳酸銫。對(duì)于方法[B]優(yōu)選的堿為碳酸鈉。
在每一情況下，對(duì)于每摩爾式(Ⅲ)或(Ⅴ)化合物，一般所用堿的量為0.05mol至10mol，優(yōu)選1mol至2mol。
本發(fā)明方法一般在-100℃至+100℃，優(yōu)選0℃至80℃溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。本發(fā)明方法[B]一般在惰性氣體氣氛下進(jìn)行。
本發(fā)明方法一般在常壓下進(jìn)行。然而也可能在升壓或減壓(例如在0.5至5巴范圍內(nèi))下進(jìn)行。
三苯基甲基的消除是用乙酸或三氟乙酸和水或上述醇之一進(jìn)行的，或在丙醇的存在下用鹽酸水溶液或同樣用醇進(jìn)行。
消除反應(yīng)一般在0℃至150℃，優(yōu)選20℃至100℃的溫度范圍內(nèi)，在常壓下進(jìn)行。
對(duì)于方法[A]適宜的催化劑是碘化鉀或碘化鈉，優(yōu)選碘化鈉。
對(duì)于方法[B]適宜的催化劑一般為鎳、鈀或鉑的金屬配合物，優(yōu)選鈀(O)配合物，例如四(三苯膦)鈀。也可使用相轉(zhuǎn)移催化劑，例如溴化四正丁基銨或冠醚類。
對(duì)于每摩爾通式(Ⅴ)化合物，催化劑的用量為0.0001mol至0.15mol，優(yōu)選0.01mol至0.05mol。
烷基化反應(yīng)一般用烷基化劑進(jìn)行，例如(C1-C8)-烷基鹵類化合物、磺酸酯類或取代的或未取代的(C1-C8)-二烷基-或二芳基磺酸酯類，優(yōu)選碘化鉀或硫酸二甲酯。
烷基化反應(yīng)一般在一種上述溶劑中，優(yōu)選在二甲基甲酰胺中，并在0℃至+70℃的溫度范圍內(nèi)優(yōu)選0℃至+30℃，在常壓下進(jìn)行。
用于水解反應(yīng)的適宜的堿是常規(guī)無機(jī)堿。所述堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;或堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉;或堿金屬醇化物，例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
用于水解反應(yīng)的適宜溶劑為水或用于水解反應(yīng)的常規(guī)有機(jī)溶劑。所述溶劑優(yōu)選包括醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;或醚類，例如四氫呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別優(yōu)選使用的醇類為例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可使用上述溶劑的混合物。
如果必要，水解反應(yīng)也可以用酸進(jìn)行，例如三氟乙酸、乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，優(yōu)選三氟乙酸。
水解反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。然而，也可能在減壓或升壓(例如0.5至5巴)下進(jìn)行。
在進(jìn)行水解反應(yīng)時(shí)，對(duì)于每摩爾酯，堿的用量一般為1-3mol，優(yōu)選1-1.5mol。特別優(yōu)選使用等摩爾量的各反應(yīng)物。
叔丁酯的水解反應(yīng)一般用酸例如鹽酸或三氟乙酸，在一種上述的溶劑和/或水或其混合物(優(yōu)選用二噁烷或四氫呋喃)存在下進(jìn)行。
酰胺化反應(yīng)和磺酰胺化反應(yīng)一般在一種上述的溶劑(優(yōu)選四氫呋喃或二氯甲烷)中進(jìn)行。
如果必要，酰胺化反應(yīng)和磺酰胺化反應(yīng)的實(shí)施可以通過酰鹵的活化階段，所述酰鹵的制備是通過使相應(yīng)的酸與亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反應(yīng)而得到的。
酰胺化反應(yīng)和磺酰胺化反應(yīng)一般在-20℃至+80℃，優(yōu)選-10℃至+30℃的溫度范圍內(nèi)在常壓下進(jìn)行。
除上述堿外，對(duì)于上述反應(yīng)適宜的堿優(yōu)選三乙胺和/或二甲基氨基吡啶、DBU或ABCO。
對(duì)于每摩爾相應(yīng)的酸或酯，所用堿的量為0.5mol至10mol，優(yōu)選1mol至2mol。
可用于磺酰胺化反應(yīng)的酸結(jié)合劑為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或有機(jī)堿，例如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶;或雙環(huán)脒類，例如1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮雜雙環(huán)[3.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。優(yōu)選碳酸鉀。
適宜的脫水劑是碳化二亞胺類，如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;或羰基化合物，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽;或丙烷膦酸酐;或氯甲酸異丁基酯;或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽;或二苯基酯膦酰胺;或甲磺酰氯。如果必要，可以有堿如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)己基碳化二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺存在。
相對(duì)于1摩爾相應(yīng)的羧酸，酸結(jié)合劑和脫水劑的用量通常為0.5至3摩爾，優(yōu)選為1至1.5摩爾。
部分通式(Ⅱ)化合物是己知化合物;而部分是新化合物，在此情況下，它們可用類似于已知的方法加以制備。
通式(Ⅲ)化合物本身是已知的。
絕大多數(shù)通式(Ⅳ)化合物是新的，并可用(例如)下述方法制備在一種上述的溶劑中和在一種上述的堿存在下，優(yōu)選在二甲氧基乙烷中和用碳酸銫，在室溫下使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅳ)化合物反應(yīng)， 其中A、D、R5和R6具有上述定義，和Z和Z′可相同或不同，并具有上述Z的定義。
對(duì)于每摩爾通式(Ⅵ)化合物，一般所用堿的量為1mol至5mol，優(yōu)選2mol至3mol。
絕大多數(shù)通式(Ⅵ)化合物是已知的。
通式(Ⅵ)化合物一般在-100℃至+100℃，優(yōu)選-20℃至+30℃下，于常壓下進(jìn)行制備。
當(dāng)X＝H的情況下，通式(Ⅴ)化合物是新化合物，并可通過(例如)下述方法制備在非質(zhì)子傳遞溶劑中在堿存在下并于惰性氣氛中，首先使苯基四唑發(fā)生反應(yīng)，然后加入硼酸三甲酯，并在最后一步中用酸水解所得的產(chǎn)物。
對(duì)于所述方法適宜的溶劑為非質(zhì)子傳遞溶劑，例如醚類，例如四氫呋喃、乙醚;甲苯;己烷或苯。優(yōu)選四氫呋喃。
適宜的堿為伯-、仲-和叔-丁基鋰和苯基鋰。優(yōu)選正丁基鋰。
對(duì)于每摩爾苯基四唑，所用堿的量為2mol至5mol，優(yōu)選2mol至3mol。
適宜的酸一般為無機(jī)酸，例如鹽酸;或C1-C4-羧酸，例如乙酸;或磷酸。優(yōu)選鹽酸。
酸的用量一般為1mol至10mol，優(yōu)選1mol至3mol。
所述方法一般在-70℃至+25℃，優(yōu)選-10℃至0℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明方法一般在常壓下進(jìn)行。然而，也可在升壓或減壓(例如0.5巴至5巴)下進(jìn)行。
某些通式(Ⅴa)化合物是已知的，或可通過常規(guī)方法制備。
上述制備方法僅用于說明。本發(fā)明通式(Ⅰ)化合物的制備并不限于這些方法，這些方法的任何改良均可以同樣的方式用于制備本發(fā)明化合物。
本發(fā)明取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮化合物具有不可預(yù)知的有價(jià)值的藥理作用。
由于本發(fā)明化合物可以競爭性地抑制血管緊張肽Ⅱ與其受體的結(jié)合，因此它們具有專一的血管緊張肽Ⅱ的拮抗作用。本發(fā)明化合物可抑制血管緊張肽Ⅱ引起的血管收縮作用和抑制血管緊張肽Ⅱ刺激醛甾酮的分泌作用。此外，本發(fā)明化合物還可以抑制平滑肌細(xì)胞的增殖作用。
因此，本發(fā)明化合物在醫(yī)藥上可用于治療動(dòng)脈高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。還可以用于治療冠心病、心機(jī)能不全、大腦活動(dòng)紊亂、大腦局部缺血、外周循環(huán)紊亂、腎和腎上腺機(jī)能障礙、支氣管痙攣和與血管有關(guān)的呼吸道疾病、鈉潴留和水腫。
本發(fā)明化合物還可用于防治青光眼、糖尿病源性視網(wǎng)膜病，并且增加眼內(nèi)視網(wǎng)膜液的可動(dòng)性。
本發(fā)明化合物也適于防治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁癥、偏頭痛、精神分裂癥或焦慮狀態(tài);腦機(jī)能不良;中風(fēng);糖尿病源性腎病;心律失調(diào);或用于預(yù)防冠心病或血管成形術(shù)和血管外科手術(shù)之后的再狹窄。
抑制激動(dòng)劑誘發(fā)的血管收縮作用的研究用家兔(雌雄兩種)，猛擊頸部使其昏厥后放血，或者用另一種方式用戊巴比妥鈉麻醉(靜脈注射，約60-80mg/kg)，開胸活殺。取出胸主動(dòng)脈，清除粘附的結(jié)締組織，剪成若干段1.5mm寬的血管環(huán)，然后分別移入容積為10ml的器官浴內(nèi)，每段血管環(huán)起始的負(fù)荷重量約為3.5g，器官浴內(nèi)含有通入了卡波金的Krebs-Henseleit營養(yǎng)液，溫度控制在37℃。所述營養(yǎng)液由下列成分組成119mmol/L NaCl、2.5mmol/L CaCl2×2H2O、1.2mmol/L KH2PO4、10mmol/L 葡萄糖、4.8mmol/L KCl、1.4mmol/L MgSO4×7H2O以及25mmol/L NaHCO3。
用Statham UC2傳感測壓器，并通過橋式放大器(Mülheim或DSM Aalen)，比等比例收縮法記錄血管環(huán)的收縮，并用A/D轉(zhuǎn)換器(System 570，Keithley Munich)使血管環(huán)的收縮數(shù)字化后進(jìn)行評(píng)價(jià)。每小時(shí)作一次激動(dòng)劑的劑量-效應(yīng)曲線(DEC)。對(duì)于每條劑量-效應(yīng)曲線(DEC)，需分別將3或4個(gè)不同濃度的激動(dòng)劑加至器官浴內(nèi)，每次加藥間隔4分鐘。在每次DEC測定結(jié)束后用上述營養(yǎng)液沖洗一段時(shí)間(在每一情況下均沖洗16次，約5次/分鐘)，隨之休息或保溫28分鐘，在這段時(shí)間內(nèi)血管環(huán)的收縮通?？梢曰謴?fù)，再次達(dá)到起始時(shí)的張力值。
在正常情況下，通常把第三條DEC的頂點(diǎn)值作為參比參數(shù)，用于評(píng)價(jià)要檢測的待測物質(zhì)，在隨后的DEC測定中，在保溫期的起始點(diǎn)均將待測物質(zhì)以每次逐漸遞增的劑量加入浴中。每段主動(dòng)脈環(huán)都被刺激一整天，并且總是用同一種激動(dòng)劑。
幾種激動(dòng)劑及其標(biāo)準(zhǔn)濃度(每單個(gè)給藥劑量的施用體積為100μl)KCl 22.7; 32.7; 42.7; 52.7 mmol/l去甲腎上腺素 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6g/ml5-羥色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5g/ml甲氧胺 10-7;10-6;10-5g/ml血管緊張肽Ⅱ 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7g/ml為了計(jì)算IC50(待測物質(zhì)引起50%抑制時(shí)的濃度)，在每種情況下該抑制作用均是以給予的第三個(gè)激動(dòng)劑濃度(等于次最大激動(dòng)劑濃度)為基準(zhǔn)。
本發(fā)明化合物作為劑量的函數(shù)可抑制血管緊張肽Ⅱ誘發(fā)的離體兔主動(dòng)脈的收縮。而由鉀離子去極化作用或其它激動(dòng)劑誘發(fā)的主動(dòng)脈收縮則不能被這些化合物抑制，或者僅在高濃度時(shí)被微弱地抑制。
對(duì)用血管緊張肽Ⅱ輸注的大白鼠的血壓測定雄性Wistar大白鼠(Moellegaard，Copenhagen，Denmark)，體重300～350g，用硫噴妥麻醉(腹腔內(nèi)注射，100mg/kg)。在進(jìn)行氣管切開術(shù)之后插入一個(gè)股動(dòng)脈導(dǎo)管用于血壓測定，并插入二個(gè)股靜脈導(dǎo)管，一個(gè)用于血管緊張肽Ⅱ輸注，另一個(gè)用于給予待測物質(zhì)。在給予神經(jīng)節(jié)阻斷劑安血定(靜脈注射，5mg/kg)之后，大白鼠開始用血管緊張肽Ⅱ輸注(0.3μg/kg/分)，當(dāng)血壓值達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)立即給予待測物質(zhì)，待測物質(zhì)通過靜脈內(nèi)給藥，或者口服，劑型為懸浮液劑或?yàn)?.5%Tylose溶液劑。
對(duì)清醒的高血壓大白鼠的抗高血壓活性的測定對(duì)清醒的大白鼠測定本發(fā)明化合物的口服抗高血壓活性，用于試驗(yàn)的大白鼠已用外科手術(shù)造成一單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄。即用一內(nèi)徑為0.18mm的銀制小鉗夾住右側(cè)腎動(dòng)脈，致使血管狹窄。用該方法造成的高血壓動(dòng)物，在手術(shù)后頭六周內(nèi)血漿中血管緊張肽原酶的活性增高。動(dòng)物給予待測物質(zhì)后，每隔一定時(shí)間應(yīng)用“尾部環(huán)套法”以無血方式測定這些動(dòng)物的動(dòng)脈血壓。待測物質(zhì)置于Tylose懸浮液中制成各種劑量的懸浮液，用胃管經(jīng)胃內(nèi)給藥(口服)。在臨床上相關(guān)劑量下，本發(fā)明化合物可降低高血壓大白鼠的動(dòng)脈血壓。
本發(fā)明化合物還能作為濃度的函數(shù)抑制放射性的血管緊張肽Ⅱ與受體的特異性結(jié)合。
本發(fā)明化合物與牛腎上腺皮質(zhì)膜組分中的血管緊張肽Ⅱ受體的相互作用將新鮮取得的牛腎上腺皮質(zhì)(AC)仔細(xì)地除去莢膜髓質(zhì)，在蔗糖液(0.32M)中，用Ultra-Turrax(Janke&Kunkel，Staufen，Bavaria)粉碎，制得粗的膜勻漿，再經(jīng)二次離心步驟作部分純化處理，得到腎上腺皮質(zhì)膜組分。
用該牛AC部分純化的膜組分和放射性血管緊張肽Ⅱ在0.25ml試驗(yàn)體積內(nèi)作受體結(jié)合試驗(yàn)，0.25ml試驗(yàn)體積內(nèi)特定地含有下列組分部分純化的AC膜組分(50～80μg);3H標(biāo)記的血管緊張肽Ⅱ(3～5nM);試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris，pH7.2，5mM MgCl2)以及待測物質(zhì)。在室溫下保溫60分鐘后，樣品中未被結(jié)合的放射性樣品用浸濕的玻璃纖維過濾器(Whatman GF/C)分離出，被結(jié)合的放射性物質(zhì)用冰冷卻的緩沖液(50mM Tris/HCl，pH7.4，5% PEG 6000)洗滌該蛋白質(zhì)后，于閃爍液中用分光光度法測定，原始數(shù)據(jù)用計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行分析，給出Ki和IC50值(Ki按使用的放射性加以修正的IC50值;IC50值待測物質(zhì)引起放射性配體特異性結(jié)合的50%抑制的濃度)。
本發(fā)明化合物對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖的抑制作用的研究為了測定本發(fā)明化合物抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用，以膜移植技術(shù)，用從大白鼠主動(dòng)脈得到的平滑肌細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)(R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971)。將此細(xì)胞接種在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)皿內(nèi)，通常用96孔培養(yǎng)板，在培養(yǎng)基199和5%CO2中于37℃培養(yǎng)2～3天，培養(yǎng)基199含有下列成分7.5%FCS和7.5%NCS;2mM L-谷氨酰胺以及15mM HEPES，pH7.4。然后用抽出血清的方法使細(xì)胞同步化生長2～3天，接著再用血清或其它因子刺激生長。同時(shí)加入試驗(yàn)化合物。16～20小時(shí)后加入1μ Ci3H標(biāo)記的胸苷，再過4小時(shí)后，測定上述化合物在細(xì)胞內(nèi)的TCA可沉淀的DNA中的結(jié)合。為測定其IC50值，需計(jì)算該活性化合物的濃度，將該活性化合物作系列稀釋，化合物抑制由10%FCS所產(chǎn)生的胸苷結(jié)合的半數(shù)最大抑制濃度為IC50值。
按已知的方法，用惰性的、無毒的、藥學(xué)上適用的賦形劑或溶劑，可以將本發(fā)明新的活性化合物制成常用的制劑，例如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液劑和溶液劑。在上述的每一種情況下，制劑中存在的治療活性化合物的濃度為約0.5至90%(以占總混合物的重量計(jì))，即其量足以達(dá)到所要求的劑量范圍。
按下法可配制上述制劑，例如將溶劑和/或賦形劑加到活性化合物中并混合，如果需要，可以應(yīng)用乳化劑和/或分散劑，如果是例如用水作為稀釋劑的情況，如果必要可以應(yīng)用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
可以按常用的方式給藥，優(yōu)選口服或非腸道給藥，尤其優(yōu)選的是經(jīng)舌給藥和靜脈內(nèi)給藥。
在非腸道給藥的情況下可以應(yīng)用活性化合物的溶液劑，該溶液劑可用合適的液體賦形劑進(jìn)行配制。
通常，已經(jīng)證明，為了獲得有效的結(jié)果，當(dāng)靜脈內(nèi)給藥時(shí)，給藥劑量約為0.001至1mg/kg、優(yōu)選約0.01至0.5mg/kg體重;而當(dāng)口服給藥時(shí)，給藥劑量為約0.01至20mg/kg，優(yōu)選0.1至10mg/kg體重。
盡管如此，所用劑量也可能與上面提到的劑量有所不同，這具體取決于患者體重、給藥途徑、對(duì)藥物的個(gè)體行為差異，藥物制劑的性質(zhì)及給藥的時(shí)間或間隔。因此，在一些情況下給藥比上述最小量還要少的劑量就足夠了，而在另一些情況下則需給藥比所述上限還要大的劑量。在給藥相對(duì)大劑量的情況下，將其分成許多單次劑量在一天內(nèi)給藥是合適的。
起始化合物實(shí)施例Ⅰ2-甲基-5-[(三氟甲基)磺酰氧基]吡啶 在250ml二氯甲烷中，將4.63g(42.4mmol)3-羥基-6-甲基吡啶、15.08g(42.4mmol)N，N-雙-(三氟甲磺?；?苯胺和6.15ml(44.53mmol)三乙胺攪拌過夜。反應(yīng)混合物用1N氫氧化鈉溶液洗滌2次、用碳酸鉀水溶液洗滌2次，并用水洗滌2次，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到10.47g油狀物。
產(chǎn)率100%1H-NMR(CDCl3)δ＝2.6(3H，s);7.2(1H，m);7.5(1H，dd);8.47(1H，d)ppm.
實(shí)施例Ⅱ2-甲基-5-[2-(2-三苯基甲基-四唑-5-基)苯基]吡啶
在氬氣氛中在90℃下將由下述成分組成的懸浮液攪拌4小時(shí)6.8g(28.2mmol)實(shí)施例1的化合物、20g(46.3mmol)3-(2′-三苯基甲基-2′H-四唑-5′-基)苯基硼酸、3g(28.3mmol)碳酸鈉、1.31g(1.13mmol)四(三苯膦)鈀、17.5ml水、17.5ml甲醇和140ml甲苯。將反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌3次。有機(jī)相用水洗滌，并用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，將其吸附到150g硅膠上，用1.61乙酸乙酯/石油醚混合物(1∶10-＞1∶1)洗脫，在200g硅膠上進(jìn)行色譜法純化。
產(chǎn)量9.15g泡沫體(理論產(chǎn)量的67%)Rf＝0.23(乙酸乙酯/石油醚1∶2，硅膠Si60)實(shí)施例Ⅲ2-溴甲基-5-[2-(2-三苯基甲基-四唑-5-基)苯基]吡啶
將4.73g(10mmol)實(shí)施例Ⅱ的化合物、2g(11.2mmol)N-溴琥珀酰亞胺和一刮勺尖2，2′-偶氮-雙-(2-甲基丙腈)在170ml四氯化碳中加熱回流過夜。抽濾除掉不溶物質(zhì)，濃縮溶液，殘余物用硅膠色譜法純化，用石油醚/乙酸乙酯5∶1洗脫得到1.2g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的21.5%Rf(乙酸乙酯/石油醚1∶5，硅膠)＝0.34實(shí)施例Ⅳ2-溴甲基-3-溴-5-[2-(2-三苯基甲基-四唑-5-基)苯基]吡啶 將實(shí)施例Ⅲ的殘余物進(jìn)一步洗脫得到0.8g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的14%Rf(乙酸乙酯/石油醚1∶5，硅膠)＝0.56實(shí)施例Ⅴ6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1-[(6-溴吡啶-3-基甲基]-1，2-二氫吡啶
用類似于實(shí)施例1的方法，由30g(0.143mol)6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1，2-二氫吡啶、45.5g(0.17mol)2-溴-5-溴甲基吡啶和55.9g(0.17mol)碳酸銫在0.61二甲氧基乙烷中制得17.3g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的33.3%Rf(乙酸乙酯/石油醚1∶2)＝0.14實(shí)施例Ⅵ6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1-[6-溴吡啶-3-基甲基]-1，2-二氫吡啶 用類似于實(shí)施例13的方法由實(shí)施例Ⅴ的化合物制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率100%Rf(乙腈/水5∶1，硅膠)＝0.47實(shí)施例Ⅶ4-芐氧羰基-6-丁基-2-氧代-1-[6-溴吡啶-3-基甲基]-1，2-二氫吡啶 將3.3g(9mmol)實(shí)施例Ⅵ的化合物、0.1g二甲基氨基吡啶、4.7ml(45mmol)芐基醇和2.05g(9.9mmol)二環(huán)己基碳化二亞胺在50ml二氯甲烷中在0℃下攪拌過夜。抽濾出所分離出來的沉淀，濃縮濾液，所得殘余物在200g硅膠上用色譜法純化，用乙酸乙酯/石油醚混合物1∶5-1∶1洗脫得到3.4g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的82.3%Rf(乙酸乙酯/石油醚1∶2，硅膠)＝0.25實(shí)施例Ⅷ2-(四唑-5′-基)苯基硼酸
在-5℃在氬氣氛中向2.9g(20mmol)5-苯基四唑在50ml四氫呋喃中的溶液中加入17.6ml(44mmol)2.5M正丁基鋰的正己烷溶液。將混合物在-5℃至0℃攪拌30分鐘，并在此溫度下加入10ml(88mmol)硼酸三甲酯。然后移去冷卻浴，在室溫下向該溶液中加入10ml稀釋了一倍的濃鹽酸。1小時(shí)后，將混合物用100ml乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取2次，每次用20ml。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并濃縮，殘余物用硅膠色譜法純化，用甲苯/冰醋酸/甲醇(38∶0.1∶2)洗脫。
產(chǎn)量2.65g(理論產(chǎn)量的70%)Rf＝0.26(甲苯/甲醇/冰醋酸＝32∶8∶1)13C-NMRδ＝156.7;137.9;133.5;129.8;128.9;127.7;126.9ppm.
制備實(shí)施例實(shí)施例16-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1-｛5-[2-(2-三苯基甲基-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基甲基｝-1，2-二氫吡啶
將1.1g(1.97mmol)實(shí)施例Ⅲ的化合物、374mg(1.79mmol)6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1，2-二氫吡啶和642mg(1.97mmol)碳酸銫在15ml二甲氧基乙烷中的懸浮液攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌3次。有機(jī)相用水和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，用70g硅膠進(jìn)行色譜法純化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫得到45mg油狀物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的3.3%Rf(硅膠，乙酸乙酯/石油醚1∶1)＝0.40實(shí)施例26-丁基-2-氧代-1-｛6-[2-(2-三苯基甲基-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯
用類似于實(shí)施例1的方法，由1.98g(5.55mmol)實(shí)施例Ⅴ的化合物和2.59g(6mmol)3-(2′-三苯基甲基-2′H-四唑-5′-基)苯基硼酸制得2.15g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的56%Rf(硅膠，乙酸乙酯)＝0.64實(shí)施例36-丁基-2-氧代-1-｛5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯
向在2ml甲醇中的40mg(0.06mmol)實(shí)施例1化合物中加入1滴濃鹽酸，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后在30g硅膠上將反應(yīng)混合物進(jìn)行色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇混合物(10∶1，5∶1，0∶1)洗脫得到18.6mg標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的72.4%MS(FAB)444(M+)，445(M++1)實(shí)施例46-丁基-2-氧代-1-｛5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸二鉀鹽 將13.5mg(0.03mmol)實(shí)施例3的化合物在2ml四氫呋喃和0.6ml 0.1N氫氧化鉀水溶液中在20℃下攪拌2小時(shí)。蒸掉溶劑，剩下的殘余物進(jìn)行冷凍干燥，產(chǎn)物經(jīng)五氧化二磷在真空中干燥，得到19.8g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的100%MS(FAB)429(M+)，507(M++1+2K)用類似的方法制備了列于表1中的化合物
表1 實(shí)施例 A D R22R21R5MS(FAB) 起始化合物編號(hào)5 N CH CH3H Br 523/525(M*+1) 實(shí)施例 IV6 N CH K K Br 實(shí)施例 57 CH N CH3H H 445(M*+1) 實(shí)施例 2467(M*+Na)8 CH N K K H 429(M*+1) 實(shí)施例7507(M*+1+2K)實(shí)施例96-丁基-2-氧代-1-｛6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸鹽酸鹽
向28.5mg(0.056mmol)實(shí)施例8的化合物在5ml水中的溶液中加入1.69ml 0.1N鹽酸，將產(chǎn)物冷凍干燥得到21.8mg標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的82.9%MS(FAB)431實(shí)施例106-丁基-2-氧代-1-｛6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯鹽酸鹽 向150mg(0.34mmol)實(shí)施例7的化合物的溶液中通入氯化氫氣體。蒸掉溶劑，殘余物經(jīng)氫氧化鉀干燥，得到144mg標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的88.7%MS(FAB)445實(shí)施例116-丁基-2-氧代-1-｛6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯鉀鹽
向79.3mg(0.16mmol)實(shí)施例7的化合物在6ml甲醇/3ml四氫呋喃中的溶液中加入16mg(0.16mmol)碳酸氫鉀在2ml水中的溶液。在20℃真空蒸掉溶劑，將殘余物冷凍干燥得到84.4mg標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的51.8%MS(FAB)483實(shí)施例126-丁基-2-氧代-1-｛5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸甲酯鉀鹽
用類似于實(shí)施例11的方法由實(shí)施例3的化合物制得標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的79%MS(FAB)445(M+1)，467(M+Na)，483(M+K)實(shí)施例136-丁基-2-氧代-1-｛5-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸 用1N鹽酸將5.9mg(0.1mmol)實(shí)施例4的化合物在10ml水中的溶液調(diào)至pH為2，并用乙酸乙酯洗滌3次。合并的有機(jī)相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮得到38.3mg標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的76%MS(FAB)431(M+1)實(shí)施例146-丁基-2-氧代-1-｛6-[2-(2-三苯基甲基-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸芐酯
用類似于實(shí)施例1的方法由3.34g(7.3mmol)實(shí)施例Ⅶ的化合物和4.1g(8mmol)3-(2′-三苯基甲基-2′H-四唑-5′-基)苯基硼酸制得1.7g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的31%Rf(乙酸乙酯/石油醚 1∶1，硅膠)＝0.30實(shí)施例156-丁基-2-氧代-1-｛6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸芐酯
用類似于實(shí)施例3的方法由1.6g(2mmol)實(shí)施例14的化合物制得1.0g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的94%MS(FAB)521(M+H)實(shí)施例166-丁基-2-氧代-1-｛6-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]吡啶-3-基甲基｝-1，2-二氫吡啶-4-甲酸芐酯鉀鹽 用類似于實(shí)施例11的方法由948mg(1.8mmol)實(shí)施例15的化合物制得1.0g標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率理論產(chǎn)量的98.3%MS(FAB)521(M+K)，559(M+K)
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物及其鹽 其中A、D、G、L、M和T可相同或不同，且代表CH基團(tuán)或代表氮原子，但是其中至少有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子，而在每一個(gè)環(huán)中至多只有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子；R1代表具有至多10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被下列基團(tuán)任選取代具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、羥基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基，或代表具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R2、R3和R4可相同或不同，并且代表氫、羥基、硝基、氰基、甲酰基或鹵素，或者代表各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基或烷硫基，它們可以相同或不同的方式被下列基團(tuán)任選取代至多3次羥基、氰基、鹵素、羧基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基、或具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、芐基、苯基、苯氧基、苯甲?；⒒蚓哂兄炼?個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以相同或不同方式被下列基團(tuán)取代至多2次三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、羥甲基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者代表各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蛲檠豸驶⒈窖豸驶?、芐氧羰基或羧基，或者代表四唑基，它可被三苯基甲基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任選取代，該烷基本身又可被下列基團(tuán)取代氰基、鹵素、羧基、苯氧羰基、羥基、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者代表下列各式的基團(tuán)， -NR9R10，-CO-NR11R12或-CH2-OR13其中R9、R10、R11和R12可相同或不同，且表示氫、具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基、或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，或者R9和R10與它們相連的氮原子一起形成具有至多2個(gè)選自S、N和O的另外的雜原子的5-6元飽和雜環(huán)基，R13表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?；R5、R6和R8可相同或不同，并且代表氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、三氟甲基或酰氨基，或者代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基；R7代表式-CO-R14、-SO2R15、-CO-NR16R17、-NH-SO2R18中的一個(gè)基團(tuán)，或者代表-SO2NR19R20，其中R14表示羥基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R15表示羥基、三氟甲基、各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、苯基或芐基，所述苯基或芐基可以相同或不同方式被下列基團(tuán)任選取代至多2次鹵素、三氟甲基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R16和R17可相同或不同，并且具有上述R11和R12的定義，或者R16表示氫，以及R17表示-SO2R15基團(tuán)，其中R15具有上述定義，R18具有上述R15的定義，并與之相同或不同，R19和R20具有上述R9和R10的定義，并與它們相同或不同，或者R19表示氫、或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且R20具有上述R15的定義，且與之相同或不同；或者R7代表下式基團(tuán) 其中R21表示氫或具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基任選取代，或表示三苯基甲基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物及其鹽其中A、D、G、L、M和T可相同或不同，且代表CH基團(tuán)或代表氮原子，但是其中至少有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子，而在每一個(gè)環(huán)中至多只有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子;R1代表各自具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被下列基團(tuán)任選取代環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、羥基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷硫基，或者代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;R2、R3和R4可相同或不同，并且代表氫、羥基、硝基、氰基、甲?；⒎?、氯、溴或碘，或者代表各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基、鏈炔基、烷氧基或烷硫基，它們可被下列基團(tuán)任選取代羥基、氰基、氟、氯、溴、羧基、各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、酰基或烷氧羰基、芐基、苯基、苯氧基、苯甲酰基、或噻吩基，所述環(huán)狀基團(tuán)本身又可以被下列基團(tuán)取代三氟甲氧基、三氟甲基、羥甲基、氟、氯、溴、碘、或各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、或者代表各自具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蛲檠豸驶⒈窖豸驶?、芐氧羰基或羧基，或者代表四唑基，它可被三苯基甲基或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基任選取代，該烷基本身又可被下列基團(tuán)取代氰基、氟、氯、溴、羧基、羥基、或各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者代表下列各式的基團(tuán)HC＝N-OH，-NR9R10，-CO-NR11R12或-CH2-OR13其中R9、R10、R11和R12可相同或不同，并且表示氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被苯基任選取代，或者R9和R10與它們相連的氮原子一起形成嗎啉環(huán)，R13表示具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基，或苯甲?；?R5、R6和R8可相同或不同，并且代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基或羥基，或代表各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;R7代表式-CO-R14、-SO2R15、-CO-NR16R17、-NH-SO2R18或-SO2-NR19R20中的一個(gè)基團(tuán)，其中R14表示羥基、或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，R15表示具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基、三氟甲基或?qū)妆交?，R16和R17可相同或不同，并具有上述R11和R12的定義，或者R16表示氫，以及R17表示-SO2R15基團(tuán)，其中R15具有上述定義，R18具有上述R15的定義，并與之相同或不同R19和R20具有上述R9和R10的定義，并與它們相同或不同，或者R19表示氫或甲基，R20具有上述R15的定義，并與之相同或不同;或者R7代表下式基團(tuán) 其中R21表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基任選取代，或表示三苯基甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物及其鹽其中A、D、G、L、M和T可相同或不同，并且代表CH基團(tuán)或代表氮原子，但是其中至少有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子，而在每一個(gè)環(huán)中至多只有一個(gè)基團(tuán)代表氮原子;R1代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基;R2、R3和R4可相同或不同，并且代表氫、羥基、氰基、甲?；?、氟、氯、溴或碘，或者代表各自具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、苯氧羰基、芐氧羰基或羧基;R5、R6和R8可相同或不同，并且代表氫、羥基、氟、氯、溴或甲基;R7代表式-CO-R14基團(tuán)，其中R14表示羥基、或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R7代表下式的四唑基 其中R21表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可被具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；芜x取代，或表示三苯基甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物及其鹽其中A或D代表氮原子，而其它取代基代表CH基團(tuán);R1代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基;R2、R3和R4可相同或不同，并且代表氫、羧基或芐氧羰基，或者代表具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基;R5、R6和R8可相同或不同，并且代表氫、氟、氯、溴或甲基;R7代表式-CO-R14基團(tuán)，其中R14表示羥基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或者R7代表下式的四唑基 其中R21表示氫或三苯基甲基。
5.用作藥物的權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)的取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物。
6.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)的取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物的制備方法，其特征在于[A]在惰性溶劑中在堿存在下，并且如果必要可加入催化劑，使通式(Ⅱ)的吡啶酮化合物 其中R1、R2、R3和R4具有上述定義，與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)， 其中A、D、R5和R6具有上述定義，V代表鹵素，優(yōu)選溴，以及W代表下式基團(tuán) 其中G、L、M、T和R8具有上述定義，R7′代表C1-C4-烷氧羰基，或者優(yōu)選代表下式基團(tuán) 其中X表示三苯基甲基或氫;或者[B]在惰性溶劑中在堿存在下并在金屬催化的條件下，使通式(Ⅳ)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和D具有上述定義，并且Z代表典型的離去基團(tuán)，例如溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、氟-或三氟甲磺酰氧基，優(yōu)選溴，與通式(Ⅴ)或(Ⅴa)化合物反應(yīng)， 其中G、L、M、T、R8和X具有上述定義，和R7″具有上述R7的定義，但不代表四唑基;以及，當(dāng)X為三苯基甲基時(shí)，然后在常規(guī)條件下于有機(jī)溶劑和/或水中用酸將其消除;和在取代基R7和/或R7′為羰基的情況下，如果必要，在將具體的酯類水解后，通過常規(guī)方法例如通過酰胺化反應(yīng)或磺酰胺化反應(yīng)進(jìn)行衍生反應(yīng);和在制備鹽的情況下，使產(chǎn)物與酸或堿反應(yīng)，優(yōu)選用游離的四唑(R21/X＝H)作為起始原料;和在游離酸(R7＝CO2H)和游離四唑(R21＝H)的情況下，使產(chǎn)物與酸反應(yīng)，由所述鹽作為起始原料;以及如果必要，也可通過已知方法進(jìn)行其它取代基的轉(zhuǎn)換。
7.包含至少一種權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)的取代的單-或雙-吡啶基甲基吡啶酮和適宜的制劑輔助劑的藥物。
8.用于治療動(dòng)脈高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的權(quán)利要求7的藥物。
9.權(quán)利要求1至4中任一權(quán)項(xiàng)的取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物在藥物制劑中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述的藥物制劑用于治療動(dòng)脈高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物，其制備或者通過吡啶酮類化合物與單-或雙-吡啶基甲基鹵化合物的反應(yīng)，或者通過吡啶酮取代的鹵代吡啶類化合物與四唑基苯基硼酸類化合物的反應(yīng)來進(jìn)行。取代的單-和雙-吡啶基甲基吡啶酮類化合物可用作藥物中特別是用作治療動(dòng)脈高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的藥物中的活性化合物。
文檔編號(hào)C07D401/14GK1102648SQ9410581
公開日1995年5月17日 申請(qǐng)日期1994年5月13日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月13日
發(fā)明者P·費(fèi), W·胡布什, J·德雷塞爾, R·漢科, T·克雷默, U·米勒, M·米勒-格里曼, M·博克, H·比索夫, S·沃爾費(fèi)爾, D·丹澤, S·卡茨達(dá), J·P·施塔什, A·克諾爾, S·蔡斯 申請(qǐng)人:拜爾公司