專利名稱：吡咯烷n-芐基衍生物的制作方法
吡咯烷N-芐基衍生物本發(fā)明涉及式I化合物或其藥學活性鹽
權利要求
1.通式I的化合物、或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對映異構體、旋光異構體或互變異構形式
2.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中Ar1是芳基且Ar2是苯基。
3.根據(jù)權利要求2的式I化合物，其中所述化合物是4- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}_芐腈3-{(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}_芐腈4-({[ (3RS，4SR)-1-(4-氰基-苯甲酰基)_4_ (3，4- 二氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基}_甲基)-2-氟-芐腈4- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基} -3-氟-芐腈{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]_吡咯烷-1-基}-(2-氟-5-甲磺?；?苯基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基甲磺?；?苯基)-甲酮4- {(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-芐腈1-(4- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-ι-羰基}-苯基)-乙酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基}-(4_嗎啉-4-基-苯基)-甲酮{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]_吡咯烷-1-基}44-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基}-(4_咪唑-1-基-苯基)_甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基} -4-(1,1- 二氧代-1-6-異噻唑烷-2-基)-苯基]-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基} - (4-吡啶-2-基-苯基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基}-(4_吡啶-3-基-苯基)-甲酮{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]_吡咯烷-1-基}-(4_吡啶-4-基-苯基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基}44-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-甲酮N- (4- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-ι-羰基}-苯基)-乙酰胺4- {(3SR，4RS) -3- (4-氯-3-氟-苯基)-4- [ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}_芐腈{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基}-(4_噁唑-5-基-苯基)-甲酮或4-{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[甲基-(4-三氟甲基-芐基)_氨基]_吡咯烷-1-羰基}_芐腈。
4.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中Ar1是雜芳基且Ar2是苯基。
5.根據(jù)權利要求4的式I化合物，其中所述化合物是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-{(35札41 )-3-(3，4-二氯-苯基)-4_[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]-吡咯烷-1-基}_甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基}-(6_甲基-吡啶-3-基)-甲酮5-{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3_氟_4_三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}_吡啶-2-甲腈{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基} - (6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-甲酮{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]_吡咯烷-1-基} - (6-氟-吡啶-3-基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基}-(6_甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基} - (6-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基甲基-吡啶-4-基)_甲酮{(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_甲基-氨基]_吡咯烷-1-基} - (6-羥基-吡啶-3-基)-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基}_[1，6]萘啶-2-基-甲酮{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-口比咯烷-1-基甲氧基-嘧啶-5-基)_甲酮(3H-苯并三唑-5-基)-{(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟_4_三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-ι-基}_甲酮(3H-苯并咪唑-5-基)-{(3SR，4RS) -3- (3，4- 二氯-苯基)-4- [ (3-氟_4_三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-ι-基}_甲酮4- (5- {(3SR，4RS) -3- (3,4- 二氯-苯基)-4-[ (3-氟-4-三氟甲基-芐基)_ 甲基-氨基]-吡咯烷-1-羰基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯或{(3SR，4RS)-3-(3，4-二氯-苯基)-4-[(3-氟-4-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基]-吡咯烷-1-基} -[6-(1,1- 二氧代-1-6-硫代嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲酮。
6.用于制備如權利要求1所定義的式I化合物的方法，所述方法包括 a)將式VIII化合物HVIII與適宜的下式的酰氯或羧酸偶聯(lián) R-C(O)-Ar1-(R1)n 其中R是Cl或羥基， 得到式I化合物m3、^i 、產2—(r2)。 (R }p ^i^N-/(R )n—Arχ其中取代基R1、R2、R3、Ar\Ar2和定義ο、η和ρ如權利要求1所述， 或b)用下式化合物 Hal-CH2-Ar2- (R2)0 將式XII化合物烷基化得到式I化合物
7.根據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物，其通過權利要求6所述的方法或通過等同方法制備。
8.藥物，其含有一種或多種權利要求1-5中任一項所述的化合物和可藥用賦形劑。
9.根據(jù)權利要求8的藥物，其用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)。
10.根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的化合物在制備用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)的藥物中的用途。
11.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物、或其藥用活性鹽、包括單一非對映異構體和對映異構體的所有立體異構體形式以及其外消旋和非外消旋混合物，其中Ar1是芳基或雜芳基；Ar2是芳基或雜芳基；R1是氫、鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷氧基、S-低級烷基、-S(O)2-低級烷基、-S(O)2-二-低級烷基氨基、氰基、氨基、單-或二-低級烷基氨基、C(O)-低級烷基、NHC(O)-低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基，或是任選地被低級烷基取代的雜芳基；R2是氫、鹵素、低級烷基、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷基或氰基；R3是氫、鹵素、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基；n是1、2或3；當n是2或3時，R1可以相同或不同；o是1、2或3；當o是2或3時，R2可以相同或不同；p是1、2或3；當p是2或3時，R4可以相同或不同。已經發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是高效的NK-3受體拮抗劑，用于治療抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂癥、焦慮和注意缺陷多動癥(ADHD)。
文檔編號C07D471/04GK102177136SQ200980140010
公開日2011年9月7日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權日2008年10月9日
發(fā)明者A·帕蒂尼-亞當, C·比桑茨, C·雷默, H·拉特尼, H·柯納斯特, M·內特科文, P·雅布翁斯基 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司