專利名稱：包含羧酸取代的艾地苯醌衍生物的皮膚治療劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含有效量的羧酸取代的艾地苯醌衍生物的局部皮膚科組合物。具體而言，本發(fā)明涉及組合物，所述組合物提供有效保護(hù)以免導(dǎo)致皮膚改變的皮膚的損傷性氧化過(guò)程(damaging oxidation process)，并且還為組合物本身(例如包括包含這些羧酸取代的艾地苯醌衍生物的化妝品組合物的成分)提供保護(hù)以免于損傷性氧化過(guò)程。而且，本發(fā)明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物表現(xiàn)出顯著的皮膚耐受性(skin tolerance，即無(wú)刺激性)，支持肺泡呼吸(vesicular breathing)和細(xì)胞呼吸，有助于線粒體膜的穩(wěn)定化，并且促進(jìn)皮膚細(xì)胞的再生和活力。
背景技術(shù)：
皮膚暴露于包括環(huán)境因素和生化過(guò)程在內(nèi)的各種來(lái)源所導(dǎo)致的損傷。氧化過(guò)程損傷維持皮膚的健康和外觀所必需的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和其它細(xì)胞組分，導(dǎo)致皮膚改變，例如皮膚老化(例如老人斑)、色素沉著過(guò)度、UV損傷、細(xì)紋(line)、皺紋(wrinkle)、肌理不均(例如蜂窩織炎)等。對(duì)皮膚的氧化性損傷及其更詳細(xì)的原因列于Miyachi，Y “ Skin diseases associated with oxidative injury," Fuchs J,Packer L (eds. ), OXIDATIVE STRESS IN DERMATOLOGY, Marcel Dekker, New York,pp.323-331 (1993)中。人們廣泛知道太陽(yáng)輻射中的UV部分對(duì)皮膚的損傷作用。雖然波長(zhǎng)小于^Onm (UVC 范圍)的光線被地球大氣中的臭氧層吸收，但是在^Onm至320mm范圍(UVB范圍)內(nèi)的光線引起紅斑、簡(jiǎn)單曬傷(simple sunburn)或者甚至幾乎嚴(yán)重的燒傷。指定308nm附近更窄的范圍為陽(yáng)光的紅斑活性最大值。已知多種化合物提供抗UVB輻射的保護(hù)，其中所述化合物是3-亞芐基樟腦、4-氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、二苯甲酮和2-苯基苯并咪唑的衍生物。同樣，對(duì)于約320nm至約400nm之間的范圍(UVA范圍)，具有可獲得的濾光物質(zhì)是重要的，因?yàn)槠渖渚€(rat)可能在光敏感性皮膚(light-sensitive skin)中引起反應(yīng)。已證實(shí) UVA輻射導(dǎo)致使皮膚過(guò)早老化的對(duì)結(jié)締組織的彈性纖維和膠原纖維的損傷，并認(rèn)為其引起多種光毒性和光變應(yīng)性反應(yīng)。UVA輻射可以增強(qiáng)UVB輻射的損傷影響。已證實(shí)UVA和UVB 輻射觸發(fā)皮膚中的親脂性抗氧化劑(例如α-生育酚)的消耗(Thiele等人，J. Invest. Dermatol. 100，p.756 ff. (1998))。此外，UV輻射是電離輻射。因此在UV暴露時(shí)具有產(chǎn)生離子的風(fēng)險(xiǎn)，其隨后又能夠在生化過(guò)程中進(jìn)行氧化干預(yù)。因此已使用二苯甲酰甲烷的某些衍生物用于抗UVA范圍的光線的保護(hù)，其提供的光穩(wěn)定性(Int. J. Cosm. Science 10,53(1988))未達(dá)到充分的程度。盡管如此，UV輻射還可能導(dǎo)致光化學(xué)反應(yīng)，其中光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物繼而干預(yù)皮膚機(jī)制。
這樣的光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物主要是自由基化合物，例如羥基自由基。同樣，在皮膚自身中產(chǎn)生的未定義自由基光產(chǎn)物可能因?yàn)槠涓叻磻?yīng)性而觸發(fā)不受控制的副反應(yīng)。然而，在 UV輻射、短壽命環(huán)氧化物等中可能出現(xiàn)單線態(tài)氧(氧分子的非自由基激發(fā)態(tài))。例如，單線態(tài)氧的特征在于相對(duì)于正常激發(fā)的三線態(tài)氧(自由基態(tài))增加的反應(yīng)性。盡管如此，還存在氧分子的激發(fā)的反應(yīng)性(自由基)三線態(tài)。此外還出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物(例如氫過(guò)氧化物和醛)，其中首先可能轉(zhuǎn)而觸發(fā)自由基鏈反應(yīng)，并且引起總細(xì)胞毒性性質(zhì)(Michiels和 Ramacle, Toxicology，66，225ff (1990))。脂質(zhì)過(guò)氧化作用是降解脂質(zhì)的氧化過(guò)程，其中自由基從細(xì)胞膜中的脂質(zhì)中獲得電子，引起氧化性應(yīng)激和細(xì)胞損傷。光敏感性皮膚包括光照性皮膚病癥(disorder photodermatose，光敏感性疹)。 如文獻(xiàn)(例如 A. Voelckel 等人，Zentralblatt Hautund Geschlechtskrankheiten (1989), 156，p. 2)中所給出的，多形性光皮膚病(polymorphic light-dermatosis)的其它名稱是 PLD、PLE、夏季痤瘡以及多種其它名稱。紅斑皮膚癥狀還作為伴發(fā)癥狀發(fā)生在某些皮膚病或皮膚紊亂(skin irregularity)中。例如，在痤瘡的臨床現(xiàn)象中的典型的疹子在不同程度上有規(guī)律地變紅。為了預(yù)防這些反應(yīng)，可以在化妝品或皮膚科制劑中另外摻入抗氧化劑和/或自由基吸收劑/清除劑。抗氧化劑是清除自由基并防止氧化過(guò)程或防止包含不飽和化合物的脂肪的自氧化的物質(zhì)。用于化妝品和藥學(xué)領(lǐng)域的抗氧化劑是例如α-生育酚(特別是α-生育酚乙酸鹽(alpha-tocopheryul acetate)的形式)、芝麻酚、膽酸(colic acid)衍生物、 丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯和艾地苯醌。抗氧化劑主要用作保護(hù)性物質(zhì)以免包含它們的組合物發(fā)生腐敗。然而，已知在人類和動(dòng)物的皮膚中還可能發(fā)生不期望的氧化過(guò)程。這樣的過(guò)程在皮膚老化中起到相當(dāng)大的作用。因此，可以向化妝品制劑中另外摻入將抗氧化劑和 /自由基吸收劑以治療或預(yù)防由氧化和變性生化過(guò)程引起的損傷。已提出使用已知在防曬制劑中具有抗氧化作用的維生素E (美國(guó)專利4，144，325和4，248, 861)，但是即使如此所實(shí)現(xiàn)的作用仍然遠(yuǎn)低于所希望的。例如，生育酚(維生素E抗氧化劑)降解以形成氧化前產(chǎn)之前已使用艾地苯醌6-(10-羥基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基_1，4_苯醌)來(lái)治療皮膚改變。例如，美國(guó)專利第6，756，045號(hào)記載了艾地苯醌作為局部組合物用于治療皮膚改變的用途。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物
權(quán)利要求
1.
2.通式I的化合物
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)羧酸是脂肪酸。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)脂肪酸是共軛脂肪酸。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述通式I的化合物是艾地苯醌二棕櫚酰基甘油
6.通式I的化合物的方法
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中一個(gè)或多個(gè)羧酸是脂肪酸。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中一個(gè)或多個(gè)脂肪酸是共軛脂肪酸。
9.制備艾地苯醌二棕櫚?；视退狨サ姆椒?，其包括以下步驟
10.組合物，其包含通式I的化合物以及至少一種添加劑制備通式I的化合物的方法其中R1是C2_22直鏈或支鏈糖酸，并且其中所述糖酸上的兩個(gè)或更多個(gè)羥基基團(tuán)各自獨(dú)立地被Cp22羧酸取代。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述通式I的化合物是
12.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中以選自乳霜、洗劑、溶液、漿液、無(wú)水制劑、乳液、 微乳液、復(fù)合乳液、凝膠、固體棒、軟膏和氣霧劑的形式提供所述組合物。
13.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述至少一種添加劑選自表面活性劑、化妝品助劑、顏料、UVA濾光材料、UVB濾光材料、拋射劑、增稠劑、乳化劑、溶劑、水、抗氧化劑、香料、染料、除臭劑、抗菌材料、背部去脂劑、絡(luò)合及掩蔽劑、珠光劑、植物提取物、維生素及其組合。
14.治療皮膚改變的方法，其包括向有此需要的個(gè)體局部給藥包含治療有效量的通式 I的化合物的組合物
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述式I的化合物是艾地苯醌二棕櫚?；视退?br> 16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述治療有效量是基于所述組合物總重量的 0. 000^^%至 30wt%。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述皮膚改變是皮膚老化。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述皮膚改變是色素沉著過(guò)度。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述皮膚改變是由UV損傷引起的。
20.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述皮膚改變包括紅斑癥狀。
21.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述皮膚改變是蜂窩織炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的羧酸取代的艾地苯醌衍生物、包含這些羧酸取代的艾地苯醌衍生物的皮膚治療組合物、通過(guò)局部施用這些羧酸取代的艾地苯醌衍生物來(lái)治療皮膚改變的方法，以及它們的合成方法。本發(fā)明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物在治療皮膚，特別是關(guān)于皮膚耐受性方面具有預(yù)料不到的效果。當(dāng)包含于局部組合物中時(shí)，本發(fā)明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物具有用于治療皮膚改變的抗氧化作用。
文檔編號(hào)C07C69/67GK102231996SQ200980139639
公開日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2009年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日
發(fā)明者B·諾依德克爾, E·威蘭, F·迪德里希, J·A·劉易斯二世, J·C·迪納爾多 申請(qǐng)人:伊麗莎白雅頓公司