專利名稱：N-(4-氯苯甲?；?-酪胺的化學合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種N-(4-氯苯曱?；?-酪胺的化學合成方法。
背景技術：
N-(4-氯苯曱?；?-酪胺，分子式C15H14C1N02,分子量275.7, CAS號碼41859-57-8,英文名N-(4-Chlorobenzoyl)-tyramine,其 結(jié)構(gòu)如式(I)所示
它是一種重要的化學中間體，在醫(yī)藥和化學合成領域具有十分廣 泛的用途。
現(xiàn)有技術一步合成N-(4-氯苯甲酰基)-酪胺的方法， 一般采用酪胺 (4-羥基苯乙胺)為起始原料，與4-氯苯曱酰氯進行反應，反應方程式 如下
關于此^^線，目前已/>布的文獻如下
l.英國專利GB 2,021,575,公布日期1979年12月5日，名稱: a-[4-(4-氯苯曱酰基)氨基乙基苯氧基]-異丁酸的制備過程(Processfor the preparation of oc
一[4隱(4-chlorobenzoyl)aminoethylphenoxy]-isobutyric acid)， 公布的反應 過程如下以酪胺(4-羥基苯乙胺)為起始原料，在水，堿(NaOH), 曱醇和活性炭存在下與4-氯苯曱酰氯發(fā)生酰化反應，得N-(4-氯苯曱 酰)酪胺。此路線存在的問題為制備N-(4-氯苯曱酰)酪胺的操作繁 瑣、工藝復雜(先加入NaOH和活性炭，后加入曱醇)，且產(chǎn)率較低 (只有5.6%)。
2. 歐洲專利EP 582,441,公布日期1994年2月9日，名稱酪 胺書亍生物的制備過禾呈(Process for the preparation of tyramine derivatives)，反應過程如下以酪胺(4-羥基苯乙胺)為起始原料，在 水，堿(碳酸氫鉀)和有機溶劑(如乙酸乙酯)的存在下與4-氯苯曱 酰氯發(fā)生?；磻肗-(4-氯苯曱酰)酪胺。
3. 文獻N-對羥基苯乙基-4-氯苯曱酰胺的合成工藝研究(化學 世界，吳潔，倪沛洲，42(5), 276; 2001 )中所述路線與專利GB 2,021,575 的路線一致，所不同的地方是用95%的乙醇代替了曱醇。
4. 文獻 一步法合成N-對羥基苯乙基-4-氯苯曱酰胺(精細化工中 間體，吳潔，33(6), 38-39; 2003),在反應過程中使用石友酸氬鈉和丙 酮。
以上路線和反應存在的缺點為用于合成目標產(chǎn)物的物料4-氯苯 曱酰氯較難獲得4-氯苯曱酰氯成本較高，若使用常規(guī)方法制備，在 反應過程中必須用到氯化亞砜，但氯化亞砜(SOCl2)為酰氯化試劑， 腐蝕嚴重，對環(huán)境污染大，對設備要求高；而且氯化亞砜為聯(lián)合國規(guī) 定的嚴格控制的化學武器，因而，運輸和使用必須嚴格控制，反應設 備密封性要求高，投資也較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的缺點，提供一種N-(4-氯苯曱
?；?-酪胺全新的化學合成方法，其工藝合理、操作筒便、生產(chǎn)安全 可靠、生產(chǎn)原料簡單易得、反應收率高、生產(chǎn)成本低。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案如下 一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的N-(4-氯苯曱?；?-酪胺的化學合成方法，
是以結(jié)構(gòu)如式(n)所示的酪胺和結(jié)構(gòu)如式(m)所示的對氯苯曱酸為原
料進行反應得到所述N-(4-氯苯甲?；?-酪胺，其反應方程式可以表示 為
(ii) (hi) (i)
優(yōu)選的方案為以所述酪胺和所述對氯苯曱酸為原料，在催化劑 的作用下，在有機溶劑中充分反應，制得所述的N-(4-氯苯曱?；?-酪胺。
下面對上述技術方案作進一步說明。
本發(fā)明所述的有機溶劑優(yōu)選自下列之一二曱苯、曱苯，最優(yōu)選 二曱苯，加入二曱苯，使得反應沸點升高，溫度升高，反應容易進行。
本發(fā)明在反應體系中加入催化劑，以使得反應速率升高，反應時 間縮短，所述催化劑推薦選自下列之一硼酸、偏硼酸、4-氯苯硼酸、 (2-乙酰氨基苯基)硼酸，優(yōu)選為硼酸或偏硼酸。
進一步，所述的反應推薦在回流溫度下進行。
所述的反應時間推薦為8~12小時，更優(yōu)選9 10小時。
6再進一步，本發(fā)明推薦所述酪胺和所述對氯苯曱酸的投料摩爾比
為1: 1 1.3。
所述的有機溶劑的質(zhì)量用量一般為所述酪胺質(zhì)量的8 12倍。 所述的催化劑的質(zhì)量用量推薦為所述酪胺質(zhì)量的9% 12%。 更進一步，本發(fā)明在充分反應后得到反應混合物，回收溶劑后得
到產(chǎn)物，優(yōu)選在所得產(chǎn)物中加入醇進行純化處理以得到純度更高的
N-(4-氯苯曱?；?-酪胺產(chǎn)品。
上述純化處理使用的醇可選自下列 一種或兩種以上任意比例的
組合乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇；推薦使用乙醇。
所述的純化處理具體可以采用如下方法往回收溶劑后得到的產(chǎn)
物中加入醇，加熱回流打漿1 2小時，冷卻抽濾，干燥，得到N-(4-
氯苯曱?；?-酪胺產(chǎn)品。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，其所用的原料廉價易得(革除了使用氯
化亞砜制得的原料)，根本上消除了傳統(tǒng)工藝安全隱患大、三廢污染
嚴重等問題，并使得生產(chǎn)成本降低；同時本發(fā)明操作簡單安全，工藝
條件合理，反應收率高，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
具體實施例方式
下面以具體實施例對本發(fā)明的技術方案作進一步說明，但本發(fā) 明的保護范圍不限于此 實施例1
在1000ml裝有分水器的干凈的亞口燒瓶中，加入50g酪胺，5g 硼酸，58g對氯苯曱酸，二曱苯460ml，攪拌加熱回流帶水9.5小時； 減壓蒸餾二甲苯；加入乙醇75ml，加熱回流打漿1小時；冷卻抽濾；干燥，得到目標產(chǎn)物95.3g,收率95.1%。 實施例2
在1000ml裝有分水器的干凈的皿口燒瓶中，加入40g酪胺，4g 偏硼酸，50g對氯苯曱酸，二曱苯460ml，攪拌加熱回流帶水8小時； 減壓蒸餾二曱苯；加入乙醇75ml,加熱回流打漿1小時；冷卻抽濾； 干燥，得到目標產(chǎn)物74.9g,收率93.4%。
實施例3
在1000ml裝有分水器的干凈的皿口燒瓶中，加入30g酪胺，3g 硼酸，41g對氯苯曱酸，二曱苯420ml，攪拌加熱回流帶水12小時； 減壓蒸餾二曱苯；加入乙醇75ml，加熱回流打漿1小時；冷卻抽濾； 干燥，得到目標產(chǎn)物56.9g，收率94.7%。
實施例4
在1000ml裝有分水器的干凈的亞口燒^f瓦中，加入50g酪胺，4.5g 硼酸，58g對氯苯曱酸，曱苯500ml，攪拌加熱回流帶水10小時；減 壓蒸餾二曱苯；加入正丙醇100ml,加熱回流打漿1小時；冷卻抽濾； 干燥，得到目標產(chǎn)物90.5g，收率90.8%。
實施例5
在1000ml裝有分水器的干凈的皿口燒瓶中，加入40g酪胺，4g 4-氯苯硼酸，50g對氯苯曱酸，二曱苯460ml，攪拌加熱回流帶水8小 時；減壓蒸餾二曱苯；加入異丁醇100ml,加熱回流打漿1.5小時；冷卻抽濾；干燥，得到目標產(chǎn)物71.1g,收率89.7%。 實施例6
在1000ml裝有分水器的干凈的皿口燒瓶中，加入30g酪胺，3.5g (2-乙酰氨基苯基)硼酸，41g對氯苯曱酸，二曱苯450ml，攪拌加 熱回流帶水12小時；減壓蒸餾二曱苯；加入異丙醇100ml,加熱回 流打漿2小時；冷卻抽濾；干燥，得到目標產(chǎn)物50.7g,收率88.3%。
綜上所述，本發(fā)明的N- (4-氯苯曱?；?-酪胺的化學合成工藝 合理、操作簡便、生產(chǎn)安全可靠、生產(chǎn)原料簡單易得、反應收率高、 生產(chǎn)成本低，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
需要說明的是，在本發(fā)明中提及的所有文獻在本申請中引用作為 參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，以 上所述的是本發(fā)明的具體實施例及所運用的技術原理，在閱讀了本發(fā)
而不背離本發(fā)明的精神與范圍，這些等價形式同樣落在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。
權利要求
1、一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的N-(4-氯苯甲?；?-酪胺的化學合成方法，其特征在于所述合成方法是以結(jié)構(gòu)如式(II)所示的酪胺和結(jié)構(gòu)如式(III)所示的對氯苯甲酸為原料進行反應得到所述N-(4-氯苯甲?；?-酪胺；
2、 如權利要求1所述的N-(4-氯苯甲?；?-酪胺的化學合成方法，其 特征在于所述合成方法是以所述酪胺和所述對氯苯曱酸為原料，在催 化劑的作用下，在有機溶劑中充分反應，制得所述的N-(4-氯苯曱酰 基)-酪胺。
3、 如權利要求2所述的N-(4-氯苯甲?；?-酪胺的化學合成方法，其 特征在于所述催化劑選自下列之一硼酸、偏硼酸、4-氯苯硼酸、(2-乙酰氨基苯基)硼酸。
4、 如權利要求2所述的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化學合成方法，其 特征在于所述有機溶劑為二曱苯或甲苯。
5、 如權利要求2所述的N-(4-氯苯曱?；?-酪胺的化學合成方法，其 特征在于所述反應在回流溫度下進行8 12小時。
6、 如權利要求1~5之一所述的N-(4-氯苯曱?；?-酪胺的化學合成方 法，其特征在于所述酪胺和所述對氯苯曱酸的招:料摩爾比為1: 1 1.3。
7、 如權利要求2 5之一所述的N-(4-氯苯曱?；?-酪胺的化學合成方 法，其特征在于所述催化劑的質(zhì)量用量為所述酪胺質(zhì)量的9% 12%。
8、 如權利要求2~5之一所述的N-(4-氯苯曱?；?-酪胺的化學合成方 法，其特征在于所述有機溶劑的質(zhì)量用量為所述酪胺質(zhì)量的8 12倍。
9、 如權利要求1~5之一所述的N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺的化學合成方 法，其特征在于充分反應后得到反應混合物，反應混合物回收溶劑后 得到的產(chǎn)物中加入醇進行純化處理以得到純度更高的N-(4-氯苯曱酰 基)-酪胺產(chǎn)品，所述的醇選自下列 一種或兩種以上任意比例的組合 乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇。
10、 如權利要求9所述的N-(4-氯苯曱?；?-酪胺的化學合成方法，其 特征在于所述的純化處理具體采用如下方法往回收溶劑后得到的產(chǎn) 物中加入醇，加熱回流打漿1 2小時，冷卻抽濾，干燥，得到N-(4-氯苯曱酰基)-酪胺產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)構(gòu)如式(I)所示的N-(4-氯苯甲?；?-酪胺的化學合成方法，該方法是以結(jié)構(gòu)如式(II)所示的酪胺和結(jié)構(gòu)如式(III)所示的對氯苯甲酸為原料進行充分反應得到所述N-(4-氯苯甲?；?-酪胺。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，其所用的原料廉價易得(革除了使用氯化亞砜制得的原料)，根本上消除了傳統(tǒng)工藝安全隱患大、三廢污染嚴重等問題，并使得生產(chǎn)成本降低；同時本發(fā)明操作簡單安全，工藝條件合理，反應收率高，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
文檔編號C07C233/00GK101445467SQ20081016374
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月30日 優(yōu)先權日2008年12月30日
發(fā)明者周志敏, 張美君, 鄔衛(wèi)國, 陳曉艷 申請人:浙江九洲藥業(yè)股份有限公司