專利名稱：一種3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的拆分方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新型Y-氨基丁酸(GABA)受體激動藥物的關鍵中間體光學純 (R) _ (_) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的制備方法。
背景技術：
許多具有抑制型神經(jīng)遞質(zhì)Y-氨基丁酸(GABA)結(jié)構(gòu)的化合物，都具有鎮(zhèn)痛和輔助 性治療癲癇的藥理作用，例如加巴噴丁 1_(氨基甲基)_環(huán)己烷乙酸，特別是它的后續(xù)藥物 普瑞巴林(S)-(+)-3-(氨甲基)-5_甲基己酸是一種新型Y-氨基丁酸(GABA)受體激動 齊U，能阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，臨床主要用于治療外周神經(jīng)痛以及輔 助性治療局限性部分癲癇發(fā)作。所以對普瑞巴林的合成工藝研究具有廣泛的應用前景。光學純(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸是合成普瑞巴林(S)-(+)_3(氨甲 基)-5_甲基己酸的關鍵中間體，其結(jié)構(gòu)如式一 式一一般制備光學純0 )-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸多采用合成和拆分的方法。美國專利US5616793中公開了使用手性拆分試劑(R) _(+) _ α -苯乙胺與消旋的 3_ (氨甲酰甲基)-5-甲基己酸生成鹽，收率42 %，再經(jīng)過重結(jié)晶、拆分劑解離過程可以得到 光學純的(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，對映選擇性大于99%。但該拆分方法所 用溶劑為氯仿和乙醇的混合體系，拆分1公斤消旋體需11. 5升氯仿，溶劑的揮發(fā)性大，操作 不穩(wěn)定，且對人體毒性大，環(huán)境污染大，而且使用混合溶劑操作也較繁瑣。世界專利W02006122259中公開了使用1R，2S_(_)麻黃堿(鹽)、去甲麻黃堿(鹽)
與消旋的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸生成鹽，結(jié)構(gòu)如式二 式二所得的鹽再經(jīng)過重結(jié)晶，拆分劑解離過程可以得到光學純的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，收率45% -48%，對映選擇性大于90%。該拆分方法所用手性拆分劑 麻黃堿、去甲麻黃堿的毒性大，價格昂貴且不易購得。上述3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的拆分制備方法存在毒性大，環(huán)境污染大，或 拆分劑不易得且價高等諸多問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種光學純3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸的制備新工藝。 由消旋的該方法可以將消旋的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸拆分成單一異構(gòu)體或高光學 純的(R)-(-)-或者(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。
本發(fā)明提供的技術方案是采用光學純的結(jié)構(gòu)式如圖三所示的拆分劑，在溶劑中 與消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸形成非對映體鹽，將直接析出的鹽或母液中得到的 鹽分離并解離，得到單一異構(gòu)體或高光學純的(R)-或者(S)3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己 酸，
OH 其中R = H，NO2, CN，X，R1, R2 = C1-C4的烷基，或H，或二者的任意組合，R3 = C1-C4 的烷基醇，或 Ar，X = F，Cl，Br，或 I。式三本發(fā)明所用的化學拆分劑如式三所示的氨基醇衍生物，其構(gòu)型可以是光學活性 的(S，R)、(R，S)、(R，R)或(S，S)構(gòu)型?？梢允枪鈱W活性的(1S，2R)或(1R，2S)1_對硝基 苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D或L-氯霉胺)，N，N-二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1， 3_丙二醇(D或L-雙甲基化氯霉胺)，2-氨基-1，2-二苯基乙醇的衍生物。優(yōu)選為光學純 的((1S，2R)或(1札25)1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D或L-氯霉胺)，N, N-二 甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D或L-雙甲基化氯霉胺)，2-氨基-1，2- 二 苯基乙醇。特別優(yōu)選為光學純的(1S，2R)或(1R，2S)-N，N-二甲基-1-對硝基苯基-2-氨 基-1，3-丙二醇，(1S，2R)或(1R，2S)-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。氨基醇衍生物拆分劑與外消旋的3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸的摩爾比可以是 0.6 1.2 1，優(yōu)選為1 1。在溶劑回流溫度下形成非對映體鹽，在0 70°C下析出非 對映體鹽，對不同的溶劑有不同的最佳析出溫度，當溶劑為水時最佳析出溫度為58°C，當溶 劑為異丙醇時最佳析出溫度為65°C。分離出的鹽在有機溶劑或水中用酸解離，可制備單一 異構(gòu)體或高光學純的(R)-(-)或(S)-(+)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸與氨基醇衍生物的非對映異構(gòu)體鹽，可通過重結(jié)晶 方法提高光學純度。我們篩選多種溶劑，醇類如甲醇、乙醇、異丙醇等，酮類如丙酮、2- 丁酮、環(huán)己酮等，以及四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、正己烷，以及水等。
本發(fā)明中所述的拆分和重結(jié)晶溶劑可以是水，可以是醇類，包括但不限于甲醇、乙 醇、異丙醇等；還可以是酮類，包括但不限于丙酮、2-丁酮等；優(yōu)選為水、異丙醇、乙醇。特別 優(yōu)選為水、異丙醇。解離所用的酸可以是有機酸和無機酸，包括但不限于鹽酸、醋酸、硫酸等，優(yōu)選鹽酸。本發(fā)明制備方法中，用(1S，2R)或(1R，2S)-1_對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇 為拆分劑時，所述的有機溶劑優(yōu)選為異丙醇、乙醇、2-丁酮等，特別優(yōu)選用異丙醇。單次拆 分由母液中得到的非對映異構(gòu)體鹽解離，可以得到單一異構(gòu)體或高光學純的3-(氨甲酰甲 基)-5_甲基己酸。本發(fā)明制備方法中，用(1R，2S)或(1R，2S)_N，N-二甲基對硝基苯基_2_氨 基-1，3-丙二醇作為拆分劑，所述的溶劑為水。特別優(yōu)選為水。單次拆分由析出的固體非 對映異構(gòu)體鹽解離，可以得到單一異構(gòu)體或高光學純的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。本發(fā)明制備方法中，用(1S，2R)或(1R，2S)_2-氨基-1，2-二苯基乙醇拆分，所述 溶劑為異丙醇。優(yōu)選為異丙醇。單次拆分由母液中得到的非對映異構(gòu)體鹽解離，可以得到 單一異構(gòu)體或高光學純的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。以上所述的拆分方法非對映異構(gòu)體鹽不經(jīng)過重結(jié)晶，就可以直接解離得到單一異 構(gòu)體或高光學純度的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。 本發(fā)明制備方法，可以制備藥物普瑞巴林(S) _ (+) -3-(氨甲基)-5-甲基己酸的關 鍵中間體光學純的R-(-)-3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸。本發(fā)明制備方法，不同的拆分劑及其用量，拆分過程中溶劑的種類和用量，以及析 晶溫度，對拆分結(jié)果都有很大影響。本發(fā)明制備方法采用水、醇、或者酮為拆分溶劑，有利于環(huán)境保護。本發(fā)明制備方法具有環(huán)保、拆分劑價廉易得、方法簡便、高收率和高選擇性等優(yōu) 點，是一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
具體實施例方式通過下列實施例將有助理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。實施例中拆分收率以消旋體為100%計算。3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸對映選擇性測定方法的建立將3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸197毫克(1. 05毫摩爾)和芐溴171毫克(1毫 摩爾)在三乙胺存在下，在二甲苯中160°C反應十分鐘，生成3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸 苯甲酯，然后用HPLC測產(chǎn)物的對映選擇性。 HPLC 色譜柱0D-H，檢測波長220nm，流動相15%異丙醇85%正己烷流速1.0毫升/分鐘，儀器GILS0N，3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸對映異構(gòu)體檢出時間tK = 10. 5分鐘，ts = 13. 5 分鐘用(1R，2S)_N，N-二甲基1_對硝基苯基_2_氨基，3_丙二醇(雙甲基化L-氯 霉胺)拆分消旋的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸實施例一9. 35克(50毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，12克(50毫摩爾)(1R，2S)-N， N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化L-氯霉胺)，50毫升水加入 100毫升三頸瓶，加熱回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至50°C，保溫3小時，再降 至30°C，過濾，5毫升水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1R，2S)-N，N-二 甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽9. 8克，收率46 %。非對映異構(gòu)體鹽的1H-匪R(DMS0_d6，300MHz) δ 0. 81-0. 83 (d, 6H, J = 6· 4)， δ 1. 08-1. 12(m，2H)，1. 60(m，1Η)，δ 1. 99-2. 22 (m，5H)，δ 2. 39(s,6H), δ 2· 59-2. 61 (m， 1Η)，δ 3. 36-3. 45 (m, 2Η)，δ 4. 68-4. 70 (d, 1Η, J = 7. 47) ,5. 2(s, (broad)，3H) δ 6. 75 (s, 1Η)，δ 7. 30 (s，1Η)，7. 62-7. 64 (d, 2Η, J = 7. 44)，8. 16-8. 19 (d, 2H, J = 8. 54)。該鹽加18毫升水，25毫升濃鹽酸解離，溶液先澄清后混濁，常溫攪拌2小時，之后 降溫至3°C，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，用少量冰稀鹽酸水洗，抽干，其中(R)-(-)_3-(氨甲酰 甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)，對映選擇性為98. 9% ee, [a J20d = -1.2 (C = 2，MeOH)，收率 36%。實施例二9. 35克(50毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，12克(50毫摩爾)(1R，2S)-N， N- 二甲基1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化L-氯霉胺)，50毫升水加入100 毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至60°C，保溫1. 5小時，再 降至30°C，過濾，5毫升水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1R，2S)-N， N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽10. 2克，收率47. 8 %。用鹽酸解離 后，其中(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)，對映選擇性為79.0% ee。
取5克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(11 ，25)-隊^二甲基-1-對硝 基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽，加水重結(jié)晶得4. 1克，收率82%，用鹽酸解離后，其中0 )-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，對映選擇性為97. 3% ee，[ α ]2°D = -0. 8 (C =2，MeOH)。實施例三9. 35克(50毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，9.6克(40毫摩爾)(1R， 2S) -N, N- 二甲基1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化L-氯霉胺)，50毫升水 加入100毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至60°C，保溫3 小時，再降至30°C，過濾，5毫升水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1R， 2S)-N, N-二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽10. 5克，收率55%。用鹽酸 解離后，其中(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)，對映選擇性為65. 3% ee。用(1S，2R)_N，N-二甲基1_對硝基苯基_2_氨基-1，3_丙二醇(雙甲基化D-氯 霉胺)拆分消旋的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸實施例四11. 22克(60毫摩爾)3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，14. 4克(60毫摩爾)(1S， 2R) -N，N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化D-氯霉胺)，100毫 升水加入250毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至34°C，保 溫3小時，再降至30°C，過濾，10毫升水洗，得到(幻-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸和 (1S，2R) -N, N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇胺鹽8. 92克，收率29%。非對映異構(gòu)體鹽的1H-匪R(DMS0-d6，300MHz) δ 0. 81-0. 83 (d, 6H, J = 6· 4)， δ 1. 08-1. 12(m,2H), δ 1. 60 (m, 1Η), δ 1· 99-2. 22 (m，5Η)，δ 2. 39(s,6H), δ 2· 59-2. 61 (m， 1Η), δ 3. 36-3. 45 (m，2Η)，δ 3. 5 (broad, 3Η), δ 4. 68-4. 70 (d，1Η，J = 7. 47), δ 6. 75 (s, 1Η)，δ 7· 30 (s，1Η)，δ 7. 62-7. 64 (d, 2Η, J = 7· 44)，δ 8. 16-8. 19 (d, 2Η, J = 8. 54)。該鹽 解離后⑶_ (+) -3_ (氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，對映選擇性為95. 6% ee。母液濃縮，加水攪勻，用濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，溶液先澄清后混濁，降至0°C攪拌1小 時，過濾，少量冰稀鹽酸水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)的固體 4. 995克，收率44. 5%，其對映選擇性為48. 7% ee。實施例五9. 35克(50毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，12克(50毫摩爾)(1S，2R)-N， N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化D-氯霉胺)，50毫升水加入 100毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至55°C，保溫3小時， 再降至30°C，過濾，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S，2R)-N， N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽10克，收率46. 5 %。該鹽解離后 (S) _ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為95. 6% ee。母液濃縮，加水攪勻，用濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，溶液先澄清后混濁，降至0°C攪拌1小時，過濾，少量酸水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)的固體4. 49克， 其對映選擇性為75.8% ee，收率47.5%。實施例六9. 35克(50毫摩爾)3_(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，14. 4克(60毫摩爾)(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化D-氯霉胺)，50毫升水 加入100毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至50°C，保溫3小時，再降至30°C，過濾，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽8. 3克，收率35 %。該鹽解離 后⑶_ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為92. 4% ee。母液濃縮，加水攪勻，用濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，溶液先澄清后混濁，降至0°C攪拌1小 時，過濾，少量酸水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)的固體4. 88克， 收率52. 3%，對映選擇性為60. 4% ee。
實施例七9. 35克(50毫摩爾)3_(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，14. 4克(60毫摩爾)(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化D-氯霉胺)，45毫升水 加入100毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至55°C，保溫3 小時，再降至30°C，過濾，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R)-N，N-二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽8. 45克，收率35.6% .該鹽 解離后(S) _ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為97. 0% ee。母液濃縮，加水30毫升，重結(jié)晶，30°C過濾得到6. 56克固體，收率27. 6%，解離得 到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為57.0% ee。實施例八9. 35克(50毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，13.2克(55毫摩爾)(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化D-氯霉胺)，50毫升水 加入100毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至55°C，保溫3 小時，再降至30°C，過濾，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R)-N, N-二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽9. 15克，收率40.6%。該鹽 解離后⑶_ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為94. 7% ee。母液濃縮，加水20毫升，重結(jié)晶，30°C過濾得到8. 69克固體，收率38. 5%，解離得 到(R)_㈠-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為70. 3% ee.實施例九9. 35克(50毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，13.2克(55毫摩爾)(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化D-氯霉胺)，45毫升水 加入100毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至55°C，保溫3 小時，再降至30°C，過濾，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽8. 79克，收率39 %，該鹽解離 后⑶_ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為97. 9% ee。母液濃縮，加水20毫升，重結(jié)晶，30°C過濾得到5. 75克固體，收率25. 5%，解離得 到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為85.3% ee。實施例十9. 35克(50毫摩爾)3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，12. 6克(52. 5毫摩爾)(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化D-氯霉胺)，48毫升水 加入100毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至55°C，保溫3 小時，再降至30°C，過濾，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽8. 92克，收率40. 6%，該鹽解離后(幻-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為99. 3% ee，[ α ]2°D = +1. 8 (C = 2，MeOH)。母液濃縮，加水20毫升，重結(jié)晶，30°C過濾得到7. 24克固體，收率33%，解離得到 (R) _ (_) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為79. 5% ee。實施例i^一9. 35克(50毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，12克(50毫摩爾)(1S，2R)-N， N-二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化D-氯霉胺)，80毫升水加入 250毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至55°C，保溫3小 時，再降至30°C，過濾，5毫升水洗，得到⑶_(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R) -N, N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽7. 36克，收率34. 5 %，該鹽解 離后⑶_ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為98. 0% ee，[ α ]2°D = +1. 3 (C = 2，MeOH)。母液濃縮，加水20毫升，重結(jié)晶，20°C過濾得到9. 735克固體，收率45.7%，解離得 到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為40.0% ee。實施例十二9. 35克(50毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，12克(50毫摩爾)(1S，2R)-N， N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化D-氯霉胺)，30毫升水加入 100毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至60°C，保溫3小時， 再降至30°C，過濾，5毫升水洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S，2R)-N， N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽11. 10克，收率52%，該鹽解離后 (S) _ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為79. 9% ee。母液濃縮，加水攪勻，用濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，溶液先澄清后混濁，降至0°C攪拌1小 時，過濾，少量冰稀鹽酸水洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)的固體 3. 89克，收率41. 6%，其對映選擇性為25. 2% ee。實施例十三18. 7克(0. 1摩爾)3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，24克(0. 1摩爾)(1S，2R)-N， N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(雙甲基化D-氯霉胺)，100毫升水加 入250毫升的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌10分鐘，緩慢降溫至55°C，保溫3 小時，再降至30°C，過濾，10毫升水洗，得到S-⑴-3-(甲氨酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R)-N, N-二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽18. 6克，收率43. 6%。該鹽 加36毫升水，6毫升濃鹽酸解離，溶液先澄清后混濁，常溫攪拌2小時，之后降溫至3°C，繼 續(xù)攪拌1小時，過濾，用少量冰稀鹽酸水洗，抽干，得到固體7. 43g，其中(S)-(+)-3-(甲氨酰 甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為94.4% ee，收率91.2%。母液濃縮，加水攪勻，用濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，溶液先澄清后混濁，降至0°C攪拌1小 時，過濾，少量酸水洗，得到R-(-)-3-(甲氨酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)的固體10克，其對 映選擇性為70. ee。用D-氯霉胺拆分消旋的3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸實施例十四1.87克(10毫摩爾)3_(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，2. 12克(10毫摩爾)(1S，2R) -1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，22. 5毫升異丙醇加入100毫升的三 頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至65°C，保溫2小時，再降至30°C， 保溫0.5小時，過濾，5毫升異丙醇洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S， 2R)-1-對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇胺鹽2. 01克，收率50. 5%。非對映異構(gòu)體鹽的屯-匪R(DMS0-d6，300MHz) 8 0. 81-0. 83 (d, 6H, J = 6. 4)， S 1. 07-1. 11 (m，2H)，S 1. 58-1. 60(m，1H)，S 2. 00—2. 17 (m，5H)，S 2. 78—2. 80 (m，1H)， 8 3. 15-3. 21(m, 1H), 8 3. 34-3. 40 (m, 1H), S 4. 70—4. 72 (d，1H，J = 4. 98)，8 4. 8 (broad, 3H), 8 6. 74 (s, 1H), 8 7. 33 (s, 1H), 7. 59-7. 62 (d, 2H, J = 8. 62)，8. 18-8. 21 (d，2H，J = 8. 62)。該鹽解離后(幻-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為59.8% eeD母液濃縮，加水5毫升，濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，升溫溶解澄清，降溫至0°C，攪拌30分 鐘，過濾，少許冰稀鹽酸水洗，得到0. 58克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù) 的固體，收率31 %，其對映選擇性為93. 0% ee。實施例十五3. 74克(20毫摩爾)3_(氨甲酰甲基)_5_甲基己酸，4. 24克(20毫摩爾)(1S， 2R)-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，45毫升異丙醇加入100毫升的 三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至65°C，保溫2小時，再降至 30°C，保溫0.5小時，過濾，6毫升異丙醇洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸 和(1S，2R)-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺的鹽4. 01克，收率50. 3 %，該鹽解離后 (S)-⑴-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為76. 8% ee0母液濃縮，加水10毫升，濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，升溫溶解澄清，降溫至0°C，攪拌30 分鐘，過濾，少許冰稀鹽酸水洗，得到1. 17克(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，對映 選擇性為100% ee，收率31.4%。實施例十六37. 4克(0.2摩爾)3_(氨甲酰甲基)_5_甲基己酸，43克(0.2摩爾)(1S，2R)_1_對 硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，450毫升異丙醇加入1000毫升的三頸瓶，加 熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至65°C，保溫2小時，再降至30°C，保溫1小 時，過濾，60毫升異丙醇洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S，2R)-1-對 硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺的鹽43. 2克，收率53. 7 %，該鹽解離得到⑶-⑴-3-(氨 甲酰甲基)_5_甲基己酸占多數(shù)固體，其對映選擇性為56. 3% ee。母液濃縮，加水80毫升，濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，升溫溶解澄清，降溫至0°C，攪拌30 分鐘，過濾，少許冰稀鹽酸水洗，得到12. 9克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多 數(shù)固體，其對映選擇性為99. 2% ee，收率34. 5%。實施例十七3. 74克(20毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，4.24克(20毫摩爾)(1S， 2R)-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，40毫升無水乙醇加入100毫升 的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至50°C，保溫2小時，再降至 30°C，保溫30分鐘，過濾，4毫升無水乙醇洗，得到(S) - (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸 和(13，2幻-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺的鹽3.05克，收率38%.該鹽解離后
10⑶_ (+) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為85. 7% ee。母液濃縮，加水8毫升，濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，升溫溶解澄清，降溫至0°C，攪拌30分 鐘，過濾，少許冰稀鹽酸水洗，得到2. 6克(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)固 體，收率34. 5%，其對映選擇性為64. 3% ee。實施例十八9. 35克(50毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，10. 6克(50毫摩爾)(1S， 2R)-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，50毫升2- 丁酮加入100毫升的三 頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至30°C，保溫2小時，過濾，5毫升 2_ 丁酮洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S，2R)-1-對硝基苯基-2-氨 基-1，3-丙二醇胺的鹽7. 994克，收率36 % .該鹽解離后⑶_ (+) _3_ (氨甲酰甲基)-5-甲 基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為80. 0% ee。母液濃縮，加水20毫升，濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，升溫溶解澄清，降溫至0°C，攪拌30 分鐘，過濾，少許冰稀鹽酸水洗，得到4. 27克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多 數(shù)，其對映選擇性為38.7% ee，收率45.7%。實施例十九3. 74克(20毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，2. 544克(12毫摩爾)(1S， 2R)-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(D-氯霉胺)，45毫升異丙醇加入100毫升的三 頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至48°C，保溫2小時，降至30°C， 過濾，5毫升異丙醇洗，得到(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1S，2R)-1-對硝基 苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽3. 716克，收率59%。該鹽解離后(S)-(+)_3_(氨甲酰甲 基)_5_甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為53.2% ee。母液濃縮，加水8毫升，濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，升溫溶解澄清，降溫至0°C，攪拌30分 鐘，過濾，少許冰稀鹽酸水洗，得到1.094克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多 數(shù)，其對映選擇性為57.3% ee，收率29%。用L-氯霉胺拆分消旋的3_(氨甲酰甲基)_5_甲基己酸實施例二十1.87克(10毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，2. 12克(10毫摩爾)(1R， 2S)-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(L-氯霉胺)，22. 5毫升異丙醇加入100毫升的 三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至65°C，保溫2小時，降至30°C， 過濾，5毫升異丙醇洗，得到(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(1R，2S)-1-對硝基 苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽2. 014克，收率50. 5%。非對映異構(gòu)體鹽的力-匪R(DMS0-d6，300MHz) 8 0. 81-0. 83 (d, 6H, J = 6. 4)， S 1. 07-1. 11 (m，2H)，S 1. 58-1. 60(m，1H)，S 2. 00—2. 17 (m，5H)，S 2. 78—2. 80 (m，1H)， 3. 15-3. 21 (m, 1H)，8 3. 34-3. 40 (m, 1H)，8 4. 70-4. 72 (d, 1H, J = 4. 98)，8 4. 8 (broad, 3H)， 8 6. 74 (s, 1H), 8 7. 33 (s, 1H), S 7. 59-7. 62 (d，2H，J = 8.62)，S 8. 18-8. 21 (d，2H，J = 8. 62)。該鹽解離后00-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為65.2% eeD母液濃縮，加水4毫升，濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，升溫溶解澄清，降溫至0°C，攪拌30分 鐘，過濾，少許冰稀鹽酸水洗，得到0. 58克(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)的固體，收率31%，其對映選擇性為96.8% ee。實施例二i^一1.87克(10毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，2. 12克(10毫摩爾)(1R， 2S)-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇(L-氯霉胺)，20毫升無水乙醇加入100毫升 的三頸瓶，加熱至回流，固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至50°C，保溫2小時，再降至 30°C，保溫30分鐘，過濾，2毫升無水乙醇洗，得到(R) - (-) -3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸 和(1R，2S)-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇胺鹽1.55克，收率38.9%。該鹽解離后 (R)-㈠-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為69. 3% ee.母液濃縮，加水4毫升，濃鹽酸調(diào)pH = 1. 5，升溫溶解澄清，降溫至0°C，攪拌30分 鐘，過濾，少許冰稀鹽酸水洗，得到939毫克(S)-(+)-3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù) 固體，其對映選擇性為55. 0% ee,收率50. 2%。用(13，2幻-(+)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇拆分實施例二十二935毫克(5毫摩爾)3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸，1.065克(5毫摩爾)(1S， 2R) - (+) -2-氨基-1，2- 二苯基乙醇，25毫升異丙醇加入50毫升圓底燒瓶，加熱至回流，固 體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降溫至63°C，保溫2小時，再降至30°C，過濾，2毫升異丙醇 洗，烘干得到(S)-(+)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸和(化，21 )-(+)-2-氨基-1，2-二苯 基乙醇的鹽1. 3克，收率65%。該鹽加水10毫升，濃氫氧化鈉溶液調(diào)pH > 10，加入二氯甲 烷萃取兩次，水相用濃鹽酸調(diào)PH = 1. 5，固體析出，降溫至0°C，攪拌30分鐘，過濾，少許冰 稀鹽酸水洗，得到(S)-(+)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)，其對映選擇性為58.6% eeD母液濃縮，加水5毫升，濃氫氧化鈉溶液調(diào)pH > 10，加入二氯甲烷萃取兩次，水相 用濃鹽酸調(diào)PH = 1. 5，固體析出，降溫至0°C，攪拌30分鐘，過濾，少許冰稀鹽酸水洗，得到 190毫克(R)-(-)_3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸占多數(shù)固體，其對映選擇性為97. 2% ee, 收率20%。
權(quán)利要求
一種制備光學純3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的方法，其特征在于采用光學純的通式如I的拆分劑，在溶劑中與3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸形成非對映體鹽，將鹽解離，得到單一異構(gòu)體的或高光學純的(R)-或者(S)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，其中R＝H，NO2，CN，X，R1，R2＝C1-C4的烷基，或H，或二者的任意組合，R3＝C1-C4的烷基醇，或Ar，X＝F，Cl，Br，或I。F2009100589227C0000011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的拆分劑是光學純的(S，R)、(R，S)、(R， R)、或(S，S)構(gòu)型。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的拆分劑為光學純的(1S，2R) 或(1R，2S) -N，N- 二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。
4.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中所述的拆分劑為光學純的(1S，2R)或(1R， 2S)-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇。
5.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中所述的拆分劑為光學純的(1R，2S)或(1S， 2R) -2-氨基-1，2- 二苯基乙醇。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的溶劑為水、醇或酮。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的溶劑為水、乙醇、異丙醇、丙酮或2-丁酮。
8.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于采用光學純的(1R，2S)或(1S， 2R)-N, N-二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在水中與消旋的3-(氨甲酰甲 基)-5_甲基己酸形成非對映體鹽，將鹽解離，得到單一異構(gòu)體或高光學純的(R)-(-)或者 (S)-⑴-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
9.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于采用光學純的(1R，2S)或(1S，2R)-1-對 硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在異丙醇、乙醇、2-丁酮中與消旋的3-(氨甲酰甲 基)-5_甲基己酸形成非對映體鹽，將鹽解離，得到單一異構(gòu)體或高光學純的(S)-(+)_或者 0 )3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
10.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于采用光學純的(1R，2S)或(1S， 2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，在異丙醇中與消旋的3-(氨甲酰甲基)-5_甲基己酸形成 非對映體鹽，將鹽解離，得到單一異構(gòu)體或高光學純的(R)-(-)_或者(S)-(+)3-(氨甲酰甲 基)-5_甲基己酸。
11.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于可以制備單一異構(gòu)體或高光學純的 (R)-㈠-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的拆分方法，以消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸為原料，通過加入拆分劑氨基醇衍生物與之成為非對映異構(gòu)體的鹽，再通過重結(jié)晶、酸或堿解離，可以得到光學純的R-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，對映選擇性大于99％ee，收率可以穩(wěn)定在37％左右(以消旋體100％計)。其特點是拆分過程中所用溶劑為環(huán)境友好的水、醇或酮。
文檔編號C07C231/20GK101857552SQ20091005892
公開日2010年10月13日 申請日期2009年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月13日
發(fā)明者廖建, 朱槿, 鄧金根, 馬海鋒, 黃晴菲 申請人:中國科學院成都有機化學有限公司