專利名稱：一種r-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于合成領(lǐng)域，特別是一種R- 二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法。
背景技術(shù)：
莫達(dá)非尼(modafinil)是新型中樞興奮藥物，與咖啡因、安非他明、哌甲酯等傳統(tǒng)中樞興奮藥物相比，具有起效快、毒副作用小、無(wú)依賴性等優(yōu)點(diǎn)，有望取代哌甲酯成為治療嗜睡癥的首選藥物，此外，其還被大量作為抗疲勞藥物和睡眠調(diào)節(jié)劑使用，有著良好的應(yīng)用前景。二苯甲基硫代乙酰胺作為合成莫達(dá)非尼的重要中間體，同樣有著廣闊的市場(chǎng)前景。2007年6月中旬，美國(guó)FDA批準(zhǔn)賽法朗(Cephalon)公司的非苯丙胺覺醒促進(jìn)劑阿莫達(dá)非尼(armodafinil)片(商品名Nuvigil)上市,用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停/呼吸不足綜合征(0SAHS)、嗜睡癥和工作倒班睡眠疾病(SWSD)等引起的嗜睡。阿莫達(dá)非尼是美國(guó)FDA 1998年批準(zhǔn)改善覺醒的莫達(dá)非尼單一異構(gòu)體。劑量規(guī)格阿莫達(dá)非尼50 mg/片，150 mg/ 片，250 mg/ 片。

賽法朗公司的臨床研究計(jì)劃還將評(píng)價(jià)采用阿莫達(dá)非尼片治療下述嚴(yán)重疾病雙極性抑郁、精神分裂癥弓I起的識(shí)別問題、帕金森病用藥治療時(shí)的嗜睡和癌癥患者接受治療時(shí)的乏力。這些研究一旦積累了足夠的臨床數(shù)據(jù)，該公司計(jì)劃銷售擴(kuò)大用途的此藥品。目前，R- 二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法有(I) EP528172，該專利中，用到大量有機(jī)溶劑，尤其使用到致癌物三氯甲烷，且要得到高純度產(chǎn)品，需要通過柱層析純化，產(chǎn)量低，時(shí)間長(zhǎng)，因此不利于工業(yè)化生產(chǎn)；(2)US6998490，該專利中，e苯二(甲)酰亞氨基過己酸作氧化劑，氧化二苯甲基硫代乙酸，由于起始物極其不穩(wěn)定，雜質(zhì)含量高，不利于質(zhì)量控制，對(duì)于獲得高純度的R- 二苯甲基亞硫酰乙酸困難，故不利于生產(chǎn)工業(yè)化；(3) CN1867544,該專利中，使用手性金屬絡(luò)合劑，堿性條件下氧化二苯甲基硫代乙酸成二苯甲基亞硫酰乙酸，再用a-苯乙胺拆分劑拆分得產(chǎn)品，工藝過程中使用到兩種手性劑，而手性金屬絡(luò)合劑價(jià)格較貴，不適于實(shí)際工業(yè)化要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量好，且避免使用腐蝕性試劑，可延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命，對(duì)環(huán)境污染小，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)的R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案
一種R- 二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，包括以下步驟
a.以二苯甲基硫代乙酸為起始原料，與雙氧水進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙
酸；
b.將步驟a所得二苯甲基亞硫酰乙酸與L-精氨酸進(jìn)行反應(yīng)，制得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽粗品；C.將b步驟所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽加入甲醇或者乙醇，重結(jié)晶后得R- 二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品；
d.將c步驟所得R- 二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品與鹽酸進(jìn)行水解反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙酸。所述步驟a為將二苯甲基硫代乙酸溶于冰醋酸中，在攪拌條件下降溫至15°C，緩慢滴加27%雙氧水，滴加完畢后對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行加熱，保持溫度25°C 30°C，攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)后用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至溫度10°C，過濾，洗滌，干燥，得二苯甲基亞硫酰乙酸；其中，所述二苯甲基硫代乙酸與27%雙氧水的投料摩爾比為I I 2。步驟a的反應(yīng)式為
權(quán)利要求
1.一種R- 二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 a.以二苯甲基硫代乙酸為起始原料，與雙氧水進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙酸； b.將步驟a所得二苯甲基亞硫酰乙酸與L-精氨酸進(jìn)行反應(yīng)，制得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽粗品； c.將b步驟所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽加入甲醇或者乙醇，重結(jié)晶后得R- 二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品； d.將c步驟所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品與鹽酸進(jìn)行水解反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙酸。
2.如權(quán)利要求1所述的R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，其特征在于，所述步驟a為將二苯甲基硫代乙酸溶于冰醋酸中，在攪拌條件下降溫至15°C，緩慢滴加27%雙氧水，滴加完畢后反應(yīng)液升溫，保持溫度25 V 30°C，攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)后用TLC法監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，待反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冷卻至溫度10°C，過濾，洗滌，干燥，得二苯甲基亞硫酰乙酸；其中，所述二苯甲基硫代乙酸與27%雙氧水的投料摩爾比為1:1 2。
3.如權(quán)利要求1所述的R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，其特征在于，所述步驟b為將步驟a所得二苯甲基亞硫酰乙酸溶于水中，攪拌升溫至40°C，分次緩慢加入L-精氨酸，加完后，保持溫度40°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，熱抽濾，水洗，得R-二苯甲基亞硫酰乙酸噸-精氨酸鹽粗品；所述二苯甲基亞硫酰乙酸與L-精氨酸的投料摩爾比為1:1 1.5。
4.如權(quán)利要求1所述的R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，其特征在于，所述步驟c為將步驟b所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽粗品與甲醇或者乙醇按1:3的質(zhì)量與體積比，攪拌升溫至50°C，至完全溶解后，降溫至0°C 5°C，攪拌析晶I小時(shí)，抽濾，得中間品，再將中間品與甲醇按1:3的質(zhì)量與體積比，用相同的方法重結(jié)晶一次，得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品。
5.如權(quán)利要求1所述的R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，其特征在于，所述步驟d為將步驟c所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸 L-精氨酸鹽精品加入水，攪拌下滴加鹽酸，調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH 3，復(fù)測(cè)pH不變后攪拌2小時(shí)，抽濾，水洗，將濾餅干燥，得R- 二苯甲基亞硫酰乙酸。
全文摘要
本發(fā)明屬于合成領(lǐng)域,特別是一種R-二苯甲基亞硫酰乙酸的制備方法，包括以下步驟a、以二苯甲基硫代乙酸為起始原料，與雙氧水進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙酸；b、將步驟a所得二苯甲基亞硫酰乙酸與L-精氨酸進(jìn)行反應(yīng)，制得R-二苯甲基亞硫酰乙酸·L-精氨酸鹽粗品；c、將b步驟所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸·L-精氨酸鹽加入甲醇或者乙醇，重結(jié)晶后得R-二苯甲基亞硫酰乙酸·L-精氨酸鹽精品；將c步驟所得R-二苯甲基亞硫酰乙酸·L-精氨酸鹽精品與鹽酸進(jìn)行水解反應(yīng)，制得二苯甲基亞硫酰乙酸；本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品質(zhì)量好，且避免使用腐蝕性試劑，可延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命，對(duì)環(huán)境污染小，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C315/02GK103058900SQ201210541980
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月14日
發(fā)明者楊繼斌, 陳大海, 鄧遠(yuǎn)艷 申請(qǐng)人:重慶康樂制藥有限公司