專利名稱：1-乙?；?3-鄰-甲基苯甲?；?5-氟尿嘧啶的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗腫瘤作用的化合物1-乙酰基-3-鄰-甲基苯甲?；?5-氟尿嘧啶的生產(chǎn)方法。該化合物的結(jié)構(gòu)式為
腫瘤是嚴(yán)重危害人類的疾病，目前臨床上應(yīng)用的抗腫瘤藥物均有某些缺點(diǎn)，如來源有限、生產(chǎn)困難、藥效低、窄譜(只能對(duì)少數(shù)腫瘤有效)、毒性較大、有免疫抑制作用、有致突變作用等。研究證明，1-乙酰基-3-鄰-甲基苯甲?；?5-氟尿嘧啶與目前已有的抗腫瘤藥物相比，具有高效、廣譜、低毒、無(wú)免疫抑制作用和致突變作用，是一種較為理想的抗腫瘤藥物。
查新結(jié)果看，到目前為止有關(guān)該藥生產(chǎn)方法的文獻(xiàn)共有三篇，但均無(wú)完整的生產(chǎn)方法。其一〔CA100(9)156562〕為本發(fā)明人所發(fā)表，本文中未涉及技術(shù)實(shí)質(zhì)其二〔CA93(23)220691〕僅報(bào)道了以乙醚為精制溶劑的一步反應(yīng)式。乙醚易燃、易爆，不適于工業(yè)生產(chǎn);其三〔CA92(21)181224〕報(bào)道的方法是先以成本高的鄰-甲基苯甲?；?5-氟尿嘧啶為原料進(jìn)行乙酰化，其成本高、收率低。因此目前尚無(wú)理想的生產(chǎn)方法。
本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)一種理想的1-乙?；?3-鄰-甲基苯甲?；?5-氟尿嘧啶的生產(chǎn)方法，使生產(chǎn)成本低、收率高，生產(chǎn)過程安全、簡(jiǎn)便，易于控制，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明共有四步完成，其反應(yīng)式如下
第一步為以鄰二甲苯(Ⅱ)生產(chǎn)制備鄰-甲基甲酸(Ⅳ)的氧化反應(yīng)。以鄰二甲苯為原料，加水與硝酸(三者W/W為0.5～1.5∶3～8∶1～3)混合，回流20-100小時(shí)后，精制而得。氧化劑除硝酸外，也可用鉻酸或高錳酸鉀等。精制方法可用酸堿法或有機(jī)溶劑法。
第二步為以鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)生產(chǎn)制備鄰-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)的氯代反應(yīng)。以鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)為原料，加氯化亞砜(兩者W/W為1∶0.5～5)于40～100℃反應(yīng)后蒸餾而得。此反應(yīng)可加或不加催化劑，氯化劑也可用氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷等。
第三步為以氟尿嘧啶(Ⅲ)生產(chǎn)制備1-乙?；?5-氟尿嘧啶(Ⅵ)的乙酰化反應(yīng)。以氟尿嘧啶為原料，加醋酐(兩者W/W為1∶3～8)反應(yīng)5～60分鐘，回收醋酸后精制而得。?；瘎┮部捎靡阴Ｂ然虼姿岬龋踊虿患哟呋瘎?。
第四步為以1-乙?；?5-氟尿嘧啶(Ⅵ)和鄰-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)生產(chǎn)制備1-乙?；?3-鄰-甲基苯甲?；?5-氟尿嘧啶的苯甲酰化反應(yīng)。以1-乙?；?5-氟尿嘧啶(Ⅵ)為原料與鄰-甲基苯甲酰氯(V)(兩者W/W為1∶1～3)，加適量溶劑和少量催化劑，反應(yīng)1～3小時(shí)，回收溶劑后得粗品，精制后而得。溶劑可用環(huán)醚類如二氧六環(huán)等。反應(yīng)中的催化劑可用有機(jī)堿性化合物，如三乙胺、吡啶等。精制過程用酸酐為溶劑。
本生產(chǎn)方法經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)完全符合設(shè)計(jì)要求。在第四步中，該化合物(1)的粗品精制過程采用了安全易得的酸酐代替了沸點(diǎn)低、易燃、易爆的乙醚、使大量工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。此為精制化學(xué)配方中原料的革新。
實(shí)施例1鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)以鄰二甲苯(Ⅱ)37ml、水160ml及硝酸80ml回流55小時(shí)后，加冰水析出，酸堿法精制后，再以乙醇精制，得化合物(Ⅳ)20克。
熔點(diǎn)101℃實(shí)施例2鄰-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)
以鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)40克，于60°左右滴加氯化亞砜40ml，反應(yīng)完畢，蒸餾于209℃收集化合物(Ⅴ)40克。
沸點(diǎn)209℃實(shí)施例31-乙?；?5-氟尿嘧啶(Ⅵ)以30克氟尿嘧啶(Ⅲ)，115ml醋酐，及1.2ml吡啶，反應(yīng)15分鐘后，回收醋酸，以甲苯精制得化合物(Ⅵ)30克。
熔點(diǎn)128℃實(shí)施例41-乙?；?3-鄰-甲基苯甲?；?5-氟尿嘧啶(Ⅰ)以30克1-乙?；?5-氟尿嘧啶(Ⅵ)溶于300ml二氧六環(huán)中。加入三乙胺21克，滴加鄰-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)32克，反應(yīng)1.5小時(shí)回收溶劑后得粗品，以酸酐精制得化合物(1)，收率35%。
熔點(diǎn)140℃核磁共振(CDCl3)δ2.72(6H)，8.35(1H)。
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤藥物1-乙酰基-3-鄰-甲基苯甲?；?5-氟尿嘧啶的生產(chǎn)方法，其特征在于該方法的生產(chǎn)由以鄰二甲苯(Ⅱ)生產(chǎn)制備鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)、以鄰-甲基苯甲酸(Ⅳ)生產(chǎn)制備鄰-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)、以氟尿嘧啶(Ⅲ)生產(chǎn)制備1-乙?；?5-氟尿嘧啶(Ⅵ)、以1-乙?；?5-氟尿嘧啶(Ⅵ)及鄰-甲基苯甲酰氯(Ⅴ)生產(chǎn)制備1-乙?；?3-鄰-甲基苯甲?；?5-氟尿嘧啶(Ⅰ)四步完成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)方法，其特征在于第一步以氧化反應(yīng)進(jìn)行，氧化劑可用硝酸、鉻酸、高錳酸鉀等。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)方法，其特征在于第二步以氯代反應(yīng)進(jìn)行，氯化劑可用氯化亞砜、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)方法，其特征在于第三步，以?；磻?yīng)進(jìn)行，?；瘎┛捎么佐?、乙酰氯、醋酸等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)方法，其特征在于第四步反應(yīng)中催化劑可用有機(jī)堿性化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的生產(chǎn)方法，其特征在于第四步所得化合物(Ⅰ)的精制過程所需原料的化學(xué)配方中，使用酸酐。
全文摘要
一種理想的高效、廣譜、低毒、無(wú)免疫抑制作用、無(wú)致突變作用的抗腫瘤藥物1-乙酰基-3-鄰-甲基苯甲?；?5-氟尿嘧啶的生產(chǎn)方法，使成本低、收率高、生產(chǎn)過程安全、簡(jiǎn)便、易于控制。
文檔編號(hào)C07D239/54GK1040026SQ8810531
公開日1990年2月28日 申請(qǐng)日期1988年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月3日
發(fā)明者趙冰, 王義康, 陳琪 申請(qǐng)人:山東醫(yī)科大學(xué), 陜西省西安制藥廠