專利名稱：制備任選取代的三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備任選取代的三氟甲基苯甲酰甲基溴，特別是制備3-三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法。
背景技術(shù)：
已知通過(guò)3-三氟甲基苯乙酮的溴化制備3-三氟甲基苯甲酰甲基溴。因而，描述了作為溴化劑使用的例如在氯仿(J.Heterocyclic.Chem.1981，18，451-453)或乙醚(J.Med.Chem.1995，38，34-41)中的元素溴、在乙醚中與三氯化鋁一起的元素溴(J.prakt.Chem，1998，340，649-655)或在含有溴化氫的醋酸中的三溴化吡啶(Chem.Pharm.Bull.1995，43，1497-1504)。在這些案例中，文獻(xiàn)中描述的收率通常是70％到90％。
然而，不受溴化方法的影響，上述反應(yīng)不可避免的副產(chǎn)物是二溴衍生物α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮。如果在后續(xù)的反應(yīng)中不可能或不打算使用粗品，文獻(xiàn)中描述的后處理或純化的方法優(yōu)選蒸餾法。然而，在平衡反應(yīng)中，在溫度超過(guò)100℃的熱應(yīng)力下，通過(guò)蒸餾純化粗品必然伴有3-三氟甲基苯甲酰甲基溴分解的缺陷，并且使用高溫的蒸餾過(guò)程不適合分離3-三氟甲基苯甲酰甲基溴。分解的產(chǎn)物是溴化反應(yīng)的起始原料3-三氟甲基苯乙酮和α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮。平衡建立在這樣的情形中-從理論純的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴開(kāi)始-3-三氟甲基苯乙酮∶3-三氟甲基苯甲酰甲基溴∶α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮大約為10∶80∶10。由于這種原因，通過(guò)蒸餾純化最大限度達(dá)到的含量是大約80％重量。在文獻(xiàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)粗品或蒸餾物純度方面的信息。
3-三氟甲基苯甲酰甲基溴是酮延長(zhǎng)鏈合成的有價(jià)值的結(jié)構(gòu)單元，還能用于合成例如像芳基咪唑(Bioorganic & Medicinal Letters 2003，13，3593-3596)或芳基噻吩衍生物(Bioorganic & Medicinal Letters 2002，10，1953-1957)這樣的雜環(huán)。因此需要制備高純度的原料，因?yàn)榉駝t就必須接受由于與α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮反應(yīng)而損失其它的偶聯(lián)結(jié)構(gòu)單元，這些結(jié)構(gòu)單元有些情況下是很有價(jià)值的，而且還必須接受偶聯(lián)產(chǎn)物的后續(xù)分離。
J.Am.Chem.Soc.1961，83，4277-4281描述了3-三氟甲基苯乙酮與元素溴在冰醋酸中的溴化，隨后，通過(guò)導(dǎo)入到冰水中并用醚萃取來(lái)除去產(chǎn)生的HBr，除去醚并通過(guò)在乙醇中結(jié)晶純化粗產(chǎn)物。這種方法的缺陷是溶劑冰醋酸與水非常容易混溶，使得為從高腐蝕性的HBr中分離需要的產(chǎn)物必須用醚進(jìn)行額外的萃取，這不適于工業(yè)應(yīng)用。這種費(fèi)事的后處理注定使需要的產(chǎn)物收率降低。然而，在J.Am.Chem.Soc.1961，83，4277-4281中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)粗品或3-三氟甲基苯甲酰甲基溴的無(wú)論關(guān)于收率或關(guān)于純度的信息。
因而繼續(xù)需要制備三氟甲基苯甲酰甲基溴，特別是3-三氟甲基苯甲酰甲基溴的有效方法，其中以高純度得到需要的產(chǎn)物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目標(biāo)因而是提供這樣一種方法。本發(fā)明更進(jìn)一步的目標(biāo)是將由于可能的副反應(yīng)造成的起始原料的損失減到最少。
意外地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)任選取代的三氟甲基苯乙酮，特別是3-三氟甲基苯乙酮的溴化作用制備任選取代的三氟甲基苯甲酰甲基溴，特別是3-三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法，當(dāng)溴化作用之后產(chǎn)生的粗品在-78℃到+15℃的溫度從合適的有機(jī)溶劑中結(jié)晶時(shí)，產(chǎn)生高純度的產(chǎn)品。
本發(fā)明因而涉及制備在芳環(huán)上由一個(gè)或多個(gè)相同的或不同的進(jìn)一步取代基任選取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法， 其中任選取代的式(II)三氟甲基苯乙酮，
用至少一種溴化試劑溴化，特征在于，在-78℃到+15℃的至少一種溫度下，在至少一種有機(jī)試劑中，任選取代的式(I)的三氟甲基苯甲酰甲基溴自溴化后得到的粗品中結(jié)晶出來(lái)。
式(I)或式(II)化合物中的CF3基團(tuán)可以定位在芳環(huán)中相對(duì)于?；蜾寤；恢玫?，3或4位。優(yōu)選在3位。
芳環(huán)可以進(jìn)一步被一個(gè)或更多個(gè)相同或不同的取代基任選取代，這些取代基彼此獨(dú)立地是任選取代的直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的C1-C18-烷基，優(yōu)選C1-C6-烷基、C1-C18-烷氧基，優(yōu)選C1-C6-烷氧基、C1-C18-鹵代烷基，優(yōu)選C1-C6-鹵代烷基、C1-C18-氨烷基，優(yōu)選C1-C6-氨烷基、C4-C24-芳基，優(yōu)選C6-C24-芳基、C4-C24-芳氧基，優(yōu)選C6-C24-芳氧基、C5-C18-芳基烷基、鹵素、硝基、羥基或羧基。
具體實(shí)施例方式
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，所有基團(tuán)的定義、參數(shù)和說(shuō)明可以以任何方式與另一個(gè)結(jié)合，就是說(shuō)可以在各自的范圍之間和優(yōu)選的范圍之間結(jié)合，所述基團(tuán)的定義、參數(shù)和說(shuō)明是一般的或指定在優(yōu)選的范圍內(nèi)的，它們?cè)谏衔慕o出并在下文詳述。
本發(fā)明的方法特別適合制備式(I-a)的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴。
溴化作用可以在沒(méi)有溶劑或至少一種合適的溶劑的存在下發(fā)生。特別適合溴化作用的溶劑是與水可混溶性低直至為零的溶劑，或包括至少一種這種溶劑的溶劑混合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，這種與水可混溶性低直至為零的溶劑是那些基于水的總質(zhì)量能夠與水混合的程度低于10％重量的溶劑。
這種與水可混溶性低直至為零的溶劑的例子是脂族或芳族烴，例如正己烷、正戊烷、環(huán)己烷、苯、甲苯和二甲苯，氯代脂族或芳族烴，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、氯甲苯和二氯甲苯，或脂族或脂環(huán)族醚，例如甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(甲基-THF)或二氧六環(huán)。
然而，在本發(fā)明的特殊實(shí)施方案中，在溴化作用中使用與水可混溶的有機(jī)溶劑也是可能的。在這種情況中，有機(jī)羧酸，例如蟻酸、醋酸和丙酸是特別合適的。
溴化作用可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適的溴化試劑進(jìn)行。合適的實(shí)例是任選地在Lewis酸和/或Brnsted酸存在下和任選地在合適的溶劑中的元素溴、三溴化吡啶、N-溴代琥珀酰亞胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。合適并優(yōu)選的試劑也是適于溴化作用的溶劑，但也可能使用其他適于溴化試劑的溶劑。合適的Lewis酸的例子是三氯化鋁、三溴化鋁、氯化鋅(II)、溴化鋅(II)、三溴化鎵、三氯化鎵或三氟化硼合乙醚(BF3·OEt2)，以及Brnsted酸HBr、H2SO4、H3PO4、HCl、HF，有機(jī)羧酸例如蟻酸、醋酸、三氟醋酸和丙酸或磺酸例如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
適于結(jié)晶的優(yōu)選使用的有機(jī)溶劑是脂族或脂環(huán)族醚，例如甲基叔丁基醚(MTBE)，乙醚、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(甲基-THF)或二氧六環(huán)，脂族或脂環(huán)族烴，例如正己烷、正戊烷或環(huán)己烷，鹵代脂族或芳族烴，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯或氯甲苯，芳族烴例如苯、甲苯或二甲苯，醇，例如甲醇、乙醇、1，2-乙二醇(甘醇)、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、仲戊醇或叔戊醇或含有一種或多種這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選的有機(jī)溶劑是醇，特別地，甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、仲戊醇或叔戊醇，鹵代脂族烴，特別地，二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，或脂族烴，特別地，正己烷或正戊烷。乙醇、2-丙醇或正己烷或含有這些溶劑中一種或多種的混合物是非常特別優(yōu)選的。
任選取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴的結(jié)晶進(jìn)一步優(yōu)選在-30℃到0℃的至少一種溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選在-15℃到5℃的至少一種溫度下進(jìn)行。
按體積計(jì)，在結(jié)晶中優(yōu)選以6∶1到1∶6，特別優(yōu)選1∶1到1∶5，非常特別優(yōu)選1∶2.5到1∶3.5的比例使用有機(jī)溶劑和粗品。
可在大氣壓、增壓或減壓下進(jìn)行結(jié)晶，例如從0.5到50bar范圍。優(yōu)選以蒸發(fā)冷卻，例如在低于1bar的壓力下，進(jìn)行結(jié)晶。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在結(jié)晶中得到的母液可返回到溴化過(guò)程，這有利地將任何未反應(yīng)的式(II)起始原料返回到本方法中并使損失減到最小。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，溴化也可以在不同于與水可混溶性低或?yàn)榱愕娜軇┑牧硪环N溶劑的存在下進(jìn)行。這種合適的溶劑例如可以是與水混溶的有機(jī)溶劑。在這種例子中特別適合的是有機(jī)羧酸，例如蟻酸、醋酸-合適時(shí)為冰醋酸形式，以及丙酸。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，母液在返回到溴化過(guò)程之前可經(jīng)受熱異構(gòu)化作用。這種熱異構(gòu)化作用，優(yōu)選在80℃或以上的至少一種溫度，特別優(yōu)選100℃或以上，非常特別優(yōu)選100℃到160℃，使依賴于溫度的平衡建立起來(lái)(對(duì)于3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a)的例子在方程式(1)中顯示)， 其中任選取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴過(guò)量存在。這種異構(gòu)化作用優(yōu)點(diǎn)在于，大部分未反應(yīng)的式(II)起始原料可與二溴化的副產(chǎn)物(方程式(1)中的式(III-a))一起轉(zhuǎn)化成需要的產(chǎn)物，并且通過(guò)再循環(huán)到該過(guò)程而沒(méi)有浪費(fèi)。特別地，以此方式可以顯著減少由于不能用的二溴化副產(chǎn)物造成的損失。
熱異構(gòu)化作用可以進(jìn)行幾分鐘到幾小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行30min到20h。在保護(hù)性氣體氣氛例如氮?dú)夥栈驓鍤夥障逻M(jìn)行熱異構(gòu)化作用是有利的，但不是絕對(duì)必需的。熱異構(gòu)化作用可以在大氣壓、增壓或減壓下，例如0.5到50bar的范圍進(jìn)行，通常在大氣壓下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法可以以高于90％重量的純度，更優(yōu)選以高于95％重量的純度得到需要的式(I)的三氟甲基苯甲酰甲基溴。用本發(fā)明的方法可以避免由于在蒸餾期間通過(guò)熱異構(gòu)化作用造成的需要產(chǎn)物的分解。
下列實(shí)施例用作本發(fā)明的示范性說(shuō)明而不被理解為限制性的。
實(shí)施例實(shí)施例11.1.3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a)的制備 在室溫下，在4h過(guò)程中將溴(255g，1.60mol)滴加至3-三氟-甲基苯乙酮((II-a)300g，1.59mol)的二氯甲烷(900ml)溶液中。將混合物攪拌15h，加碳酸氫鈉的飽和水溶液(600ml)，并進(jìn)行相分離。有機(jī)相再用碳酸氫鈉的飽和水溶液(600ml)洗滌，在硫酸鎂上干燥并在減壓下除去溶劑。得到粗品(424g)，根據(jù)1H-NMR分析，粗品包含76.2％重量的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴((I-a)，收率75.9％)和4.6％重量的3-氟甲基苯乙酮(II-a)以及12.5％重量的α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a)。
1.2.a)3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a)從乙醇中結(jié)晶含有4.6％重量3-三氟甲基苯乙酮(II-a)和12.5％重量的α，α-溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a)的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴((I-a)，150g，76.2％純，0.428mol)溶液與乙醇(40ml)混合并在-10℃放置10h。產(chǎn)生的沉淀用正己烷(2×10ml)洗滌并在-10℃和20mbar下干燥，得到3-三氟甲基苯甲酰甲基溴((I-a)，50.0g，41.9％)，其純度為95.8％重量，并且其中含有1.7％重量3-三氟甲基苯乙酮(II-a)和2.6％重量的α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a)。
1.2.b)3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a)從乙醇、2-丙醇和正己烷中結(jié)晶含有7.0％重量的3-三氟甲基苯乙酮(II-a)和7.6％重量的α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a)的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴((I-a)，30.0g，81.7％純，91.7mmol)溶液與表1中列舉的特定溶劑(10ml)混合，冷卻至-10℃，放入晶種后放置6h。將分離出的結(jié)晶體過(guò)濾，用少量正己烷洗滌并在-10℃和20mbar下干燥。每種情況的最終重量(干燥之后)、收率和純度列在表1中。
表1

實(shí)施例23-三氟甲基苯乙酮(II-a)、3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a)和α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a)的熱平衡研究

2.1.在100℃、130℃和150℃的短時(shí)研究將在具螺旋蓋和溫度計(jì)的試管中的3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a，2.0g、96.9GC面積％、7.3mmol；含有1.2GC面積％的3-三氟甲基苯乙酮(II-a)和1.5GC面積％的α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a))保持在油浴中，油浴控制在100℃或130℃或150℃(表2-4)。在以表2-4顯示的數(shù)分鐘間隔后，取樣并通過(guò)GC分析。平衡組成在表2-4列出。
表2油浴溫度＝100℃；*以GC面積％示出的數(shù)據(jù)

表3油浴溫度＝130℃；*以GC面積％示出的數(shù)據(jù)

表4油浴溫度＝150℃；*以GC面積％示出的數(shù)據(jù)

2.2.150℃長(zhǎng)時(shí)研究a)在氬氣下于150℃攪拌3-三氟甲基苯甲酰甲基溴(I-a，2.0g、96.7GC面積％、7.5mmol；含有1.1GC面積％的3-三氟甲基苯乙酮(II-a)和1.6GC面積％的α，α-二溴-3-三氟甲基苯乙酮(III-a))。每種情況下間隔1.5h取樣并通過(guò)GC分析。平衡組成在表5列出。
表5

*以GC面積％示出的數(shù)據(jù)熱平衡的短時(shí)研究和長(zhǎng)時(shí)研究都清楚地顯示，需要的產(chǎn)物3-三氟甲基苯甲酰甲基溴在高溫下，即在蒸餾條件下分解。實(shí)施例2.1和2.2由此證明通過(guò)蒸餾純化3-三氟甲基苯甲酰甲基溴與更多產(chǎn)量損失有關(guān)，因此是值得注意的缺點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.制備在芳環(huán)上由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的進(jìn)一步取代基任選取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法， 特征在于任選取代的式(II)三氟甲基苯乙酮 用至少一種溴化試劑在沒(méi)有溶劑存在下或在與水可混溶性低直至為零的溶劑存在下溴化，和上述任選取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴在至少一種有機(jī)溶劑中、在從-78℃到+15℃的至少一種溫度下自溴化后得到的粗品中結(jié)晶出來(lái)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于脂族或脂環(huán)族醚、脂族或脂環(huán)族烴、鹵代脂族烴、芳族烴、醇或包括這些溶劑中一種或多種的混合物作為有機(jī)溶劑使用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，特征在于醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、2-丙醇、正丁醇、仲丁醇、仲戊醇或叔戊醇，或脂族烴，優(yōu)選正己烷或正戊烷作為有機(jī)溶劑使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3至少之一的方法，特征在于脂族或芳族烴、氯代脂族或芳族烴、或脂族或脂環(huán)族醚作為與水可混溶性低直至為零的溶劑使用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4至少之一的方法，特征在于任選取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴在-30℃到0℃的至少一種溫度下結(jié)晶出來(lái)，優(yōu)選-15℃到5℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5至少之一的方法，特征在于在結(jié)晶中以6∶1到1∶6的體積比使用有機(jī)溶劑和粗品。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6至少之一的方法，特征在于元素溴、三溴化吡啶、N-溴代琥珀酰亞胺或1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲作為溴化試劑使用，適當(dāng)時(shí)存在Lewis酸和/或Brnsted酸和適當(dāng)時(shí)在合適的溶劑中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7至少之一的方法，特征在于將結(jié)晶中得到的母液被返回溴化過(guò)程。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，特征在于母液在被返回到溴化過(guò)程之前經(jīng)歷熱異構(gòu)化作用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9至少之一的方法，特征在于在低于1bar的壓力下進(jìn)行結(jié)晶。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10至少之一的方法，特征在于以至少95％重量的純度得到任選取代的式(I)三氟甲基苯甲酰甲基溴。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11至少之一的方法，特征在于制備式(I-a)3-三氟甲基苯甲酰甲基溴 作為式(I)化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備任選取代的三氟甲基苯甲酰甲基溴，特別是式(I－a)的3－三氟甲基苯甲酰甲基溴的方法。
文檔編號(hào)C07C45/63GK1939887SQ20061012123
公開(kāi)日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2006年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月28日
發(fā)明者T·貝爾肯布施, B·施盧默 申請(qǐng)人:索爾蒂格有限責(zé)任公司