專利名稱：1-氯-2-甲基-4-烴酰氧基-2-丁烯的改進合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種VA羧酸酯的重要中間體l-氯-2-甲基-4-烴酰氧基-2-丁烯的
合成方法。
背景技術：
維生素A (Va)及其衍生物是一類重要的藥品，其中VA的羧酸酯類衍生物
如VA乙酸酯和棕櫚酸酯等廣泛應用于藥物、食品添加劑和飼料添加劑中。世界上各大公司的產(chǎn)品均以VA羧酸酯為主((化工百科全書)編輯委員會，化工百科
全書，化學工業(yè)出版社，1996年第一版，Vo1.16， P719-729)， 4-烴酰氧基-2-甲基-2-丁烯-l-醛(以下簡稱五碳醛，其中&為烴基)是以Wittig反應為特征的Qs+C5路線合成VA烴基酸酯的關鍵中間體，因此對五碳醛的合成研究具有重要的理論意義和應用價值。
V、
5+(C6H5)3 +
OHC
十五碳中間體
:碳醛
oii
^羧酸酯
從七十年代中期BASF公司報道了它的工業(yè)合成方法，至今對于它的合成研究都沒有中斷，其中有很多合成方法都是由1-氯-2-甲基-4-烴酰氧基-2-丁烯(以下簡稱氯化物)來制備五碳醛的，因此可以認為氯化物是VA合成的重要中間體。
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氯化物 五碳醛氯化物的制備主要有兩種方法 一種方法以氯丙酮為原料，先與氯乙烯的格氏試劑反應得叔醇，再酯化重排得氯化物。
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另一種方法是用異戊二烯和次氯酸鈉進行氯醇化反應，分別得到1,2位和1， 4位的加成產(chǎn)物，反應混合物在酸催化下與酸酐反應得氯化物。
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比較而言，后一種方法原料價廉易得，更有工業(yè)化價值。在氯醇化反應中，
可以通C02或滴加硫酸、鹽酸或乙酸來維持pH值。但經(jīng)實驗驗證后發(fā)現(xiàn)，在氯醇化反應時產(chǎn)物的收率和含量很差。
通常烯烴的氯醇化反應可以在氫氧化鈣水懸浮液中通氯氣，利用生成的活性次氯酸直接進行氯醇化；但我們經(jīng)實驗驗證后發(fā)現(xiàn)得到的產(chǎn)品含量也很差，可能是游離氯氣及其它雜離子的存在使烯烴的雙鍵發(fā)生了二氯加成等副反應，造成雜質(zhì)增多。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術問題是克服上述現(xiàn)有技術存在的缺陷，提供一種有效氯含量高的原料，并進而提供雜離子少、溫和的反應體系，以大大改進反應體系，提高產(chǎn)品的含量和收率。
為此，本發(fā)明采用如下的技術方案由異戊二烯為原料進行氯醇化反應， 分別得到1， 2位和1， 4位的加成產(chǎn)物1-氯-2-羥基-2-甲基-3-丁烯和l-氯-2-甲 基-4-羥基-2-丁烯，前述的混合物在酸催化下與烴基酸酐反應，得l-氯-2-甲基 -4-烴酰氧基-2-丁烯，其特征在于氯醇化反應在由1,3-二氯-5,5-二甲基海因
和水形成的反應體系下進行。
1,3-二氯-5，5-二甲基海因(以下簡稱二氯海因)，分子式C5HAN2C12，分子 量197. 04，有效氯含量70%以上，其與二倍水生成二分子次氯酸和相應的海因， 反應過程如下式=。
Cl
N
+ 2H20
=0
CI
HN、 NH
Y O
+ 2H0C1
O
二氯海因 海因 此反應迅速完全，因此原料二氯海因中所含的有效氯能夠得到充分的利用。 本發(fā)明用二氯海因代替現(xiàn)有的次氯酸鈉、次氯酸鈣等體系進行氯醇化反應， 取得了很好的效果，產(chǎn)率和含量都有提高；而且三廢大大減少，極具工業(yè)價值。 通常工業(yè)應用的次氯酸鈉水溶液有效氯含量為10%左右， 一般不高于15%;
次氯酸鈣(漂白粉)固體有效氯含量為30%左右；而二氯海因有效氯含量可高達
70%左右。有效氯含量越高，雜離子越少，對反應越有利。
所述中間體卜氯-2-甲基-4-烴酰氧基-2-丁烯的結(jié)構(gòu)如下
0
O
人
R1
其中，！^代表的烴基為具有1至20個碳原子的飽和或不飽和烴基，當Ri是 甲基時，可以制備維生素A乙酸酯；當Ri是十五垸基時，可以制備維生素A棕 櫚酸酯。所述的反應在水存在下進行，水的用量(摩爾)應大于等于二氯海因用量 (摩爾)的2倍，以使反應盡量充分，有效氯盡量得到利用。更多的水不受限 制。水除了作為原料使用之外，還可作為無機溶劑使用。
作為反應原料的水，可以一次性先加入，也可以逐漸加入或先加入一部分 再逐漸加入。
作為反應原料的二氯海因，可以一次性先加入，也可以逐漸加入或先加入 一部分再逐漸加入，以逐漸加入為好，有利于更好地控制反應。
所述的原料異戊二烯可以一次性加入，也可以隨著反應的進行逐漸加入。
所述的反應溫度為-5'C到l(TC之間，溫度高將使副產(chǎn)物大大增加，溫度太 低又使工業(yè)生產(chǎn)時達到制冷要求困難。
所述的反應可以在有機溶劑的存在下進行，可以使用的有機溶劑為甲醇、 乙醇、丙醇等醇類溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯及其它各類酸酯等酯類溶劑；丙 酮、丁酮、戊酮等酮類溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等含鹵溶劑；環(huán)己烷、 正己垸等垸烴；苯、甲苯等芳烴；乙醚、四氫呋喃等醚類溶劑；乙酸、甲酸等 有機酸或二甲基甲酰胺、二甲基亞砜等偶極非質(zhì)子溶劑。
副產(chǎn)物海因(或其水溶液等)可以回收利用，如下式
本發(fā)明具有以下有益效果原料有效氯含量高，雜離子少，反應體系溫和, 產(chǎn)品的含量和收率高；成本低，三廢的排放大大減少，對工業(yè)生產(chǎn)有巨大價值 (相對現(xiàn)有技術來說，用次氯酸鈉作原料要產(chǎn)生大量含氯化鈉等鹽的廢水；次 氯酸鈣作原料要產(chǎn)生很多含氯化鈣的固體廢渣)。
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步說明。
具體實施方式
下面實施例中使用的分析儀器與設備氣質(zhì)聯(lián)用，MS5973N-GC6890N (美國 安捷倫公司)；核磁共振儀，AVANCEDMX500 (TMS內(nèi)標)；紅外光譜儀，NIC0LET 360FT-IR。
實施例1-5為l-氯-2-羥基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羥基-2-丁烯 混合物的制備。
實施例l:將配有溫度計和固體加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中，加 入68g (lmol)異戊二烯，100ml水和0. 3g阻聚劑對苯二酚；保溫0 5。C攪拌 下從加料口分批加入二氯海因(70%有效氯)，共75g (0. 38mol)，約1小時加完， 之后繼續(xù)保溫攪拌1小時，靜置分層，水層用100ml 二氯甲垸提取后并入有機 層，有機層低于40。C減壓回收溶劑和未反應的異戊二烯后得粗品88g，氣相分 析表明產(chǎn)物總含量為93. 5%，收率91.5%,可直接用于下步反應。通過精餾可將 混合物分離，純品分別進行結(jié)構(gòu)驗證；1-氯-2-羥基-2-甲基-3-丁烯 IRO/cm1): 3430(-CH20H，醇類特征峰)，1640 (-CH=CH2 ) ; 5 (卯m ): 1.38(s，3H，CH3) ， 1,93(1H，-0H) ， 3. 55 (2H， C1_CH2-) ， 5. 29 (dd， 2H， =CH2)， 5. 91 (1H， —CH=) ; DEPT: S (卯m): 138. 142 (2H， =CH2)， 116. 051 (1H，—CH=)， 49. 887 (3H， -CH3) ， 21. 611 (2H， -CH2-C1) ; 1-氯-2-甲基-4-羥基-2_ 丁烯 IR(v/cm-V. 3430(-CH20H，醇類特征峰)，1640 ( -C=CH_ ) ; S ( ppm ): 1. 38 (s， 3H， CH3) ， 2. 15 (IH， -OH) ， 3. 55 (2H， CI-CH2_) ， 5. 29 (dd， 2H， =CH2)， 5.91(1H，-CH=); DEPT: S (卯m): 141. 469 (IH， =CH-)， 114. 051 (2H， _CH2-OH)， 54. 135 (2H， -CH廠C1) ， 25. 488 (3H， -CH3)。
實施例2:將配有溫度計和固體加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中，加 入68g (lmol)異戊二烯，100ml水和0.3g阻聚劑對苯二酚；保溫0 5。C攪拌 下從加料口分批加入二氯海因(70%有效氯),共75g (0. 38mol)，約1小時加完， 之后繼續(xù)保溫攪拌1小時，靜置分層，有機層低于40。C減壓回收未反應的異戊
7二烯后得粗品82g,氣相分析表明產(chǎn)物總含量為93. 1%，收率84. 7%，可直接用 于下步反應。
實施例3:物料配比，操作溫度和后處理同實施例l，區(qū)別在于反應用水為 實施例1中的廢水層蒸餾回收得到。反應得粗品93g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量 為89.5%，收率92. 1%。水層蒸餾回收水85克用于反應，殘留物為白色粉末固 體海因，烘干后重45克(0.35 mol)。
實施例4:物料配比，操作溫度和后處理同實施例l，區(qū)別在于反應用水來 自實施例3中的廢水層回收水和15克新蒸餾水。得粗品94.5g，氣相分析表明 產(chǎn)物總含量為90. 5%，收率94. 6%。
實施例5:將配有溫度計和固體加料口的500ml三口瓶放入酒精冷浴中；加 入68g (lmol)異戊二烯，20ml水，100ml甲醇和0. 2g阻聚劑對苯二酚；保溫 0 5°C，攪拌下從加料口分批加入二氯海因(70%有效氯)，共75g C0.38mo1)， 約0. 5小時加完，之后繼續(xù)保溫攪拌1小時，低于4(TC減壓回收未反應的異戊 二烯和溶劑甲醇后再減壓蒸餾干得粗品85g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為93. 5%， 收率87.9%，可直接用于下步反應，殘留黃棕色固體48克。
實施例6:將配有溫度計和滴加漏斗的1000ml三口瓶放入酒精冷浴中，加 入68g (lmol)異戊二烯，100ml乙酸乙酯、100ml水和0. 25g阻聚劑對苯二酚; 保溫0 5'C，攪拌下從加料口分批加入二氯海因(70^有效氯)，共75g(0. 38mol)， 約1小時加完，之后繼續(xù)保溫攪拌l小時，分層，上層有機層低于4CTC減壓回 收未反應的異戊二烯和溶劑后得粗品78g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為91. 5%， 收率79%。實施例7:其它物料配比、操作條件同實施例5，溶劑換為由60ml四氫呋 喃和60ml環(huán)己烷組成的混合液，得粗品83g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為92. 5%， 收率84. 9%。
實施例8:其它物料配比、操作條件同實施例5，溶劑換為由60ml 二甲基 甲酰胺和60ml乙酸組成的混合液，反應好之后過濾，濾液傾入200ml水中，加 入100ml 二氯甲垸萃取分層，有機層水洗后減壓回收未反應的異戊二烯和溶劑 后得粗品65g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為93. 5%，收率67.2%。
實施例9:酯化重排反應制備l-氯-2-甲基-4-乙酰氧基-2-丁烯 在250ml三頸瓶中，加入實施例1得到的粗品63g (含量93.5%， 0.48mol) 和乙酸酐80g (0.78mol)，攪拌加入lg對甲苯磺酸，升溫到6(TC攪拌5小時， 降溫，加入100ml水分層，棄去上層廢水，下層有機層再加100ml水洗后分層 得粗品氯化物63g (含量90%)，精餾后得無色透明液54g (含量94.8%)，收率 66%。 GC-MS(m/e): 127， 102， 84， 67， 43(1000/0)， 29; IR(v/cm—1735 (-OCO-， 羰基)；1230 (-C-0-CO-， vas)， 1035 (-C-O-CO-， vs);力麗R(500MHz , CDC13) S (卯m ) : 1.83(s，3H，—CH3) ; 2. 06 (s， 3H， —C0CH3) ; 4. 01 (2H, CI—CH廠)； 4.62(2H，=CH2) ; 5.69(1H，-CH=) ; DEPT : S (ppm): 124.019 ( 1H， =CH_ ); 62. 535 (2H， -OCH廠)；50. 135 (2H, -CH2-CI); 21. 106 (3H， -CH3); 14. 807 (3H， -CH3)。
實施例10:酯化重排反應制備1-氯-2-甲基-4-丙酰氧基-2-丁烯 在250ml三頸瓶中，加入實施例5得到的粗品48. 5g(含量93. 5%， 0. 45mol) 和丙酸酐80g (0.62mol)，攪拌加入lg對甲苯磺酸，升溫到55'C攪拌5小時， 降溫，加入100ml水分層，棄去上層廢水，下層有機層再加100ml水洗后分層 得粗品氯化物63g (含量81%)，精餾后得無色透明液45g (含量91.5%)，收率 52%。 i匪R(500腿z ， CDC13) S (卯m): 1. 13 (tri， 3H， -CH3); 2. 06 (s， 3H， _COCH3);2. 35 (tetra， 2H， -C0CH廠)；4. 01 (2H， CI-CH2-); 4. 61 (2H， =CH2); 5. 59 (1H， -CH=)。
.實施例ll:酯化重排反應制備l-氯-2-甲基-4-棕櫚酰氧基-2-丁烯 在250ml三頸瓶中，加入實施例4中得到的粗品59. 5g(含量90. 5%， 0. 45mol) 和棕櫚酰氯lOOg (0. 36mol)，攪拌加入lg對甲苯磺酸，升溫到55。C攪拌5小 時，降溫，加入100ml水和100ml氯仿攪拌分層，棄去上層廢水，下層有機層 再加100ml水洗分層后回收溶劑得粗品氯化物83g，將粗品在硅膠柱色譜分離(展 開劑乙酸乙酯正己烷=1: 99)純化，得到54克(0. 15 mol)精品，收率42%。
對比例l:次氯酸鈉和乙酸體系下的氯醇化反應
將配有溫度計和兩個滴加漏斗的1000ml四口瓶放入酒精冷浴中，加入68g (lmol)異戊二烯，100ml水和少量阻聚劑對苯二酚；在兩個滴加漏斗中分別放 50%的乙酸水溶液150g和10%的次氯酸鈉500g，攪拌于0 5。C同時滴加兩個滴 加漏斗的料液，緩慢滴加的同時測PH值，保持pH值在7.5到8.5之間(可用 試紙或pH計)，約三小時后滴加完畢，之后繼續(xù)保溫攪拌l小時，靜置分層。 得有機層88g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量約為65%，而未反應的原料烯烴約為20%。 將有機層低于4(TC常壓回收未反應的原料烯烴，得殘留液76g，氣相分析表明 產(chǎn)物總含量為83%，收率52%。
對比例2:次氯酸鈉和硫酸體系下的氯醇化反應
物料配比，操作溫度和后處理同對比例1，區(qū)別在于將50%的乙酸水溶液換 為50%的硫酸水溶液75g，體系的pH值不斷變化，開始時很難保持穩(wěn)定，盡量 控制在6到8.5之間，最后得粗品63g，氣相分析表明產(chǎn)物總含量為76. 1%，收 率28. 6%。
權利要求
1、1-氯-2-甲基-4-烴酰氧基-2-丁烯的改進合成方法，由異戊二烯為原料進行氯醇化反應，分別得到1，2位和1，4位的加成產(chǎn)物1-氯-2-羥基-2-甲基-3-丁烯和1-氯-2-甲基-4-羥基-2-丁烯，前述的混合物在酸催化下與烴基酸酐反應，得1-氯-2-甲基-4-烴酰氧基-2-丁烯，其特征在于氯醇化反應在由1，3-二氯-5，5-二甲基海因和水形成的反應體系下進行。
2、 根據(jù)權利要求1所述的改進合成方法，其特征在于水的摩爾量大于等 于1， 3-二氯-5， 5-二甲基海因摩爾量的2倍。
3、 根據(jù)權利要求1或2所述的改進合成方法，其特征在于作為反應原料 的水采用一次性先加入，或逐漸加入，或先加入一部分再逐漸加入。
4、 根據(jù)權利要求1或2所述的改進合成方法，其特征在于1， 3-二氯-5, 5-二甲基海因采用一次性先加入，或逐漸加入，或先加入一部分再逐漸加入。
5、 根據(jù)權利要求1或2所述的改進合成方法，其特征在于所述的原料異 戊二烯采用一次性加入或隨著反應的進行逐漸加入。
6、 根據(jù)權利要求1或2所述的改進合成方法，其特征在于所述的氯醇化 反應在有機溶劑存在下進行。
7、 根據(jù)權利要求6所述的改進合成方法，其特征在于所述的有機溶劑為 醇類溶劑、酯類溶劑、酮類溶劑、含鹵溶劑、烷烴、芳烴、醚類溶劑、有機 酸或偶極非質(zhì)子溶劑。
全文摘要
一種V_A羧酸酯的重要中間體1-氯-2-甲基-4-烴酰氧基-2-丁烯的合成方法。目前的一種方法采用異戊二烯和次氯酸鈉進行氯醇化反應，分別得到1，2位和1，4位的加成產(chǎn)物，然后在酸催化下與酸酐反應得氯化物，該方法在氯醇化反應時產(chǎn)物的收率和含量很差。本發(fā)明的特征在于氯醇化反應在由1，3-二氯-5，5-二甲基海因和水形成的反應體系下進行。本發(fā)明使氯醇化反應的產(chǎn)物含量和收率高，三廢的排放大大減少，成本低，對工業(yè)生產(chǎn)有巨大價值。
文檔編號C07C69/00GK101475471SQ20081012045
公開日2009年7月8日 申請日期2008年9月4日 優(yōu)先權日2008年9月4日
發(fā)明者代世榮, 張國鈞, 張建軍, 沈潤溥, 奎 王, 陶菲菲, 高啟楠, 黃俊杰 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠